吳若用 李國(guó)劍 楊國(guó)凱 楊 鏞 李留江 楊金江

昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院（云南大學(xué)附屬醫(yī)院）血管外科，云南 昆明 650021

下肢閉塞性動(dòng)脈硬化（arteriosclerosis obliterans，ASO）是一種常見的血管疾病，屬于外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD），具有顯著的發(fā)病率和病死率。PAD影響全世界2億多人，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加[1-3]。下肢ASO癥狀的嚴(yán)重程度與病程進(jìn)展、血管狹窄及側(cè)支代償?shù)某潭认嚓P(guān)。早期臨床表現(xiàn)為患肢冷感，進(jìn)而出現(xiàn)間歇性跛行，后期癥狀加重可出現(xiàn)靜息痛、肢體遠(yuǎn)端缺血性壞疽或潰瘍，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。藥物治療不能改善下肢ASO癥狀時(shí)，應(yīng)建議手術(shù)治療，從而改善癥狀及提高生活質(zhì)量[4]。手術(shù)治療主要通過血運(yùn)重建改善肢體缺血，從而達(dá)到治療目的。腔內(nèi)治療可以達(dá)到血運(yùn)重建目的，因其并發(fā)癥較少等優(yōu)點(diǎn)，已成為下肢ASO 血運(yùn)重建的首選[5]。為減少術(shù)后并發(fā)癥，預(yù)防再狹窄的發(fā)生，抗血栓治療是下肢ASO 術(shù)后治療的重要組成部分。雖然治療方案眾多，但有關(guān)手術(shù)后抗血小板聯(lián)合抗凝藥物使用的研究較少[6]。本文就目前下肢ASO 腔內(nèi)治療后抗血小板聯(lián)合抗凝治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 下肢ASO 腔內(nèi)治療后藥物維持血管通暢

下肢ASO術(shù)后可能發(fā)生血管再閉塞、血栓形成、再狹窄，從而影響血管通暢。股腘動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率為19%～37%，而膝下動(dòng)脈腔內(nèi)治療1年后的再狹窄率達(dá)40%～50%[7-9]。術(shù)后血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步發(fā)展是導(dǎo)致血管再狹窄的重要原因[10]。有研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的PAD均是由血栓形成引起[11]。還有文獻(xiàn)指出，多數(shù)動(dòng)脈病變引起的嚴(yán)重肢體缺血是由于血栓形成引起，而沒有明顯的動(dòng)脈粥樣硬化[12]。因此，抗血栓治療是下肢ASO治療的重點(diǎn)。血栓形成包括血小板黏附、釋放、聚集及激活凝血系統(tǒng)等過程，是動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)組成部分[13]。腔內(nèi)治療不僅會(huì)觸發(fā)血小板激活、聚集，而且還會(huì)通過組織因子誘導(dǎo)凝血酶的產(chǎn)生，進(jìn)行單純抗血小板治療的患者仍有持續(xù)凝血[14]。血纖維蛋白凝塊和血漿凝血因子在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中具有重要作用，通過抗凝治療可以減少動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展[15]。因此，抗血小板聯(lián)合抗凝治療是有必要的。

2 阿司匹林聯(lián)合利伐沙班

2.1 COMPASS 試驗(yàn)及其亞研究

Anand等[16]通過雙盲試驗(yàn)納入了明確診斷為PAD的術(shù)后患者，該試驗(yàn)表明，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組心血管死亡、缺血性腦卒中和心肌梗死的綜合結(jié)果顯著少于單獨(dú)服用阿司匹林組[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）＝0.76，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：0.66～0.86，P＜0.001]。利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組的凈臨床效益較單獨(dú)服用阿司匹林組低20%[17]。雖然利伐沙班的使用使出血增加了，但值得注意的是致命性出血或關(guān)鍵器官出血未增加，出血主要發(fā)生在胃腸道[16]。在另一項(xiàng)有關(guān)的亞研究中發(fā)現(xiàn)，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組主要不良肢體事件的發(fā)生率下降了43%，所有外周血管不良結(jié)局的發(fā)生率降低了24%[18]。

在上述COMPASS 試驗(yàn)及其亞研究中納入的是PAD患者，包含又不局限于下肢ASO術(shù)后患者。證明了抗血小板聯(lián)合抗凝治療對(duì)預(yù)防血運(yùn)重建后的并發(fā)癥有益，但由于納入的標(biāo)準(zhǔn)過于廣泛，因此很難對(duì)術(shù)后抗血小板聯(lián)合抗凝治療的結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)分析。

2.2 VOYAGER PAD 試驗(yàn)

Bonaca 等[19]完成了PAD 患者血運(yùn)重建后進(jìn)行利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療的雙盲對(duì)照試驗(yàn)VOYAGER PAD，納入了6564例接受血運(yùn)重建的患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組[利伐沙班（每次2.5 mg，每天2次）+阿司匹林]和對(duì)照組（安慰劑+阿司匹林）。采用Kaplan-Meier估計(jì)試驗(yàn)組和對(duì)照組主要療效結(jié)果的3年累積發(fā)生率分別為17.3%和19.9%。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可減少33%的急性肢體缺血的發(fā)生，并減少11%的血管原因?qū)е碌慕刂?。大出血根?jù)定義的不同導(dǎo)致結(jié)果也不相同。根據(jù)心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分類定義的重大出血發(fā)生率分別為2.65%和1.87%，大出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯異質(zhì)性。根據(jù)國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）定義的大出血發(fā)生率分別為5.94%和4.06%，試驗(yàn)組的大出血發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。療效結(jié)果表明，利伐沙班的使用顯著減少了急性肢體缺血、血管原因?qū)е碌慕刂?、心肌梗死、缺血性腦卒中或心血管原因死亡的綜合結(jié)果。安全結(jié)果表明，出血事件的差異主要取決于大出血的定義。從以上數(shù)據(jù)可以看出抗血小板聯(lián)合抗凝治療在血運(yùn)重建后可帶來顯著收益，充分表明了利伐沙班聯(lián)合阿司匹林在PAD 血運(yùn)重建后用藥的有效性和安全性，為進(jìn)一步抗血小板聯(lián)合抗凝治療奠定了基礎(chǔ)。該試驗(yàn)中三分之二的血運(yùn)重建術(shù)為腔內(nèi)治療，針對(duì)于腔內(nèi)治療后的進(jìn)一步治療具有代表性。但是該試驗(yàn)未對(duì)術(shù)后預(yù)防再狹窄的發(fā)生進(jìn)行具體闡述，因此對(duì)于腔內(nèi)治療或僅針對(duì)支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)研究還需更深入展開和細(xì)化。

2.3 其他相關(guān)試驗(yàn)

國(guó)內(nèi)關(guān)于下肢ASO腔內(nèi)治療術(shù)后阿司匹林聯(lián)合利伐沙班的臨床研究主要為支架植入術(shù)后預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的研究。楊永久等[20]研究共納入89例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的下肢動(dòng)脈術(shù)后支架內(nèi)再狹窄患者，隨機(jī)分為治療組（采用利伐沙班+阿司匹林治療）和保守組（單用阿司匹林治療），其中治療組30例，保守組59例。通過6個(gè)月、1年及2年隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組出現(xiàn)再狹窄5例，血管通暢率為83%；保守組發(fā)現(xiàn)4例支架內(nèi)閉塞再通，癥狀加重者7例；而且治療后，治療組踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）較治療前明顯升高，而保守組治療前后改變不顯著。這項(xiàng)研究也表明了利伐沙班可以提高支架植入術(shù)后的通暢率。另一項(xiàng)研究中納入了股腘動(dòng)脈硬化閉塞并進(jìn)行支架植入術(shù)的患者，經(jīng)6個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林減少了支架內(nèi)附壁血栓的形成，并改善了ABI和跛行距離，但在支架再狹窄方面與單獨(dú)阿司匹林組無明顯差異[21]。雖然該試驗(yàn)受限于隨訪時(shí)間，但仍體現(xiàn)了抗血小板聯(lián)合抗凝治療較單獨(dú)使用阿司匹林抗血小板治療的優(yōu)勢(shì)。

3 其他抗血小板聯(lián)合抗凝方案在下肢ASO 腔內(nèi)治療后的應(yīng)用

3.1 阿司匹林聯(lián)合依度沙班

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了依度沙班和阿司匹林聯(lián)合治療（即抗血小板聯(lián)合抗凝治療）與氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療（即雙抗治療）PAD 的療效，31例接受了血管腔內(nèi)治療的受試者在3個(gè)月的干預(yù)期結(jié)束時(shí)，根據(jù)TIMI或ISTH的定義，接受抗血小板聯(lián)合抗凝治療的患者和接受雙抗治療的患者在總出血率方面無差異，6個(gè)月后的再狹窄或再閉塞率也相似，無顯著差異[22]。雖然該試驗(yàn)結(jié)果顯示，下肢ASO 腔內(nèi)治療后抗血小板聯(lián)合抗凝治療并不比雙抗治療效果差，但由于納入的樣本量有限，無法將該試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

3.2 氯吡格雷、阿司匹林聯(lián)合華法林

雙抗治療的基礎(chǔ)上加用華法林也有相關(guān)研究。有研究將接受腔內(nèi)治療的下肢ASO 患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組在術(shù)后口服氯吡格雷和阿司匹林，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用華法林，持續(xù)服用6個(gè)月[23]。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的最小腔內(nèi)直徑明顯小于觀察組，對(duì)照組的再狹窄率明顯高于觀察組，且兩組的出血事件比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。應(yīng)注意的是，該試驗(yàn)的患者均合并糖尿病，雖然避免了因糖尿病導(dǎo)致的差異，但試驗(yàn)樣本量較小，在一定程度上限制了其代表性。

3.3 阿司匹林聯(lián)合華法林

一項(xiàng)研究納入65例接受腔內(nèi)治療的下肢ASO 患者，對(duì)照組服用阿司匹林，觀察組則在此基礎(chǔ)上加用華法林片，兩組均使用貝前列素鈉片。結(jié)果表明，華法林的使用有效降低了再狹窄率，最小管腔內(nèi)直徑同樣大于對(duì)照組[24]。另一項(xiàng)研究也納入了接受腔內(nèi)治療的下肢ASO 患者，分析阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合華法林的療效，發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合華法林可以提高通暢率，而出血方面，兩組比較無明顯差異[25]。華法林運(yùn)用于下肢ASO 腔內(nèi)治療后的研究也較少，在缺乏大型臨床試驗(yàn)的情況下，很難具有指導(dǎo)意義。

3.4 西洛他唑聯(lián)合華法林

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了接受腔內(nèi)治療的下肢ASO 患者，術(shù)后分別采用華法林聯(lián)合西洛他唑和阿司匹林聯(lián)合西洛他唑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1年后的通暢率分別為84.21%和66.49%，而兩組患者出血事件的發(fā)生率無明顯差異[26]。另一項(xiàng)研究表明，與阿司匹林聯(lián)合西洛他唑組相比，華法林聯(lián)合西洛他唑組的再狹窄率降低了20.51%[27]，其試驗(yàn)結(jié)果顯示，華法林在支架植入術(shù)后的聯(lián)合治療中可以有效提高通暢率和降低再狹窄率。

4 展望

雖然很多試驗(yàn)的受限因素較多，但較為明確的是，通過抗血小板聯(lián)合抗凝治療可以顯著降低血運(yùn)重建后急性肢體缺血、心肌梗死、缺血性腦卒中、心血管原因?qū)е碌乃劳霭l(fā)生率。盡管使用抗血小板聯(lián)合抗凝治療的患者絕對(duì)出血率更高，但其對(duì)凈臨床效益仍然是有利的，并且伴有糖尿病、冠心病及心力衰竭的下肢ASO患者使用阿司匹林聯(lián)合利伐沙班似乎有更大的收益[28-29]。從經(jīng)濟(jì)的角度考慮，抗血小板聯(lián)合抗凝治療具有一定意義[30]。因此，抗血小板聯(lián)合抗凝治療帶來的良好效益可取代腔內(nèi)治療后的單純抗血小板治療。

目前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)多來自于阿司匹林聯(lián)合利伐沙班的治療方案，其他抗凝聯(lián)合抗血小板的研究納入的患者較少，或是伴有糖尿病的特殊人群，較大程度上限制了其結(jié)果的準(zhǔn)確性和代表性。因此進(jìn)一步完善研究非常必要。同時(shí)，抗血小板及抗凝的不同途徑包含多種抗血小板藥物和抗凝藥物，其不同組合是否會(huì)帶來更大的效益，給未來的臨床研究留下了廣泛的空間。