劉雯靜，秦長(zhǎng)江

河南大學(xué)淮河醫(yī)院 普外科，河南 開封475000

從數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)來看，因胃癌死亡的人數(shù)占到了癌癥死亡人數(shù)的8.2%，這就說明胃癌已成為危害人類生命安全健康的重要疾?。?］。胃癌與其他的癌癥有一定的不同，往往在中晚期才容易被發(fā)現(xiàn)，而且當(dāng)前對(duì)于胃癌的有效治療藥物并不多，治療的效果也不理想，很多患者在治療后，也存在一定的復(fù)發(fā)情況［2］。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，學(xué)者們對(duì)胃癌的治療提出了一些新的觀點(diǎn)，并通過一系列的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究，尤其是靶向治療的出現(xiàn)，讓胃癌等癌癥的治療看到了曙光。為此，對(duì)胃癌靶向治療的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，并重點(diǎn)從當(dāng)前學(xué)術(shù)研究的前沿問題VEGF／VEGFR 通路入手，將當(dāng)前的研究成果進(jìn)行匯總，總結(jié)和梳理已有研究成果的主要方法和成就，指出當(dāng)前研究中所面臨的問題和困境，提出未來研究的方向。

1 VEGF 及其受體VEGFR 的生物學(xué)特性

1971 年Folkman［3］通過血管與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了二者之間具有明顯的相關(guān)性，并提出了腫瘤性血管生成理論，從而對(duì)腫瘤發(fā)生的原因進(jìn)行了深入的研究，具有十分重要的學(xué)術(shù)價(jià)值。在研究過程中，他提出可以通過對(duì)于血管生成進(jìn)行抑制，來實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的防范目的，而對(duì)血管生長(zhǎng)來說，涉及很多因子，通過對(duì)比，他發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是其中最為重要的影響因素。

對(duì)VEGF 作用的研究，西方學(xué)者的起步比較早，最早提出VEGF 與血管生長(zhǎng)有密切關(guān)系的學(xué)者為Senger 和Ferrar。他們?cè)趯?duì)血管生產(chǎn)的影響因素進(jìn)行分析的過程中，發(fā)現(xiàn)VEGF 的增加能夠促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。為此，他們對(duì)VEGF 的基因進(jìn)行了深入分析，研究了VEGF 家族的所有類型成員，發(fā)現(xiàn)在這些成員中，VEGF-A 對(duì)血管生長(zhǎng)具有顯著的正相關(guān)性，因而，VEGF-A 也常常被簡(jiǎn)稱為“VEGF”。在對(duì)VEGF 促進(jìn)血管生長(zhǎng)的原理方面，他們［4］通過對(duì)比研究，指出VEGF 能夠?qū)ρ艿膬?nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行充分的刺激，從而達(dá)到促進(jìn)血管生長(zhǎng)的目的。也有學(xué)者［5］從血管的角度對(duì)癌癥進(jìn)行了研究，通過比較分析發(fā)現(xiàn)，與正常的血管不同，癌癥血管較為復(fù)雜，這也就造成了在對(duì)癌癥治療的過程中，若要讓藥物通過腫瘤部分的血管到達(dá)指定的位置，并發(fā)揮藥物的作用，比較困難，從而會(huì)影響到各類癌癥治療藥物的治療效果。在對(duì)VEGF 的功能深入研究中，有學(xué)者［6］發(fā)現(xiàn)，VEGF 不僅對(duì)血管生產(chǎn)具有影響，同時(shí)對(duì)癌細(xì)胞也具有一定的影響，VEGF 能夠利用信號(hào)傳遞機(jī)制，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行刺激，并促進(jìn)癌細(xì)胞不斷的增殖。對(duì)VEGF 刺激癌細(xì)胞增殖的作用機(jī)理，一直以來都是學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)問題之一，部分研究學(xué)者［7］認(rèn)為，VEGF 可以通過激活Wnt／β-連環(huán)蛋白軸，實(shí)現(xiàn)對(duì)于癌細(xì)胞增殖刺激的目的。相應(yīng)地，國(guó)內(nèi)也有一些學(xué)者，對(duì)于這一機(jī)制進(jìn)行了研究，得出了類似的結(jié)論［8］。

VEGFR 是一種酪氨酸激酶受體，主要分為三個(gè)類型［9］。目前，醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的相關(guān)通透性介導(dǎo)受體為VEGFR-2［9］。VEGF 能夠與酪氨酸激酶受體相結(jié)合，并利用一系列的生物傳導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。如VEGF-A 與VEGFR-2 結(jié)合，能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生蛋白水解酶，從而實(shí)現(xiàn)有效促進(jìn)血管生長(zhǎng)的目的，同樣，也會(huì)帶來腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，加劇癌細(xì)胞的增殖。

2 VEGF／VEGFR 通路在胃癌中的作用

Pang 等［10］在研究過程中指出，VEGF 與胃癌腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖存在顯著的正相關(guān)，在胃癌患者的組織中，VEGF 蛋白的表達(dá)能夠促進(jìn)TNM 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)二者之間存在顯著的正相關(guān)性。同樣，隨著患者腫瘤癥狀的消失，患者體內(nèi)的VEGF 也會(huì)出現(xiàn)降低，說明對(duì)胃癌來說，VEGF 很可能會(huì)成為預(yù)測(cè)胃癌復(fù)發(fā)的主要因子。同樣，也有學(xué)者對(duì)VEGF 水平高低與患者治療之后的死亡率之間的關(guān)系進(jìn)行研究，認(rèn)為較高的VEGF 與患者的治療之后的不良反應(yīng)有密切的關(guān)系。Macedo［11］在對(duì)血管生產(chǎn)影響因素進(jìn)行研究的過程中，提出VEGF 是最重要的影響因子。這一因子能夠用于對(duì)癌癥疾病治療情況的預(yù)測(cè)，但是不能用于對(duì)癌癥患者的診斷。

也有一部分學(xué)者［12］通過研究發(fā)現(xiàn)，VEGFR-2 能夠作為胃癌患者預(yù)后的重要測(cè)度指標(biāo)，即當(dāng)這一因子表達(dá)量高時(shí)，則說明為不良的預(yù)后。有學(xué)者［13］提出可以將VEGFR-2 作為一種獨(dú)立性的預(yù)后因素，并將其運(yùn)用到對(duì)腸型胃癌的預(yù)測(cè)和判斷。

3 靶向VEGF／VEGFR 通路治療胃癌

VEGF 及其受體VEGFR 在治療癌癥領(lǐng)域所發(fā)揮的作用，已成為當(dāng)前學(xué)者研究的熱點(diǎn)問題之一。相應(yīng)地VEGF／VEGFR 通路作為靶點(diǎn)，也成為胃癌治療的重要方法［14］。VEGF（VEGFR）靶點(diǎn)藥物能夠通過信號(hào)傳遞機(jī)制，對(duì)胃癌相關(guān)組織中的血管細(xì)胞進(jìn)行刺激，從而達(dá)到抑制血管增長(zhǎng)的效果。

3.1 抗VEGF 單克隆抗體

貝伐珠單抗作為一種以VEGF 為靶點(diǎn)的重組人源化單克隆IgG1 抗體，能夠與VEGF 的抑制受體充分結(jié)合，并利用血管生長(zhǎng)過程中所需要的氧氣、營(yíng)養(yǎng)控制的方法，從而達(dá)到阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的［15］。從研究中可以看出，貝伐珠單抗與一定的藥物聯(lián)合使用，能夠?qū)ρ苌L(zhǎng)進(jìn)行控制，達(dá)到治療癌癥的效果，而且這種方法，已經(jīng)在腎癌的治療中得到了應(yīng)用。

Shen 等［16］對(duì)于貝伐珠單抗作用效果進(jìn)行研究，指出貝伐珠單抗與VEGF 的抑制受體聯(lián)合使用，能夠?qū)τ诨颊叩奈赴┭艿纳L(zhǎng)進(jìn)行有效的阻滯，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的，起到了較好的治療效果。從相關(guān)指標(biāo)來看，患者的生存期得到了顯著的增加，說明采用貝伐珠單抗的作用比較明顯。陳睿等［17］對(duì)貝伐珠單抗治療胃癌的機(jī)理進(jìn)行了研究，指出這一藥物能夠抑制SGC-7901 細(xì)胞生長(zhǎng)，從而達(dá)到對(duì)癌癥治療的效果。

也有一些學(xué)者采用對(duì)比實(shí)驗(yàn)方式，對(duì)貝伐珠單抗與VEGF 的抑制受體聯(lián)合效果進(jìn)行研究，Hacker等［18］通過研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗并不能夠較好地發(fā)揮治療效果。在實(shí)驗(yàn)中，他們采用了對(duì)比實(shí)驗(yàn)的方法，分析了單一使用藥物和聯(lián)合其他藥物用藥的情況，指出貝伐珠單抗并不能有效改善癌癥患者的癥狀。因而，貝伐珠單抗對(duì)于癌癥的治療效果，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)也持保留態(tài)度，并建議患者在癌癥晚期，避免使用這一藥物。Bai 等［19］也對(duì)貝伐珠單抗治療胃癌方面的作用進(jìn)行研究，分析了貝伐珠單抗與VEGF 的抑制受體聯(lián)合使用的應(yīng)用效果，發(fā)現(xiàn)不論是聯(lián)合哪種藥物，這一藥物對(duì)于癌癥的治療效果都不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

從以上的研究成果可以看出，現(xiàn)在對(duì)胃癌治療的方案有待進(jìn)一步地深入研究，尤其是對(duì)于個(gè)體化的治療方案，更需要不斷完善和探索。

3.2 抗VEGFR 單克隆抗體

3.2.1 選擇性抗VEGFR2

雷莫蘆單抗（Ramucirumab，Cyramza）作為一種全人源單克隆抗體，能夠以VEGFR2 作為靶點(diǎn)，通過對(duì)這一生長(zhǎng)因子受體的抑制，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。其作用的機(jī)理與貝伐珠單抗基本相似。

學(xué)者對(duì)這一藥物進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，在雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇效果研究中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用聯(lián)合治療的方式能夠延長(zhǎng)患者的生存期，這也就是說明采用聯(lián)合治療的方法，能夠?qū)ξ赴┚哂休^好的治療效果［20］。也有學(xué)者［21］將雷莫蘆單抗與貝伐單抗的效果進(jìn)行比較，通過研究可以知道，在二線胃癌治療效果中，前者的治療效果要明顯好于后者。綜上研究可知，雷莫蘆單抗在胃癌晚期的治療過程中，已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的二線療法。與貝伐珠單抗相比，其治療效果更加明顯，并得到充分的證實(shí)。說明在胃癌晚期的治療過程中，可以將VEGFR2 作為靶點(diǎn)。從總體的反應(yīng)率來看，雷莫盧單抗及其組合的整體反應(yīng)率僅為30%～80%，如果采用更加具有個(gè)性化的治療方法，將能夠大大提高這一治療效果［22］。

最新的研究成果顯示，雷莫蘆單抗在其他癌癥方面的治療效果也比較明顯，并能夠提高患者的生存期，已成為胃癌的單一療法。說明雷莫蘆單抗在癌癥治療方面具有較好的效果。

3.2.2 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKIs）

阿帕替尼作為VEGFR-2 胞內(nèi)的結(jié)合點(diǎn)，對(duì)于阻斷信號(hào)的傳遞具有較好的效果，從而能夠抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)。從目前對(duì)于阿帕替尼的研究來看，66%以上的研究成果，都是從聯(lián)合用藥的角度進(jìn)行研究，在一項(xiàng)三期以上的臨床治療中，研究［23-24］顯示，采用阿帕替尼能夠延長(zhǎng)胃癌患者的生存期，降低患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，采用阿帕替尼與其他藥物的聯(lián)合使用，結(jié)果顯示能夠提高患者的PFS，呈現(xiàn)出較好的治療效果。于紅等［25］對(duì)阿帕替尼藥物的單獨(dú)使用效果和聯(lián)合其他藥物的使用效果進(jìn)行了對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合其他藥物的治療的有效率達(dá)到了88.46%，高于單一藥物治療27 個(gè)百分點(diǎn)。

Kang 等［26］證實(shí)阿帕替尼對(duì)胃癌患者晚期治療具有較好的治療效果，同時(shí)對(duì)化療失敗之后的患者也具有比較好的治療效果。因其能夠口服，從而大大提高了在臨床上的應(yīng)用和推廣的可能［27］。

3.2.3 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

索拉非尼作為一種癌癥治療藥物，能夠?qū)Χ鄠€(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行治療，從而起到對(duì)靶點(diǎn)的抑制，實(shí)現(xiàn)治療癌癥的目的。有學(xué)者［28］對(duì)索拉非尼臨床效果進(jìn)行了研究，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將索拉非尼與其他藥物聯(lián)合使用，能夠有效延長(zhǎng)患者的生存期，達(dá)到對(duì)癌癥治療的效果。Cheng 等［29］對(duì)于索拉非尼治療癌癥的作用機(jī)理進(jìn)行了分析，采用了藥物聯(lián)合使用的方法，通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)索拉非尼能夠降低患者的HIF-1α 和VEGF 水平，并有效地改善了癌癥患者的生存期（P＜0.05），這說明索拉非尼對(duì)于癌癥具有較好的治療效果。化療所帶來的癌細(xì)胞的抗藥性也是當(dāng)前學(xué)術(shù)研究的一大難題，有學(xué)者［30］采用索拉非尼對(duì)于化療造成耐藥性抑制作用進(jìn)行了研究，通過的索拉非尼使用，結(jié)果顯示這一藥物能夠克服癌細(xì)胞的耐藥性，從而提高藥物的治療效果，從而提高了對(duì)于癌癥患者治療的療效。

舒尼替尼也是一種常見的癌癥治療藥物，為進(jìn)一步對(duì)這類藥物的治療效果進(jìn)行研究，有學(xué)者［31］采用對(duì)比實(shí)驗(yàn)的方法，對(duì)舒尼替尼與索拉非尼治療效果進(jìn)行了比較分析，通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，索拉非尼對(duì)于癌癥患者的治療效果較好。又有相關(guān)的學(xué)者［32］在研究的過程中，指出舒尼替尼單一使用和聯(lián)合其他藥物使用，對(duì)于癌癥患者的治療效果都不夠理想，不能夠較好的改善患者的癥狀，提高患者的生存期。因此，目前舒尼替尼不能作為治療癌癥患者的科學(xué)方案進(jìn)行推薦，需要進(jìn)一步的研究，對(duì)其效果進(jìn)行驗(yàn)證。

瑞戈非尼是一種新型的口服多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑。在一系列的研究中，可以發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼聯(lián)合一些藥物能夠降低Wnt／β-Catenin 途徑的轉(zhuǎn)錄活性，從而達(dá)到對(duì)于癌癥治療的效果［33］。并能夠有效改善患者的mPFS，但是從不同地區(qū)的臨床應(yīng)用效果來看，仍然存在很大的差異。

西地尼布也是一種比較有效的藥物，從研究［34］結(jié)果來看，具有較好的安全性，但是臨床效果還需要更多的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)作為支撐，也需要進(jìn)一步地開展相關(guān)的研究。

4 結(jié)語(yǔ)

從目前已有的研究成果來看，VEGF／VEGFR 通路是目前對(duì)胃癌治療的重點(diǎn)，盡管有很多研究對(duì)于這種治療的效果進(jìn)行了驗(yàn)證，并分析了這種治療方式的主要機(jī)理。也有一部分學(xué)者對(duì)其治療的效果提出了質(zhì)疑，相關(guān)的醫(yī)療組織對(duì)于這種方法的實(shí)施，也持有保留態(tài)度。說明未來對(duì)這一方法的研究，有待大量的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，對(duì)于其他的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑來說，有的治療效果得到學(xué)術(shù)界的認(rèn)可，有一部分的治療效果，還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。當(dāng)前已有的研究成果，更加注重對(duì)于VEGF／VEGFR 通路的靶向治療效果的研究，采用大量的對(duì)比實(shí)驗(yàn)的方法，分析了主要的一些癌癥治療藥物的作用和效果，為推動(dòng)癌癥治療起到了較好的探索，也為下一步的深入探索和研究，提出了可以借鑒的思路。胃癌治療在未來的研究過程中，可以在當(dāng)前學(xué)者研究的基礎(chǔ)上，對(duì)更多的藥物的治療效果進(jìn)行研究，分析不同的藥物在治療過程中主要的成效和存在的不足，從而找到真正治療胃癌的治療方案。