胡雅琴 宋薇 程宗佑

患者，男，43歲，因“腹脹納差2天，間斷抽搐4小時”于2017年11月3日入院?；颊哂刑悄虿〔∈?2年，長期使用胰島素降糖(每日使用諾和靈30 R 1～2次，每日總劑量10～20 U)，血糖控制情況不詳?；颊?天前無明顯誘因下出現(xiàn)腹脹、納差，未調(diào)整胰島素劑量。入院前一天晚上12點左右患者突發(fā)四肢抽搐，為強(qiáng)直性痙攣，持續(xù)2分鐘左右，伴神志不清，無口吐白沫、雙眼上翻及大小便失禁。自行停止約15分鐘后再次抽搐，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查末梢血糖2.5 mmol/L，予葡萄糖及安定靜推后好轉(zhuǎn)，后由120轉(zhuǎn)運至我院。患者2017年4月有類似抽搐情況發(fā)作史，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診考慮低血糖(末梢血糖2.2 mmol/L),予靜脈推注葡萄糖治療后好轉(zhuǎn)。追問病史，患者近10年有明顯聽力下降，平時性格較淡漠，偶有頭痛發(fā)作。否認(rèn)藥物、毒物、重金屬接觸史。否認(rèn)傳染病史、疫水疫區(qū)接觸史、外傷輸血史?；颊吒赣H已故(原因不詳)，母親及其余7名兄弟姊妹均體健，無糖尿病及類似疾病家族史。入院體格檢查：T 36 ℃，P 80次/分，R 18次/分，Bp 130/74 mmHg。身高155 cm，體質(zhì)量42 kg，BMI 17.5 kg/m2。慢性面容，心、肺檢查無異常，腹部稍膨隆，腸鳴音減弱，2次/分，無壓痛及反跳痛。雙下肢輕度凹陷性水腫。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神志清楚，神情呆滯，反應(yīng)遲鈍，對答尚切題。失寫、失算，時間、地點、人物定向欠佳，計算力、短時記憶力減退。雙耳聽力減退，伸舌居中，四肢肌力Ⅳ級，肌張力正常，共濟(jì)檢查不配合，深淺感覺檢查及四肢腱反射(++)，病理征(-)。實驗室檢查結(jié)果：入院時末梢血糖6.5 mmol/L；血常規(guī)：血紅蛋白87 g/L(130～175 g/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)；尿常規(guī)：尿糖(+)，酮體(-)，蛋白(+)；空腹血糖9.7 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)；腎功能：肌酐188 μmol/L(57～111 μmol/L)，血尿素氮14.98 mmol/L(3.60～9.50 mmol/L)，血尿酸483 μmol/L(208～428 μmol/L)；肌酸激酶362 IU/L(50～310 IU/L)；B型腦鈉肽前體1 029 pg/ml(0～150 pg/ml)。肝功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能未見明顯異常。腹部超聲檢查示：雙腎實質(zhì)回聲增強(qiáng)。心臟超聲檢查示：左心室壁增厚(室間隔厚13 mm，左室后壁厚12 mm)，二尖瓣少量反流，左心室舒張功能下降。心電圖示：竇性心律，輕度ST段壓低。胸部CT檢查結(jié)果未見明顯異常。頭顱MRI檢查示：腦內(nèi)多發(fā)腔梗(雙側(cè)側(cè)腦室旁、半卵圓中心見少量斑點狀長T1長T2信號影)，腦萎縮。腦電圖示：左額可疑棘-慢綜合波。糖尿病相關(guān)檢查：糖化血紅蛋白5.9%(4.0%～6.0%)，果糖胺2.11 mmol/L(1.10～2.14 mmol/L)，糖尿病相關(guān)抗體檢查均陰性。眼底照相未見視網(wǎng)膜色素變性，肌電圖檢查提示周圍神經(jīng)源性損害。C肽釋放試驗：空腹C肽1.9 ng/ml(1.1～4.4 ng/ml)，餐后2h C肽1.61 ng/ml。電測聽檢查提示雙側(cè)高頻神經(jīng)性耳聾。血乳酸檢測：靜息狀態(tài)4.8 mmol/L(0.5～2.2 mmol/L)，活動后乳酸為8.5 mmol/L。本例患者為中年男性，曾診斷為2型糖尿病，結(jié)合患者存在聽力減退、血肌酸激酶升高、高乳酸血癥，基因檢測結(jié)果提示存在m.3243 A>G基因突變，線粒體糖尿病診斷明確。

討 論

線粒體糖尿病又稱母系遺傳的糖尿病伴耳聾(MIDD)，是一類較少見的單基因糖尿病，由線粒體DNA發(fā)生缺失或突變、線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致，臨床多伴神經(jīng)性耳聾。本例患者以糖尿病、聽力下降、反復(fù)抽搐發(fā)作為特征，基因檢測發(fā)現(xiàn)線粒體基因(mtDNA)中的點突變(3243A>G)而確診。追蹤其家系，患者母親及7名兄弟姊妹均未出現(xiàn)血糖升高、聽力下降等臨床表現(xiàn)，且在對患者母親進(jìn)行基因檢測時未發(fā)現(xiàn)線粒體基因突變，因此考慮該患者為散發(fā)型。2018年基于中國人群的一項Meta分析共納入276例MIDD患者，其中母系遺傳占98%，另2%為散發(fā)型[1]。另一項針對上海及江浙地區(qū)的人群研究也發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者為散發(fā)型，其具體原因目前尚不明確，可能與環(huán)境導(dǎo)致體細(xì)胞基因突變有關(guān)[2]。

目前國內(nèi)外已報道的相關(guān)線粒體基因突變位點已達(dá)數(shù)十種，其中m.3243A>G突變引起的線粒體糖尿病約占線粒體糖尿病總數(shù)的85%[3]。由于傳遞給子代的細(xì)胞質(zhì)主要來源于母體，因此本病屬于母系遺傳病。部分子代中由于mtDNA突變比例始終低于發(fā)病閾值，在其一生中將不表現(xiàn)出線粒體糖尿病的臨床特征，這就是卵母細(xì)胞的遺傳瓶頸理論[4]。此外，線粒體疾病多表現(xiàn)為多系統(tǒng)疾病，常見累及高需能的組織和器官，如肌肉組織、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺體等。因此，線粒體疾病臨床表現(xiàn)多樣，極易在起病初期誤診漏診。

有數(shù)據(jù)顯示，青年糖尿病患者中約有1%為MIDD[5]。本例患者31歲起病，BMI 17.5 kg/m2，符合MIDD臨床特點。mtDNA突變導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制目前尚未完全闡明，一方面，突變導(dǎo)致氧化磷酸化障礙、ATP合成下降，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌減少[6]；另一方面，突變的線粒體內(nèi)氧自由基和超氧化物歧化酶增多，導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡。但近年也有研究認(rèn)為，胰島β細(xì)胞的胰島素分泌和線粒體功能相互獨立[7]。治療方面，大部分患者在診斷2年后即需使用胰島素。需要注意的是，二甲雙胍的作用機(jī)制之一是抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體[8]，在線粒體糖尿病患者中使用二甲雙胍可能進(jìn)一步惡化線粒體功能，甚至可能導(dǎo)致乳酸酸中毒[9]。因患者曾多次出現(xiàn)低血糖誘發(fā)的癲癇發(fā)作，治療過程中，我們將血糖控制目標(biāo)適當(dāng)放寬，患者住院期間空腹血糖控制在7～9 mmol/L，餐后2 h血糖控制在10～13 mmol/L?；颊咴谧≡浩陂g及出院后隨訪期間未再出現(xiàn)過低血糖。

感音神經(jīng)性耳聾是MIDD的特征性臨床表現(xiàn)之一，往往也是臨床醫(yī)生診斷的切入點。約有70%的MIDD患者合并聽力減退，多表現(xiàn)為雙側(cè)高頻感音性耳聾。該患者有聽力進(jìn)行性減退史10年，入院后完善電測聽結(jié)果提示雙側(cè)高頻神經(jīng)性耳聾。針對MIDD患者聽力損傷，目前主要的治療手段為人工耳蝸植入[10]。

胃腸功能障礙是線粒體病的常見表現(xiàn)，但在臨床上卻容易忽視。既往研究報道線粒體病患者的胃腸道癥狀僅占約15%[11]。其常見癥狀包括吞咽困難、腹痛、腹脹及便秘等，常表現(xiàn)為慢性起病、呈發(fā)作性加重，嚴(yán)重時可出現(xiàn)假性腸梗阻。目前針對線粒體疾病引起的胃腸功能障礙尚無特殊治療方法，既往臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)使用莫沙必利、紅霉素、雙歧桿菌、奧曲肽、新斯的明、輔酶Q10等藥物可能有效。該患者有反復(fù)腹脹、納差、便秘病史，2018年住院期間有腸梗阻發(fā)作，腹部立位X線檢查提示腸管擴(kuò)張積氣，予石蠟油口服、莫沙必利增加胃腸動力后癥狀自行緩解。

m.3243A>G最初在線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征中被發(fā)現(xiàn)。MELAS綜合征是由Pavlakis于1984年首先報道的[12]，可由線粒體DNA或核DNA突變導(dǎo)致。MELAS發(fā)病年齡多在10～40歲之間，其核心癥狀為高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作。一般患者早期生長發(fā)育正常，之后出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，主要癥狀包括偏頭痛樣表現(xiàn)、認(rèn)知障礙、癲癇、語言障礙等[13]。輔助檢查可表現(xiàn)為血或腦脊液乳酸水平增高、肌酶正常或輕度增高。腦電圖檢查可見全腦性腦電失律，也可有局灶性異常放電。頭顱MRI檢查在MELAS綜合征中有特殊表現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)可見鈣化灶，腦內(nèi)可見多發(fā)長T1和長T2信號，以皮質(zhì)下白質(zhì)受累為主[14]。本例患者以抽搐起病，查血乳酸水平升高，肌電圖提示周圍神經(jīng)源性損害，腦電圖提示左額可疑棘-慢綜合波，頭顱MRI提示腦內(nèi)多發(fā)腔梗，腦萎縮，結(jié)合基因檢查結(jié)果，符合MELAS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療方面應(yīng)重視綜合管理，保持能量均衡，防止能量代謝危象的發(fā)生。盡量避免精神刺激、過度勞累、熬夜、感染導(dǎo)致的能量消耗增加[15]。藥物治療是否有效尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前MELAS綜合征的大部分藥物治療都是針對修飾線粒體呼吸鏈的，如輔酶Q10、艾地苯醌等，可使血乳酸水平下降，并能改善患者的肌力和活動耐量。針對本例患者，我們建議其長期使用輔酶Q10，并規(guī)律監(jiān)測血糖，盡量避免低血糖誘發(fā)的癲癇發(fā)作。

MIDD患者還易并發(fā)心臟及腎臟損害。有研究表明，線粒體功能障礙是心肌肥厚的重要機(jī)制。MIDD患者可在無缺血性心臟病的情況下發(fā)生心肌梗死、心力衰竭，這可能與心肌細(xì)胞ATP合成減少相關(guān)。在腎臟方面，大量研究證實，線粒體在糖尿病腎病(DN)中發(fā)揮重要作用。腎小球足細(xì)胞是DN進(jìn)展的關(guān)鍵，而線粒體功能障礙在DN足細(xì)胞損傷中發(fā)揮重要作用[16]。MIDD患者較2型糖尿病患者更易于發(fā)生終末期腎病，部分患者在起病初就可能出現(xiàn)蛋白尿及腎小球濾過率的下降。該患者尿蛋白(+)，估算的腎小球濾過率(eGFR)26.65 ml/min，超聲檢查提示左心室壁增厚，雙腎實質(zhì)回聲增強(qiáng)，可見心臟及腎臟均有受累。治療過程中應(yīng)注意動態(tài)監(jiān)測患者心功能及腎功能，盡量避免使用腎毒性藥物。

綜上所述，MIDD臨床表現(xiàn)多樣、癥狀反復(fù)發(fā)作，患者常就診于多個科室，誤診率高。鑒于上述疾病特點，臨床上如遇到年輕起病、體型消瘦，尤其是伴有聽力減退及多系統(tǒng)累及的糖尿病患者，我們應(yīng)有所警惕，盡早行基因檢測。一旦診斷明確為MIDD，應(yīng)加強(qiáng)健康宣教，不應(yīng)嚴(yán)格控制飲食，避免劇烈運動。降糖藥物方面應(yīng)避免使用二甲雙胍并盡早使用胰島素治療。當(dāng)患者線粒體疾病累及多個系統(tǒng)時，應(yīng)注重多學(xué)科聯(lián)合診治，以求最大程度地改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。