程 英 郭學(xué)軍 衛(wèi)延輝

1 河南省濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院血液內(nèi)科 457000； 2 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院

多發(fā)性骨髓瘤是常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，靶向藥物硼替佐米的問(wèn)世使其在治療上進(jìn)入新階段，硼替佐米為人工合成可逆性蛋白酶體抑制劑，可結(jié)合酶的活化為位點(diǎn)，選擇性抑制蛋白酶體，同時(shí)可作用于細(xì)胞周期干擾其增殖和誘導(dǎo)其凋亡等特點(diǎn)，成為當(dāng)前應(yīng)用較廣的藥物[1]。1.6mg/m2為常規(guī)用藥劑量，雖可獲得一定病情緩解效果，但因劑量問(wèn)題引發(fā)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，部分患者因無(wú)法耐受而影響療效。1.0～1.3mg/m2化療方案是降低單次用藥劑量及調(diào)整用藥頻率，其用于多發(fā)性骨髓瘤中值得研究。基于此，本文探討1.6mg/m2和1.0～1.3mg/m2硼替佐米對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的效果及其對(duì)生化指標(biāo)水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)患者及家屬同意且醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取我院2017年12月—2019年12月125例多發(fā)性骨髓瘤患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：對(duì)照組62例，男38例，女24例；年齡45～60(52.89±2.61)歲；Durie-Salmon分期：Ⅱ期40例，Ⅲ期22例。觀察組63例，男40例，女23例；年齡43～60歲，平均年齡(53.06±2.59)歲；Durie-Salmon分期：Ⅱ期42例，Ⅲ期21例。兩組一般資料對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染性疾病者；不可測(cè)量病變者。

1.2 方法 兩組均予以20mg醋酸地塞米松(成都天臺(tái)山制藥有限公司；H51020723)靜脈滴注，d1～4、d9～12，1個(gè)療程為28d；口服25mg來(lái)那度胺(印度Natco公司；HZ200302)，qd，21d后停藥7d等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組62例予以硼替佐米(西安楊森制藥有限公司；J20050042)1.6mg/m2，皮下注射，每隔1周注射1次，1個(gè)療程為35d。觀察組63例予以硼替佐米1.0～1.3mg/m2，皮下注射，每隔3d注射1次，1個(gè)療程為21d，兩組均治療3個(gè)療程以上。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效[3]：血清和尿M蛋白陰性，軟組織漿細(xì)胞消失且骨髓漿細(xì)胞數(shù)在5%以下者為完全緩解(CR)；血清M蛋白降低50%以上，24h尿輕鏈減少90%以上(或<200mg/24h)為部分緩解(PR)；未達(dá)到CR和PR為疾病穩(wěn)定(SD)。(2)平均療程數(shù)：記錄達(dá)平臺(tái)期后所用的療程數(shù)。(3)生化指標(biāo)：采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)量紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血清肌酐、血清M蛋白和骨髓漿細(xì)胞水平。(4)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=7.416，P=0.030<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比[ n(%)]

2.2 平均療程數(shù) 觀察組平均療程數(shù)為(4.89±0.23)次，少于對(duì)照組的(6.72±0.51)次(t=25.790，P<0.05)。

2.3 生化指標(biāo) 治療后觀察組紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板水平均較對(duì)照組高，血清肌酐、血清M蛋白及骨髓漿細(xì)胞水平較對(duì)照組低(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組生化指標(biāo)對(duì)比

2.4 不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)毒性各2例，周圍神經(jīng)病變6例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.87%；對(duì)照組出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)3例、血液系統(tǒng)毒性5例、周圍神經(jīng)病變12例，不良反應(yīng)發(fā)生率為32.26%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=4.599，P<0.05)。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病原因與克隆性漿細(xì)胞分泌大量的腫瘤蛋白有關(guān)[4]，硼替佐米能可逆性抑制蛋白酶體的活性，對(duì)泛素標(biāo)記蛋白過(guò)程進(jìn)行干擾，阻止泛素標(biāo)記蛋白的降解，是以蛋白酶體作為治療目標(biāo)的抗腫瘤藥物。1.0～1.3mg/m2劑量的硼替佐米化療方案是以每次1.0～1.3mg/m2，每間隔3d后再次給藥，連續(xù)21d為1個(gè)療程的方案。因該藥物進(jìn)入機(jī)體后其對(duì)外周血單核細(xì)胞蛋白酶體亞基活性的抑制作用會(huì)隨著藥物濃度而降低，且時(shí)間大約需要72h，上述給藥方式不僅能提高機(jī)體耐受性，同時(shí)能最大限度地保證藥物濃度始終維持在一定水平，以保證對(duì)外周血單核細(xì)胞蛋白酶體亞基活性的抑制作用，進(jìn)而保持靶向性抑制特異蛋白的降解能力，提高治療效果。

本文中，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，平均療程數(shù)少于對(duì)照組，說(shuō)明1.0～1.3mg/m2劑量的硼替佐米化療方案可縮短療程，提高多發(fā)性骨髓瘤的治療效果。硼替佐米能通過(guò)阻止IκB的降解，抑制核因子NF-κB的激活，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)骨腫瘤細(xì)胞逐漸凋亡而產(chǎn)生抗腫瘤作用，同時(shí)能促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)和新骨形成。聯(lián)合來(lái)利度胺和地塞米松治療，既可直接破壞破骨細(xì)胞形成而發(fā)揮抗腫瘤作用，又能間接影響骨髓瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間相互作用而防止骨病變。劑量1.0～1.3mg/m2，同時(shí)間隔3d給藥，是基于藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)上，因該藥物進(jìn)入機(jī)體后其對(duì)外周血單核細(xì)胞蛋白酶體亞基活性的抑制作用會(huì)隨著藥物濃度而降低，且時(shí)間大約需要72h。上述給藥方式能始終保持對(duì)外周血單核細(xì)胞蛋白酶體亞基活性的抑制作用，進(jìn)而縮短療程，提高治療效果[5]。本文中，治療后觀察組紅細(xì)胞、血紅蛋白及血小板均較對(duì)照組高，血清肌酐、血清M蛋白及骨髓漿細(xì)胞較對(duì)照組低，說(shuō)明1.0～1.3mg/m2劑量的硼替佐米化療方案可減少M(fèi)蛋白表達(dá)，改善貧血和降低腎功能損傷。硼替佐米能靶向性抑制特異蛋白的降解,降低單克隆輕鏈蛋白，減少M(fèi)蛋白表達(dá)，促進(jìn)腎功能恢復(fù)。同時(shí)能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)來(lái)那度胺、地塞米松等化療藥物的敏感性，減少多種細(xì)胞因子激活對(duì)破骨細(xì)胞造成的損害，促進(jìn)破骨和成骨比例恢復(fù)正常水平，進(jìn)而改善貧血癥狀。予以1.0～1.3mg/m2劑量，間隔3d給藥，能確保給藥濃度達(dá)到機(jī)體所需，以保持靶向性抑制特異蛋白的降解能力，以促使血液水平得以改善。

本文中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低，說(shuō)明1.0～1.3mg/m2劑量的硼替佐米化療方案可減少不良反應(yīng)發(fā)生率。其結(jié)果與宋嶺等[6]研究相符，支持本研究。硼替佐米為高選擇性且可逆的蛋白酶體特異性抑制劑，能與蛋白酶體活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制其活性，進(jìn)而阻斷26S蛋白酶體對(duì)泛素結(jié)合蛋白的降解，干擾細(xì)胞生理學(xué)進(jìn)程。同時(shí)以1.0～1.3mg/m2劑量，間隔3d給藥，能保證該藥物能始終維持一定藥物濃度的同時(shí)避免大劑量對(duì)機(jī)體造成的不良反應(yīng)。

綜上所述，1.0～1.3mg/m2劑量，間隔3d給藥的硼替佐米化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤可通過(guò)降低M蛋白表達(dá)，改善貧血，降低腎功能損傷及不良反應(yīng)發(fā)生率，減少平均療程數(shù)，進(jìn)而提高治療效果。