林丹紅 全會標 林樂韋華 紀群

患者，女，15歲，因“閉經(jīng)2年”于2019年6月就診于我院?；颊?余年前月經(jīng)初潮，月經(jīng)周期為18～21天，經(jīng)期6～7天，月經(jīng)來潮7個月后無誘因停經(jīng)。既往史：6年前反復蕁麻疹發(fā)作，檢查發(fā)現(xiàn)對鮑魚、牛奶、豆制品、蛋類過敏。4年前于外院確診Graves病，甲巰咪唑治療2余年后停藥至今。個人史：生長、智力正常。母親、外婆月經(jīng)正常。體格檢查：體溫36.0 ℃，脈搏63次/分，呼吸20次/分鐘，血壓93/60 mmHg。身高161 cm，體重47 kg，BMI 18.1 kg/m2。上部量80 cm，下部量81 cm，指尖距161 cm。毛發(fā)分布及皮膚色素正常。乳房Tanner Ⅱ期，外陰外觀正常，陰毛Tanner Ⅰ期。心、肺、腹體格檢查無異常，無頸璞、肘外翻、掌骨短等畸形。輔助檢查：常規(guī)實驗室檢指標及生化檢查結(jié)果正常。血皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平及節(jié)律正常。甲狀腺功能及抗體檢查結(jié)果示：抗甲狀腺過氧化物酶抗體>1 000 IU/ml(<5.61 IU/ml，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)、促甲狀腺受體抗體5.01 IU/ml(<1.75 IU/ml)，三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平均正常。深睡1h生長激素和甲狀旁腺激素水平正常?？孤殉部贵w、抗核抗體、抗可溶性抗原(ENA)多肽抗體均為陰性。性腺激素檢查結(jié)果示：2018年12月24日、2019年1月28日查卵泡刺激素(FSH)為87.27 U/L、88.16 U/L(1.38～5.47 U/L)，雌二醇為10.0 ng/L、15.8 ng/L(21.0～312.0 ng/L)；抗苗勒管激素(AMH)<0.06 ng/ml(2.80～6.30 ng/ml)。乳腺、甲狀腺、腹部超聲及垂體MRI檢查均未見異常。經(jīng)直腸超聲檢查示：子宮體積小、內(nèi)膜厚度約3 mm，大小約19 mm×15 mm×22 mm；雙側(cè)卵巢體積偏小，左側(cè)大小為16 mm×7 mm×8 mm，右側(cè)大小為18 mm×7 mm×9 mm，左側(cè)卵巢內(nèi)見1個大小約3.7 mm×3.3 mm卵泡。骨齡約15～16歲,腰椎骨密度T值為-1.5。染色體檢查為46,XX，全外顯子基因檢測未檢測到閉經(jīng)相關(guān)基因突變，基因拷貝數(shù)檢測(CMV)未見異常。該患者的慢性蕁麻疹、Graves病診斷明確，目前病情暫無需特殊干預?；颊咴谟卸唐谇芬?guī)律的月經(jīng)后出現(xiàn)閉經(jīng)，身高正常，無頸璞、肘外翻等畸形，非條索卵巢、始基子宮，考慮為繼發(fā)性閉經(jīng)。實驗室檢查提示高促性腺激素、低雌激素水平，子宮、卵巢體積小，需進一步鑒別Turner綜合征(TS)、46,XX單純性性腺發(fā)育不全和卵巢早衰(POF)等。該患者染色體核型正常，排除TS。46,XX單純性性腺發(fā)育不全，即原發(fā)性閉經(jīng)，其臨床表現(xiàn)、性激素和TS相似[1]，部分因FSH受體基因突變而致病，呈常染色體隱性遺傳或散發(fā)。本例患者為繼發(fā)性閉經(jīng)，全外顯子基因及CMV檢測未見異常，排除46,XX單純性性腺發(fā)育不全。結(jié)合患者病史、婦科檢查結(jié)果、多次檢查FSH>40 U/L、雌二醇<30 ng/L且AMH水平低下、染色體正常及全外顯子基因檢測為陰性，最后診斷為POF?；颊攉@悉病情后，因擔心性發(fā)育及婚育，出現(xiàn)焦慮、學習成績下降、失眠等情況。曾短期予以藥物治療輔助睡眠。后請心理醫(yī)師疏導，同時給予雌二醇0.5 mg每日1次，補充鈣劑和維生素D。治療6個月后隨訪，患者心理狀態(tài)良好，學習成績上升。乳房發(fā)育Tanner Ⅲ期。復查婦科超聲示：子宮較前增大，大小約24 mm×16 mm×25 mm，卵巢大小無明顯變化且未見卵泡。腰椎骨密度亦有改善，T值為-1.0。

討 論

POF的患病率隨年齡增加呈直線增高，<20歲為0.01%，<30歲為0.1%，<40歲為1%[2]。青少年P(guān)OF大多數(shù)為原發(fā)性閉經(jīng)，13%為繼發(fā)性閉經(jīng)[1]。POF的診斷標準為：(1)年齡<40歲。(2)閉經(jīng)時間≥6個月。(3)兩次(間隔1個月以上)血FSH>40 mIU/ml。POF常見病因包括基因突變、染色體異常、免疫紊亂、醫(yī)源性因素、環(huán)境損傷等，僅10%～15%的POF能明確病因[3]。蕁麻疹患病率為0.5%～5%，持續(xù)6周以上稱慢性蕁麻疹，許多自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺疾病、多肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等都可能發(fā)生慢性蕁麻疹[4]。80%的患者10年內(nèi)會出現(xiàn)甲狀腺疾病[5]。該患者慢性蕁麻疹患病2年后出現(xiàn)Graves病，與上述文獻描述一致。

自身免疫功能紊亂可導致POF。Grossmann等[6]發(fā)現(xiàn)，40.4%的POF患者至少確診1種自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、SLE、類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等。有研究報道，SLE患者FSH水平升高，雌激素、孕激素水平下降，POF的發(fā)生率明顯高于正常女性[7]。人類卵巢是免疫系統(tǒng)攻擊的目標，30%～67%的POF患者可檢測到抗卵巢抗體，但POF的自身免疫因果關(guān)系很難追溯[8]。Ruggeri等[9]報道了1例診斷Graves病和慢性蕁麻疹的36歲女性，經(jīng)抗組胺藥物治療蕁麻疹效果欠佳，而在應(yīng)用抗甲狀腺藥物控制Graves病后蕁麻疹癥狀能自行緩解，Graves病復發(fā)后蕁麻疹癥狀也復發(fā)，在38歲出現(xiàn)POF、閉經(jīng)。該患者的人類白細胞抗原(HLA)為單倍型異常、卵巢抗體陰性，Ruggeri等將該患者診斷為自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)，并推測Graves病、慢性蕁麻疹、POF的遺傳背景是HLA的等位基因異常。因此，對于先發(fā)生慢性蕁麻疹、再發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的患者需高度關(guān)注其他疾病如POF的發(fā)生。

自身免疫功能紊亂可導致機體發(fā)生多種疾病，POF可能是其中的一種結(jié)果。APS-2型的主要組分為Addison病、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病，與HLA的等位基因異常有關(guān)。本例患者慢性蕁麻疹和Graves病的診斷明確，繼發(fā)性閉經(jīng)為免疫性POF，綜合診斷為不典型APS-2。POF發(fā)生4～8年可能會出現(xiàn)Addison病，因此，本例患者需進行隨訪及治療，盡早發(fā)現(xiàn)隱匿存在的其他疾病，如Addison病、1型糖尿病等。

青少年P(guān)OF的治療方案制定需從關(guān)注身體發(fā)育的藥物治療出發(fā)，配合心理干預治療，可取得較好的治療效果。青少年P(guān)OF患者雌激素缺乏會導致第二性征發(fā)育不全，引發(fā)一系列生理及心理健康問題，患者常感到“絕望、震驚、困惑”。藥物治療應(yīng)先模擬自然發(fā)育，采用小劑量雌激素遞增方式治療。身高未達預期身高前，推薦1/8～1/10的成人雌激素劑量[10]，經(jīng)皮注射雌激素效果更佳[11]。推薦起始劑量為0.012 5 mg/d，每6個月增加1倍，最大劑量為0.05 mg/d。治療18個月后添加黃體酮。誘導青春期和乳房發(fā)育完成后，過渡到完全雌孕激素激素序貫療法。近年來干細胞治療POF也逐漸開展[12]。此外，POF患者骨質(zhì)疏松風險比絕經(jīng)后女性高[13]，青少年P(guān)OF患者尚需積極補充鈣劑、維生素D，多參加戶外活動。本例患者經(jīng)過綜合治療后，子宮、乳房較治療前有所增長，骨密度T值增加，患者的自信心明顯增強，焦慮彷徨心理消除，身心健康明顯改善，學習成績穩(wěn)定。

本例患者為罕見不典型青少年APS，疾病逐步發(fā)展，診斷由多學科聯(lián)合進行，因此需綜合考慮，及早診斷與干預，才能取得較好的治療效果。本例患者為青少年P(guān)OF，患者的身體及心理發(fā)育均不成熟，需同時進行身體發(fā)育及心理干預，多學科合作治療，引導患者正常成長。我們將長期跟蹤隨訪該患者，根據(jù)病情變化及患方意愿，及時調(diào)整、優(yōu)化診療方案。