洪方正，胡若愚，薛濤

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心胸外科， 江蘇 南京 210009)

腫瘤轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞從原發(fā)灶向遠(yuǎn)端器官擴(kuò)散的過(guò)程，是造成癌癥患者死亡的主要原因之一。在肺癌、乳腺癌和前列腺癌等腫瘤中，骨是第三大常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移灶[1]。約70%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌和乳腺癌患者伴有骨轉(zhuǎn)移，約30%的轉(zhuǎn)移性肺癌患者伴有骨轉(zhuǎn)移[2]。就骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位而言，大多數(shù)腫瘤主要轉(zhuǎn)移到中軸骨，特別是脊柱(87%)、骨盆(63%)和肋骨(77%)[3]。 基于病變的特征性影像學(xué)表現(xiàn)和成骨/破骨細(xì)胞的主導(dǎo)地位，骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨性骨轉(zhuǎn)移和成骨性骨轉(zhuǎn)移。當(dāng)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收占主導(dǎo)地位時(shí)，如肺癌或多發(fā)性骨髓瘤，骨轉(zhuǎn)移的病理表現(xiàn)以局灶性骨破壞等溶解性病變?yōu)橹鳌Ｏ喾?，在以成骨?xì)胞活性增加為特征的骨轉(zhuǎn)移中，如前列腺癌，則表現(xiàn)為成骨性骨轉(zhuǎn)移的骨硬化病變。鑒于肺癌骨轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)為溶骨性病變，本文重點(diǎn)放在溶骨性骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的闡述上。

1 骨轉(zhuǎn)移機(jī)制

1.1 腫瘤轉(zhuǎn)移的一般特性

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多環(huán)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程，從腫瘤最開(kāi)始發(fā)生到最終形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的每一個(gè)步驟都有其獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制。

轉(zhuǎn)移的發(fā)生是以腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤處逃逸并進(jìn)入循環(huán)而開(kāi)始的。在這一環(huán)節(jié)中，腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在其中扮演重要角色。細(xì)胞的EMT是細(xì)胞失去其上皮特征并獲得間質(zhì)特征的過(guò)程，如細(xì)胞間黏附蛋白的喪失和上皮極性的喪失[4]；腫瘤細(xì)胞還可以通過(guò)分泌蛋白水解酶如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)溶解細(xì)胞外基質(zhì)，協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃離腫瘤基質(zhì)進(jìn)入循環(huán)[5]，成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTCs)。

根據(jù)Paget[6]的“種子和土壤”癌癥轉(zhuǎn)移假說(shuō)，腫瘤轉(zhuǎn)移的形成不僅需要具備轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞“種子”，也需要適合發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的“土壤”。腫瘤細(xì)胞若要在特定器官中定植，首先必須要營(yíng)造一個(gè)適合其生存的環(huán)境。因此，轉(zhuǎn)移前龕位(pre-metastatic niches，PMN)的概念應(yīng)運(yùn)而生。原發(fā)腫瘤分泌的細(xì)胞因子、腫瘤動(dòng)員的骨髓來(lái)源細(xì)胞(bone-marrow-derived cells，BMDCs)和預(yù)轉(zhuǎn)移部位基質(zhì)微環(huán)境是PMN形成的三大要素[7]。腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移之前，原發(fā)腫瘤會(huì)通過(guò)選擇性地釋放多種細(xì)胞因子或細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)的方式主動(dòng)修飾PMN，使其有利于隨后轉(zhuǎn)移到該龕位上的腫瘤細(xì)胞的生存和生長(zhǎng)。而形成后的PMN也會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)趨化的方式引導(dǎo)獲得轉(zhuǎn)移能力的CTCs向其趨化，并最終形成腫瘤轉(zhuǎn)移灶。

一般來(lái)說(shuō)，在骨轉(zhuǎn)移的病變類(lèi)型中分為溶骨性病變和成骨性病變。成骨性病變?cè)诜伟┲胁⒉怀Ｒ?jiàn)。 當(dāng)腫瘤開(kāi)始發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞被募集到骨骼上的PMN后，刺激破骨細(xì)胞的活化，抑制骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)和成骨細(xì)胞的活性而增加骨質(zhì)的吸收，造成骨溶解性的病變。骨基質(zhì)溶解后釋放出的生長(zhǎng)因子又會(huì)反過(guò)來(lái)作用于腫瘤細(xì)胞促進(jìn)其增殖，最終形成骨骼破壞的“惡性循環(huán)”。

1.2 肺癌骨轉(zhuǎn)移

肺癌骨轉(zhuǎn)移是晚期肺癌患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率高達(dá)30%～40%；60%的肺癌首診時(shí)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[8]。近年來(lái)，雖然在肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷和治療上取得了可喜的成績(jī)，但骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后仍然不容樂(lè)觀(guān)。在丹麥的一項(xiàng)研究中，沒(méi)有骨骼相關(guān)事件的骨轉(zhuǎn)移患者的1年生存率為12.1%，而發(fā)生骨骼轉(zhuǎn)移和骨骼相關(guān)事件的患者的1年生存率僅為1%[9]。所以，了解肺癌骨轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制并將其應(yīng)用到臨床當(dāng)中去是當(dāng)下的迫切需求。

1.2.1 EMT和肺癌骨轉(zhuǎn)移 并非所有類(lèi)型的腫瘤都易于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移更多地發(fā)生在某些特定的腫瘤中；同時(shí)，在所有明確發(fā)生腫瘤細(xì)胞播散的病例中，似乎都會(huì)在骨髓中發(fā)現(xiàn)少量殘留的腫瘤細(xì)胞[10]。有趣的是，在這些腫瘤中，大多數(shù)病例在其病程中并未觀(guān)察到骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)病理及影像學(xué)證據(jù)。上述現(xiàn)象提示，原發(fā)腫瘤和腫瘤微環(huán)境可能是決定該腫瘤是否會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。

大量研究已經(jīng)證明，EMT過(guò)程與腫瘤細(xì)胞的干性、遷移、轉(zhuǎn)移及耐藥等特性相關(guān)。異常的Wnt/β-catenin通路激活會(huì)誘導(dǎo)腫瘤EMT的發(fā)生及發(fā)展。在肺癌中，β-catenin會(huì)在缺氧環(huán)境中過(guò)表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移并誘導(dǎo)其形態(tài)學(xué)的改變[11]。進(jìn)一步的研究[12]顯示，EMT是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，而非兩極化的狀態(tài)改變，癌細(xì)胞通常處于完全上皮化和完全間質(zhì)化表型之間的一種中間形態(tài)，分子表型則表現(xiàn)為上皮和間充質(zhì)標(biāo)志物的共表達(dá)，或上皮細(xì)胞標(biāo)志物喪失后不出現(xiàn)間充質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)。目前看來(lái)，具有高度上皮-間充質(zhì)可塑性的腫瘤細(xì)胞最有可能成為轉(zhuǎn)移的起源細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兡芤?半)間充質(zhì)狀態(tài)逃離原發(fā)腫瘤，逃離后再切換回其上皮特征的表型以達(dá)到在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的目的[13]。肺癌患者的血液存在處于上皮和間質(zhì)狀態(tài)之間的CTCs[14-16]，并且肺實(shí)體瘤中也存在處于上皮和間充質(zhì)標(biāo)志物共表達(dá)的細(xì)胞[17-18]。用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)在小鼠胚胎期的腸、肝、肺和皮膚的上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了普遍的處于上皮/間質(zhì)混合狀態(tài)的細(xì)胞，這些細(xì)胞同時(shí)高表達(dá)上皮細(xì)胞黏附分子(epcam)、整合膜蛋白(claudins)等上皮細(xì)胞的標(biāo)志物，以及波形蛋白(vimentin)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(sparc)等間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物[19]。值得注意的是，部分EMT細(xì)胞的經(jīng)典轉(zhuǎn)化因子(transition factor，TF) SNAI1/2、ZEB1/2、TWIST1/2的表達(dá)非常低，與上皮細(xì)胞基本一致。這就提示除了經(jīng)典的轉(zhuǎn)化因子途徑外，還有其他影響EMT發(fā)生的機(jī)制存在。

1.2.2 PMN 在肺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移中，腫瘤分泌的賴(lài)氨酰氧化酶(lysyl oxidase，LOX)在沒(méi)有腫瘤細(xì)胞直接參與的情況下誘導(dǎo)了早期的溶骨性改變[20]。此外，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)非編碼RNA調(diào)控PMN的形成并最終達(dá)到協(xié)助腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。miR-139-5p可以下調(diào)間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)中Notch-1信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，該過(guò)程參與了肺癌細(xì)胞向骨骼部位轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)[21]。細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是近些年的研究熱點(diǎn)，腫瘤來(lái)源的細(xì)胞外囊泡在PMN形成中擔(dān)任的角色也被廣泛探討。Qi等[22]的研究表明,囊泡中的miR-660-5p可能通過(guò)靶向KLF9來(lái)調(diào)節(jié)肺癌的生存能力。Taverna等[23]發(fā)現(xiàn),肺癌細(xì)胞分泌的含有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)配體和雙調(diào)蛋白(amphiregulin)的EVs可以誘導(dǎo)小鼠破骨細(xì)胞的分化。除了基因水平的調(diào)控外，Kim等[24]還發(fā)現(xiàn)，囊泡上的鞘磷脂可以促進(jìn)血管的生成。攜帶程序性死亡受體配體(PD-L1)的EVs到達(dá)靶器官后可以抑制免疫系統(tǒng)，促使PMN的形成[25]。來(lái)自原發(fā)腫瘤分泌的EVs和各種因子會(huì)促進(jìn)BMDCs及其他一些免疫細(xì)胞遷移至潛在的PMN處，形成免疫抑制的微環(huán)境，為腫瘤細(xì)胞的到來(lái)做好準(zhǔn)備[26]。其中，骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)被認(rèn)為是PMN形成中不可或缺的一份子，其產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)會(huì)上調(diào)E選擇蛋白(E-selectin)以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的黏附，致使循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞優(yōu)先歸巢至該病灶并發(fā)生增殖[27]；在非小細(xì)胞肺癌的患者中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)刺激PMN中的MDSCs上的CD39和CD73的表達(dá)，并抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性[28]，為腫瘤細(xì)胞的定植創(chuàng)造了免疫抑制的微環(huán)境。MDSCs還會(huì)分泌MMP9同時(shí)作用于VEGF的上、下游來(lái)破壞血管穩(wěn)定性[29]，而血管通透性的改變和新生血管則是有利于腫瘤細(xì)胞最初定植的重要條件[30]。

目前，大量的有關(guān)PMN形成機(jī)制的研究都集中在肺內(nèi)轉(zhuǎn)移上，關(guān)于骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究很少。鑒于骨骼系統(tǒng)在理化、生化及解剖因素上的特殊性，有關(guān)肺轉(zhuǎn)移PMN的相關(guān)機(jī)制是否同樣適用于骨轉(zhuǎn)移值得進(jìn)一步研究。需要明確的一點(diǎn)是：骨骼環(huán)境特有的物理特性(剛性的基質(zhì)、高鈣水平、高度缺氧的環(huán)境)對(duì)于PMN形成和后續(xù)轉(zhuǎn)移也有很大的影響[31]，比如在脊柱骨轉(zhuǎn)移的研究中，紅骨髓豐富的部位就更容易形成轉(zhuǎn)移灶[32]。更有研究表明腫瘤細(xì)胞除了通過(guò)全身血液循環(huán)播散并最終導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移外，椎靜脈叢可能也在骨轉(zhuǎn)移中起到了重要作用。椎靜脈叢是從顱骨到骨盆延伸的無(wú)瓣靜脈網(wǎng)絡(luò)。在一項(xiàng)對(duì)290例骨轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究中，頭頸部腫瘤患者的頸椎轉(zhuǎn)移發(fā)生率、胸部腫瘤患者的胸骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、骨盆腫瘤患者的骨盆骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率均高于對(duì)照組[33]，這與肺癌、乳腺癌及前列腺癌之間骨轉(zhuǎn)移的分布差異相互印證[34-35]，證明了血流動(dòng)力學(xué)在骨骼轉(zhuǎn)移中占據(jù)了重要地位。目前，有關(guān)肺癌骨轉(zhuǎn)移仍須解決的問(wèn)題包括：在軟組織轉(zhuǎn)移灶中觀(guān)察到的機(jī)制是否適用于骨骼轉(zhuǎn)移？在轉(zhuǎn)移的整個(gè)過(guò)程中，PMN到底發(fā)生了怎樣的動(dòng)態(tài)變化？手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，PMN是否還會(huì)持續(xù)增加？

1.2.3 肺癌靶向骨轉(zhuǎn)移 肺癌靶向骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前尚未得到充分的闡述。有關(guān)靶向骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究多集中在乳腺癌和前列腺癌上。如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell-derived factor1，SDF-1)和其受體CXCR4在乳腺癌及前列腺癌中可以將腫瘤細(xì)胞招募至骨骼上[36]；趨化因子CXCL10可以將表達(dá)其受體CXCR3的乳腺癌細(xì)胞吸引到骨骼[37]。肺癌中的CXCR4[38]和CXCL10[39]也處于高表達(dá)狀態(tài)，這提示上述機(jī)制在肺癌中發(fā)揮類(lèi)似促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的作用亦有可能。Valencia等[40]發(fā)現(xiàn),盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體1(discoidin domain receptor 1，DDR1)與肺癌的較低存活率有關(guān)，抑制DDR1可以使腫瘤細(xì)胞向骨骼歸巢的早期腫瘤和骨的結(jié)合受損。同時(shí)，外泌體表面的整合素被認(rèn)為與腫瘤特定部位轉(zhuǎn)移息息相關(guān)[41-42]。但值得注意的是，外泌體整合素的研究集中在肺、腦及肝轉(zhuǎn)移上；趨向骨骼的外泌體表面的整合素表達(dá)卻相當(dāng)有限，雖然能一定程度上誘導(dǎo)血管通透性改變，但完成靶向骨轉(zhuǎn)移的過(guò)程顯然還需要其他機(jī)制的輔助[41]。

不同于其他器官，在骨轉(zhuǎn)移中血流動(dòng)力學(xué)可能占據(jù)了更重要的地位。將3種腫瘤細(xì)胞系(黑色素瘤、肺癌、前列腺癌)的細(xì)胞和惰性的生物學(xué)微珠(biologically passive microbeads)分別植入小鼠脈管系統(tǒng)，3 h后觀(guān)察到微珠和上述3種腫瘤細(xì)胞在軟組織器官中的擴(kuò)散存在顯著差異，而在脊柱中的擴(kuò)散未見(jiàn)明顯差異，同時(shí)3種腫瘤細(xì)胞在脊柱中各部位的聚集情況也未見(jiàn)明顯差別[43]。惰性微珠不受細(xì)胞因子等生物學(xué)因素調(diào)控，而更多反映血流動(dòng)力學(xué)對(duì)移植物體內(nèi)分布的影響，因此上述研究結(jié)果間接證明了，在骨轉(zhuǎn)移中血流動(dòng)力學(xué)的影響是勝于細(xì)胞因子等生物學(xué)因素的更重要的主導(dǎo)因素。這個(gè)發(fā)現(xiàn)也與腫瘤細(xì)胞總是更容易在靠近原發(fā)部位的椎體中定植的現(xiàn)象相呼應(yīng)[34]。

1.2.4 肺癌骨轉(zhuǎn)移的溶骨性病變 產(chǎn)生溶骨性轉(zhuǎn)移的前提是破骨細(xì)胞的活化。肺癌細(xì)胞會(huì)分泌含有EGFR結(jié)合雙調(diào)蛋白(EGFR binds amphiregulin，AREG)的外泌體誘導(dǎo)破骨細(xì)胞中的EGFR信號(hào)異常激活，繼而上調(diào)MMP9，觸發(fā)溶骨性轉(zhuǎn)移[23]。來(lái)自肺腺癌的含有miR-21的外泌體也可以抑制程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4,PDCD4)以促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。此外，癌細(xì)胞獲得骨細(xì)胞的基因型和表型特性的現(xiàn)象稱(chēng)之為Osteomimicry。關(guān)于該現(xiàn)象的研究目前大多集中在前列腺癌和乳腺癌中[44]。Koeneman等[45]認(rèn)為,腫瘤必須表達(dá)骨細(xì)胞相應(yīng)的基因型或表型才能完成骨轉(zhuǎn)移。利用生物信息學(xué)方法可證明高表達(dá)編碼成骨細(xì)胞相關(guān)蛋白的肺癌細(xì)胞具有更差的預(yù)后和更晚的分期[46]。當(dāng)然，有關(guān)其在肺癌中的具體作用還需要更多的實(shí)驗(yàn)去證明。腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放各種細(xì)胞因子以促進(jìn)溶骨作用的發(fā)生，如甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)[47]和Notch配體Jagged1。在肺腺癌中，miR-153可以靶向Jagged1來(lái)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[48]。PTHrP作用于成骨細(xì)胞以增加NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)的分泌同時(shí)抑制OPG的分泌。靶向PTHrP的miRNA-33a可以減少NSCLC中的骨吸收[49]。在一項(xiàng)對(duì)1 149名高鈣血癥性肺癌患者循環(huán)中PTHrP水平的回顧性研究[50]中發(fā)現(xiàn)，PTHrP>150 pmol·L-1的患者中位生存期縮短(1.4個(gè)月vs.5.4個(gè)月),同時(shí)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率升高(71.4%vs.12.5%)[50]。RANKL會(huì)與破骨細(xì)胞前體相互作用，導(dǎo)致其活化并最終成為成熟的破骨細(xì)胞。同時(shí)，成骨細(xì)胞還會(huì)合成OPG與RNAKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANK從而抑制破骨細(xì)胞的功能[51]。因此，破骨細(xì)胞的活化及RANKL與OPG直接相關(guān)。RANKL在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞誘導(dǎo)溶骨活性的過(guò)程中是必不可少的，抑制RANKL通路不僅可以在肺癌小鼠模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)[52]，也減少了破骨細(xì)胞的生成并減緩轉(zhuǎn)移的進(jìn)程[53]。Huang等[54]發(fā)現(xiàn),廣泛溶骨現(xiàn)象的發(fā)生會(huì)釋放骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)、TGF-β等進(jìn)入骨基質(zhì)，BMP2與成骨細(xì)胞及NSCLC細(xì)胞協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。TGF-β在肺癌基質(zhì)中的上調(diào)會(huì)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和侵襲[55]，同時(shí)導(dǎo)致溶骨因子PTHrP表達(dá)和分泌增加[56]，最終形成了骨轉(zhuǎn)移中的“惡性循環(huán)”。

2 肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷和治療

2.1 診斷

目前由于影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，肺癌骨轉(zhuǎn)移的檢出率已大大提高。CT/MRI中骨質(zhì)破壞的表現(xiàn)、ECT中的核素濃聚以及PET/CT中代謝值的變化都可以被視為骨骼變化的良好標(biāo)志。骨代謝的生物化學(xué)標(biāo)志物，如堿性磷酸酶等的變化也提示骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能。但確診骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生仍然是基于病理學(xué)的最終證據(jù)。

2.2 治療

除了傳統(tǒng)的放化療和手術(shù)治療之外，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療方法還有骨改良藥物、分子靶向治療和免疫治療等。

2.2.1 骨改良藥物 如雙磷酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，減少腫瘤引起的溶骨性病變。地諾單抗能夠特異性靶向RANKL，從而抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨的吸收，增加骨密度。

2.2.2 分子靶向藥物 如EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)，其第一代的吉非替尼、厄洛替尼，第二代的阿法替尼以及第三代的奧西替尼，對(duì)于EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者的治療頗有成效[57-58]。且與單獨(dú)化療相比，以EGFR-TKI作為一線(xiàn)治療的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者似乎有更好的預(yù)后[8,59]?；蚴且蚤g變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因?yàn)榘悬c(diǎn)的酪氨酸酶抑制劑,其第一代的克唑替尼,第二代的色瑞替尼、艾樂(lè)替尼等,對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后均有正面效果[60-61]。

2.2.3 以VEGF為靶點(diǎn)的治療 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)的單克隆抗體貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療藥物,是目前晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案之一[58]。同時(shí)貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療肺癌骨轉(zhuǎn)移可以延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)間，并且降低相關(guān)不良事件的發(fā)生[62]。

2.2.4 針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的藥物 主要有程序性死亡受體-1(programmed death1，PD-1)及其配體(PD-L1)的抑制劑。單獨(dú)或與化學(xué)療法聯(lián)合使用的PD-1/PD-L1抑制劑可顯著改善總生存期，而聯(lián)合化療可使無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)[63]。

2.2.5 其他 NSCLC中的單胺氧化酶A(monoaminoxidase A，MAOA)的高表達(dá)與EMT及NSCLC臨床病理特征的發(fā)展有關(guān)，MAOA抑制劑G11可通過(guò)影響VEGF、HIF1α和MMP2或MMP9來(lái)抑制耐紫杉醇的NSCLC轉(zhuǎn)移及生長(zhǎng)[64]。該發(fā)現(xiàn)提供了以MAOA為靶標(biāo)的聯(lián)合治療藥物的可行性。

血小板反應(yīng)蛋白(thrombospondin-2，TSP-2)通過(guò)RANKL途徑促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，并改變成骨細(xì)胞分化過(guò)程中RANKL/OPG的比例。TSP-2基因敲除可在體內(nèi)抑制肺癌的溶骨轉(zhuǎn)移，因此其可能成為將來(lái)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)[65]。

3 展 望

晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及心理壓力。目前大量關(guān)于骨轉(zhuǎn)移的研究集中在乳腺癌和前列腺癌上，缺乏對(duì)調(diào)控肺癌骨轉(zhuǎn)移這一過(guò)程的分子機(jī)制的報(bào)道。了解導(dǎo)致肺癌骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制對(duì)于探索更有效的治療方法是非常重要的，這也體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下對(duì)肺癌的精準(zhǔn)治療。同時(shí)大量研究聚焦于晚期患者，缺乏早期患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，不利于轉(zhuǎn)移的早發(fā)現(xiàn)、早治療。因此，為更好地防止肺癌骨轉(zhuǎn)移。我們認(rèn)為未來(lái)的研究方向主要集中在：(1) 開(kāi)發(fā)更高靈敏度和特異度的骨轉(zhuǎn)移檢查手段，如更精準(zhǔn)的影像學(xué)手段或生物標(biāo)志物;(2) 建立更可靠的肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的預(yù)測(cè)模型，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行更加嚴(yán)密的監(jiān)控和預(yù)防，實(shí)現(xiàn)“早發(fā)現(xiàn)”“早治療”的目的;(3) 基于肺癌骨轉(zhuǎn)移的特有的機(jī)制研發(fā)新一代的藥物;(4) 聯(lián)合放射、核醫(yī)學(xué)，設(shè)計(jì)放射性同位素粒子，進(jìn)行內(nèi)放射治療。

此外，骨骼特有的特殊的理化性質(zhì)及與骨髓的特殊解剖關(guān)系使肺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制與一般器官可能有所不同，在其他器官上觀(guān)察到的有關(guān)轉(zhuǎn)移的機(jī)制是否適用于骨骼轉(zhuǎn)移仍有疑問(wèn)。仍需更多有關(guān)肺癌骨轉(zhuǎn)移的的研究來(lái)進(jìn)一步闡述其相關(guān)機(jī)制，以更好地為后續(xù)治療提供理論支撐。