張書凡 吳丹紅

隨著人口老齡化的進(jìn)程，癡呆的發(fā)病率越來越高，成為全球日益關(guān)注的健康問題之一。據(jù)估計(jì)，目前全球癡呆患者總數(shù)約為5 000萬人，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到8 200萬人，到2050年將達(dá)到1.52億人[1]。而腦小血管病則被認(rèn)為是包括阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)等多種類型癡呆的主要危險(xiǎn)因素之一[2-4]。視網(wǎng)膜血管和腦小血管在形態(tài)及功能上非常相似，且可以通過無創(chuàng)檢測方法直接觀測，因此視網(wǎng)膜血管為腦小血管病的研究提供了一個便捷的“窗口”[5]。近年來，越來越多的研究證實(shí)了視網(wǎng)膜血管改變與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性，可能成為預(yù)測認(rèn)知功能下降的新型生物學(xué)標(biāo)志物。本文對視網(wǎng)膜血管改變與認(rèn)知功能相互關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述，以期為癡呆的早期識別及診斷提供參考。

一、常見的視網(wǎng)膜血管改變

眼底圖片中視網(wǎng)膜血管改變可以根據(jù)其在眼底圖像中的不同表現(xiàn)分為典型視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變[6]。典型視網(wǎng)膜病變是視網(wǎng)膜血管因系統(tǒng)性疾病而產(chǎn)生的相關(guān)視網(wǎng)膜血管征象，常見類型為因糖尿病而出現(xiàn)的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR，如微動脈瘤、出血、棉絮斑、硬性滲出和新生血管)[7]和因高血壓而形成的高血壓性視網(wǎng)膜病變(如廣泛性小動脈狹窄、局灶性小動脈狹窄、動靜脈交叉、增強(qiáng)的小動脈壁光反射、出血、棉絮斑和視乳頭水腫)[6-9]。視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變是視網(wǎng)膜動/靜脈直徑變化和分型維數(shù)、小動/靜脈分支角度、血管彎曲度及血管不對稱性等幾何學(xué)指標(biāo)發(fā)生改變的總稱，是一種常見的視網(wǎng)膜血管特異性變化[10]。

目前已有多種視網(wǎng)膜成像技術(shù)被廣泛應(yīng)用于評估視網(wǎng)膜眼底血管，并以此作為診斷指標(biāo)探討與認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)性，包括眼底照相、熒光血管造影術(shù)、光學(xué)相干斷層掃描及血管造影(OCT/OCTA)以及血管動態(tài)分析(DVA)等[11-12]，為日后定量和精準(zhǔn)化研究提供了強(qiáng)有力的支持。

二、視網(wǎng)膜血管與腦血管的關(guān)系

視網(wǎng)膜血管與腦小血管具有許多相似之處。從胚胎學(xué)看，視網(wǎng)膜是間腦的延伸，兩個器官在發(fā)育過程中有相似的血管形成模式[13]。在解剖上，視網(wǎng)膜中央動脈起源于頸內(nèi)動脈，直徑為50～200 μm，與腦小動脈直徑相似[5]。與腦內(nèi)存在血-腦屏障(BBB)相似，視網(wǎng)膜血管則擁有一套血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)，用于維持神經(jīng)元所處環(huán)境免受外源毒素的影響，緩沖血液成分的變化，并限制小親水性分子和大分子以及血細(xì)胞在視網(wǎng)膜中的轉(zhuǎn)移[14]。視網(wǎng)膜和大腦還都具有適當(dāng)?shù)难苷{(diào)節(jié)機(jī)制，在面對一定范圍內(nèi)的全身性血壓波動時(shí)，可以保持血管內(nèi)恒定的血流量[15]。多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)，視網(wǎng)膜血管改變可在一定程度上反映顱內(nèi)血管的變化情況[5]，且其與包括腦白質(zhì)高信號、腔隙性梗死、腦微出血等多種腦小血管病的嚴(yán)重程度也具有相關(guān)性[16-18]。視網(wǎng)膜血管改變因此被認(rèn)為可能成為預(yù)測腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要指標(biāo)。

三、視網(wǎng)膜血管改變與認(rèn)知障礙

腦小血管病是血管性認(rèn)知障礙的重要病因之一，也有多項(xiàng)研究報(bào)道了腦小血管病與AD早期改變的相關(guān)性[4，19]，腦小血管病與認(rèn)知障礙的密切關(guān)聯(lián)也讓越來越多的學(xué)者開始關(guān)注眼底視網(wǎng)膜血管病變對認(rèn)知功能的影響。

1.視網(wǎng)膜血管改變與輕度認(rèn)知障礙(MCI)

MCI是介于正常老齡化和癡呆之間的一種狀態(tài)，目前認(rèn)為MCI患者在神經(jīng)心理學(xué)測試中存在一個或多個認(rèn)知領(lǐng)域的損害，但不會影響日常生活活動[20]。早期識別及干預(yù)MCI對延緩進(jìn)展成為癡呆至關(guān)重要。著名的社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究(ARIC研究)已提示，在校正了教育水平、高血壓、糖尿病等血管危險(xiǎn)因素后，視網(wǎng)膜微動脈瘤、視網(wǎng)膜出血、軟性滲出等病變均可不同程度地導(dǎo)致延遲回憶、執(zhí)行功能及語言功能下降[21]。美國心血管健康研究則在2 211名社區(qū)人群中證明，視網(wǎng)膜病變是高血壓人群執(zhí)行功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。另一項(xiàng)在洛杉磯進(jìn)行的關(guān)于社區(qū)老年人群視網(wǎng)膜血管改變與認(rèn)知功能關(guān)系的橫斷面研究結(jié)果顯示，受試者眼底小靜脈直徑增寬與反映輕度認(rèn)知障礙的西班牙英語神經(jīng)心理評估量表(SENAS)的總分減低有關(guān)，而眼底小動脈直徑縮窄及其他眼底血管改變則與該評分無明顯關(guān)聯(lián)[23]。2019年，ARIC研究在最新的一次隨訪分析中發(fā)現(xiàn)，在伴有腦血管病的人群中，視網(wǎng)膜出血者患MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較對照組高2.5倍，視網(wǎng)膜動靜脈交叉者患MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較對照組高1.6倍[24]。然而，也有研究未能發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管病變與認(rèn)知功能顯著相關(guān)，這種研究結(jié)果的差異可能與研究人群不同有關(guān)，對于視網(wǎng)膜病變程度輕微者，其認(rèn)知功能也尚未出現(xiàn)損害[25]。

視網(wǎng)膜血管病變確與認(rèn)知功能下降有關(guān)，其作為認(rèn)知障礙的生物學(xué)標(biāo)志物具有良好的前景，但目前的研究多為橫斷面研究，且往往僅控制了有限的混雜因素，不同研究對這些危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果也并不一致。鑒于視網(wǎng)膜血管病變的種類多樣，其與MCI不同認(rèn)知域的相關(guān)性有賴于更多大型的人群隊(duì)列研究及更為細(xì)致的亞組分析進(jìn)一步明確。

2.視網(wǎng)膜血管改變與VD

一項(xiàng)關(guān)于腦微出血、視網(wǎng)膜血管改變及認(rèn)知功能的橫斷面研究結(jié)果顯示，腦微出血是視網(wǎng)膜血管病變及VD的危險(xiǎn)因素，且當(dāng)患者同時(shí)存在腦微出血及視網(wǎng)膜血管病變時(shí)，較對照組會更多地出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，主要損傷患者的處理速度及執(zhí)行功能[26]。美國的成人思維研究探討了視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞(RAVO)與VD的關(guān)系，在經(jīng)過8.7年的長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，伴有RAVO的載脂蛋白Eε4(ApoEε4)攜帶者發(fā)生VD的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，校正其他血管危險(xiǎn)因素后，發(fā)生VD的風(fēng)險(xiǎn)仍增加3倍[27]。鹿特丹研究共納入了5 553例社區(qū)老年人群，隨訪11.6年后發(fā)現(xiàn)，655例進(jìn)展為癡呆，其中73例為VD，而視網(wǎng)膜靜脈直徑的增寬則與VD的的發(fā)生顯著相關(guān)[28]。Trex1基因突變可以引起以視網(wǎng)膜血管病變、腦白質(zhì)損傷、中風(fēng)等表現(xiàn)同時(shí)存在的臨床綜合征，稱為視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(RVCL)，這也佐證了視網(wǎng)膜血管病與腦血管病之間的相關(guān)性[29]。可見視網(wǎng)膜血管更多地是作為一個“窗口”反映腦血管的變化情況，導(dǎo)致VD的主要因素仍是腦血管相關(guān)的危險(xiǎn)因素及其本身的病變。

3.視網(wǎng)膜血管改變與阿爾茨海默病

AD是一種以進(jìn)行性的認(rèn)知和行為障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病，AD的主要臨床特征是細(xì)胞外淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊和由磷酸化tau蛋白(pTau)組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)沉積，以及頭顱MRI影像上顳葉內(nèi)側(cè)和海馬的萎縮[30]。AD作為一種多因素疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)。研究表明，多種血管危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、肥胖等也與AD的發(fā)生有關(guān)[31]。淀粉樣蛋白沉積既是AD的典型病理學(xué)表現(xiàn)，也是血管炎的病理學(xué)表現(xiàn)之一。當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍壮练e在顱內(nèi)血管時(shí)，會大大增加腦微出血及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[32]。大量動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AD和VD具有血腦屏障破壞、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激增強(qiáng)等共同的損傷通路[33-35]，這些證據(jù)均表明視網(wǎng)膜血管改變可能也與AD有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照組相比，AD患者的視網(wǎng)膜血管更細(xì)小、更彎曲[36]。新近研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的視網(wǎng)膜微血管中有大量的周細(xì)胞缺失和顯著的Aβ沉積[37]。Cheung等[38]比較了136例AD患者和290例年齡、性別及種族匹配的對照人群后發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜小靜脈直徑變窄以及小動脈和小靜脈的分型維數(shù)值減低均可使患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加。Williams等[39]在校正了各種混雜因素后，也證明了視網(wǎng)膜小靜脈的分型維數(shù)值越低越易患AD，但卻未能觀察到視網(wǎng)膜血管直徑與AD的相關(guān)性。另有一些研究顯示，隨著AD的發(fā)展，患者的微血管密度有降低趨勢[40]，這也與AD患者OCTA成像中的表現(xiàn)一致[41]，提示OCTA可為AD提供多種可能的診斷標(biāo)志物。AD患者中視網(wǎng)膜血管改變的形式多種多樣，且對于AD的早期識別、診斷、預(yù)后的評估具有一定的價(jià)值，但尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)，需要更多的研究明確其相關(guān)性并建立有效的診斷、預(yù)測模型。

四、小結(jié)

雖然目前視網(wǎng)膜血管改變與不同類型認(rèn)知障礙間具體關(guān)系的研究結(jié)果仍存在差異，但二者間的相關(guān)性卻是肯定存在的。血管因素也參與了AD的病理生理機(jī)制，這使對視網(wǎng)膜血管改變影響認(rèn)知功能的進(jìn)一步研究更具有意義。視網(wǎng)膜血管改變可能成為診斷及評估認(rèn)知障礙良好的新型生物學(xué)標(biāo)志物，其檢測途徑的便捷性也有利于繼續(xù)進(jìn)行大樣本隊(duì)列研究的驗(yàn)證。