耿雅璐，張風(fēng)肖，林瑋，王佳蘭

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，可累及全身各個(gè)器官或組織。遺傳、激素、環(huán)境等多種因素在疾病的發(fā)展和活動(dòng)中相互作用，從而引起機(jī)體先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能紊亂，產(chǎn)生多種自身抗體、形成致病性免疫復(fù)合物、進(jìn)而激活補(bǔ)體，最終造成廣泛的組織、器官損傷[1]。在SLE的發(fā)生發(fā)展過程中，常出現(xiàn)感染、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松、骨壞死(osteonecrosis，ON)等并發(fā)癥。有研究報(bào)道在自身免疫性疾病中，SLE伴發(fā)ON的發(fā)病率居于首位[2]。ON是多種原因?qū)е鹿墙M織破壞的結(jié)果，表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)疼痛，骨骼破壞和功能喪失[3]，是SLE致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著SLE診治水平的提高，預(yù)防并發(fā)癥成為新挑戰(zhàn)，但SLE患者的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今未明確。本文通過復(fù)習(xí)近年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)SLE并發(fā)ON的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

SLE患者ON發(fā)病率文獻(xiàn)報(bào)道差異較大。Metry等[4]觀察到966例SLE患者中19例(1.98%)發(fā)生ON，而Oinuma[5]隨訪接受糖皮質(zhì)激素治療的72例SLE患者，5個(gè)月內(nèi)ON的發(fā)生率可達(dá)44%。Nevskaya等[6]一項(xiàng)Meta分析報(bào)道，有癥狀ON平均患病率為8.96%，其中股骨頭壞死最多(占8%)，無癥狀ON的平均患病率為28.52%。在種族差異方面，其中非裔美國人比其他種族更容易發(fā)生ON。在我國，欠發(fā)達(dá)地區(qū)SLE并發(fā)ON發(fā)生率高，且發(fā)病早，可能與醫(yī)療資源分布不均衡、激素使用不規(guī)范及欠發(fā)達(dá)地區(qū)重體力勞動(dòng)者居多有關(guān)[2]。對(duì)于患病率差異的原因尚不完全明確，可能與研究方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象(種族、生活方式、地域)等不同有關(guān)。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

SLE并發(fā)ON病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，至今未完全明確。其中糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)的應(yīng)用是導(dǎo)致ON的肯定危險(xiǎn)因素，但是并非所有應(yīng)用GC的SLE患者均出現(xiàn)ON[5]，而且有的SLE并發(fā)ON的患者從未進(jìn)行GC治療，自身免疫因素、基因易感性等也與SLE并發(fā)ON發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 SLE與骨壞死

2.1.1 血管炎及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡

Tektonidou等[7]研究發(fā)現(xiàn)血管炎是SLE并發(fā)ON的重要原因之一。自身抗體與自身抗原形成的免疫復(fù)合物沉積在血管壁，通過激活補(bǔ)體引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞在血管壁聚集，造成血管及組織損傷，繼而引起凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，從而引發(fā)血栓形成甚至血管閉塞，最終導(dǎo)致ON。Rajagopalan等[8]在SLE年輕女性患者血液中發(fā)現(xiàn)凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞明顯升高，且與患者循環(huán)中組織因子水平升高及血管功能異常密切有關(guān)，提示內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增多可能在SLE血栓形成中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)水平升高，且SLE疾病活動(dòng)度高的患者TM水平更高[9]。

2.1.2 凝血功能異常

SLE患者出血及凝血系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)。SLE的病理基礎(chǔ)是血管炎，一方面血管壁受到炎性細(xì)胞侵襲損傷后釋放組織因子(TF)促進(jìn)血液凝固[8]，另一方面Dhillon等[10]報(bào)道，SLE患者體內(nèi)組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)水平降低，而纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)和凝血酶激活的纖溶抑制劑(TAFI)水平升高，導(dǎo)致纖溶活性降低。凝血系統(tǒng)亢進(jìn)及纖溶系統(tǒng)受損，SLE 患者血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)了血栓形成。此外，抗磷脂抗體是SLE患者常見的自身抗體，其可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及補(bǔ)體系統(tǒng)促使TF過度表達(dá)、抑制蛋白質(zhì)C/蛋白質(zhì)S活性導(dǎo)致凝血系統(tǒng)活躍，同時(shí)還可引起t-PA/PAI-1比例失衡導(dǎo)致纖維蛋白溶解水平的下調(diào)等[11]。綜上所述，凝血功能亢進(jìn)、纖溶功能降低與SLE并發(fā)ON的發(fā)生密切相關(guān)。

2.1.3 骨代謝

OPG/RANK/RANKL是參與骨代謝的信號(hào)通路，三者屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)及其受體超家族，在骨代謝及免疫方面均起到重要作用。核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)表達(dá)于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的表面，RANK是 RANK配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)的唯一受體，RANKL通過與RANK結(jié)合來促進(jìn)破骨細(xì)胞的發(fā)育和增殖，而骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)競(jìng)爭(zhēng)性的與RANKL結(jié)合，使其失去結(jié)合RANK的能力，從而抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨丟失[12]。因此，骨骼穩(wěn)定主要由RANKL/OPG平衡控制，RANKL與OPG的比值升高可能導(dǎo)致過度的骨吸收，相反則導(dǎo)致過度的骨形成。Carmona-Fernandes 等[13]通過對(duì)比103例SLE患者及114例健康對(duì)照者發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清OPG 蛋白表達(dá)水平較對(duì)照組低，且在SLE患者中還觀察到抗dsDNA抗體與OPG水平之間呈負(fù)相關(guān)，抗Sm抗體與sRANKL(可溶性RANKL)/OPG比值呈正相關(guān)，提示SLE疾病本身對(duì)骨代謝有著一定影響。

SLE繼發(fā)的骨質(zhì)疏松在ON過程中起著一定作用。骨質(zhì)疏松形成骨內(nèi)高壓，導(dǎo)致骨小梁減少、強(qiáng)度減低，造成骨內(nèi)微血管數(shù)量減少、血管壁通透性下降、血管腔縮窄等微循環(huán)障礙[14]，最終可能引發(fā)ON。

2.1.4 維生素D缺乏

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，可從食物中獲取，也可通過紫外線照射皮膚中的7-脫氫膽固醇生成。維生素D對(duì)于調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣磷平衡具有重要作用，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)免疫功能方面也有一定作用。維生素D的生物活性形式1,25‐二羥基維生素D3[1, 25(OH)2D3]可以促進(jìn)T調(diào)節(jié)(Treg)細(xì)胞的分化，同時(shí)刺激活化的B細(xì)胞和樹突細(xì)胞凋亡，從而抑制了漿細(xì)胞和自身抗體的產(chǎn)生。Guan等[15]的薈萃分析顯示，與健康對(duì)照組相比，SLE患者的循環(huán)25-羥基維生素D[25(OH)D]水平顯著降低，且25(OH)D水平與SLEDAI呈負(fù)相關(guān)。維生素D的缺乏，會(huì)引起機(jī)體的鈣磷代謝調(diào)節(jié)失衡，加劇骨質(zhì)疏松癥并增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，造成骨微循環(huán)障礙，甚至ON。

2.2 糖皮質(zhì)激素與骨壞死

GC是SLE基礎(chǔ)用藥，也是SLE患者并發(fā)ON的肯定危險(xiǎn)因素。Nevskaya 等[6]報(bào)道GC的累積用量及沖擊治療與ON的發(fā)生有關(guān)，但平均每日用量、應(yīng)用時(shí)間與ON未見明顯關(guān)聯(lián)。朱亞男等[16]一篇Meta分析結(jié)果顯示，短期大劑量應(yīng)用GC及沖擊療法會(huì)增加SLE患者并發(fā)ON的風(fēng)險(xiǎn)，但長期累積量及平均用量與ON發(fā)生的關(guān)系不明顯。目前關(guān)于ON與GC用法、用量的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。已有研究發(fā)現(xiàn)激素相關(guān)的ON與細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、凝血功能異常等密切相關(guān)。

2.2.1 成骨與破骨失衡

人體內(nèi)生理水平的GC對(duì)骨骼的發(fā)育、形成、代謝至關(guān)重要，但超過正常水平的GC可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，并抑制骨祖細(xì)胞的成熟分化[17]。Zhao等[18]從兔骨中提取成骨細(xì)胞，并用甲潑尼松龍進(jìn)行處理，結(jié)果顯示自噬基因Beclin1、MAP1LC3、Atg-5、Atg-12 及OFD1的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平有明顯的上調(diào)，而IFT20則表現(xiàn)出下調(diào)。糖皮質(zhì)激素通過改變自噬基因mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平來抑制成骨細(xì)胞初級(jí)纖毛形成并促進(jìn)自噬，最終導(dǎo)致ON。激素導(dǎo)致ON的分子機(jī)制方面發(fā)現(xiàn)，GC可抑制成骨細(xì)胞前細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和丙酮酸脫氫酶激酶(PDK1)的表達(dá)水平，HIF-1α通過PDK1/AKT/mTOR信號(hào)通路刺激成骨作用，而激素誘發(fā)的 HIF-1α活性降低可能在ON的發(fā)展中發(fā)揮作用[19]。GC還可促進(jìn)骨吸收，最終導(dǎo)致ON。研究發(fā)現(xiàn)地塞米松可刺激新生小鼠顱骨骨吸收，并伴隨破骨細(xì)胞分化標(biāo)志物降鈣素受體(CTR)、耐酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、組織蛋白酶 K 和碳酸酐酶的 mRNA 表達(dá)水平增加，提示地塞米松對(duì)促進(jìn)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞增殖和分化有一定影響，同時(shí)GC可增加RANKL的產(chǎn)生，從而使破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性均增加[20]。

2.2.2 脂質(zhì)代謝紊亂

脂質(zhì)代謝紊亂在ON的發(fā)生發(fā)展中有一定作用。GC可降低肝脂肪酶活性，使總膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸等升高，造成血液黏滯、血流緩慢，易使脂肪栓子沉積，形成脂肪栓塞，從而閉塞營養(yǎng)骨的血管，使骨細(xì)胞缺血壞死[21]。研究發(fā)現(xiàn)，GC可誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞并表達(dá)脂肪特異性基因，抑制成骨細(xì)胞基因的表達(dá)，同時(shí)GC可使骨細(xì)胞中脂質(zhì)累積、骨髓脂肪浸潤[22]。骨細(xì)胞中累積的脂滴逐漸將細(xì)胞核壓縮到細(xì)胞漿的一側(cè)，同時(shí)細(xì)胞膜完整性被破壞，隨后細(xì)胞崩解，最終導(dǎo)致骨細(xì)胞的死亡。骨髓脂肪細(xì)胞體積增大，骨內(nèi)壓升高，血流速度下降，引起動(dòng)脈灌注減少，影響骨組織血供，導(dǎo)致ON。

2.2.3 內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血途徑激活

GC可導(dǎo)致SLE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，其可激活凝血系統(tǒng)，易引發(fā)血管內(nèi)血栓的形成，最終導(dǎo)致ON。Gao等[23]發(fā)現(xiàn)GC可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的蛋白表達(dá)上調(diào)，通過激活PERK-CHOP 信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，加重血管損傷及凝血功能異常。GC可降低天然抗凝物抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)水平，血液抗凝活性減低，打破t-PA/PAI之間的平衡致纖溶功能受抑。此外，GC所致的脂質(zhì)水平升高，使血液黏度增加、血流緩慢，且激活血液中主要促凝物血漿纖維蛋白原等，有利于血栓形成，導(dǎo)致ON[21]。

2.3 基因遺傳與骨壞死

韓國學(xué)者發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶 3(nitric oxide synthase 3，NOS3)外顯子6中的Asp258Asp和外顯子7中的Glu298Asp基因多態(tài)性[24]以及2型補(bǔ)體受體(complement receptor 2,CR2)基因的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，即非翻譯區(qū)的rs3813946、內(nèi)含子1的rs311306、外顯子10的rs17615[25],均與SLE并發(fā)ON易感性有關(guān)。我國研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素1β(IL1β)rs2853550 增加了激素誘導(dǎo)ON的風(fēng)險(xiǎn)，而IL1βrs1143630 及多耐藥基因 1 (ATP-binding cassette transporter B1，ABCB1)的rs1045642有利于降低了ON風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。

2.4 其他

代謝因素及氧化應(yīng)激可能影響SLE并發(fā)ON。在ON患者血漿中同型半胱氨酸水平升高，同時(shí)維生素B6和B12水平降低[28]，同型半胱氨酸可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，增強(qiáng)骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)流失。有文獻(xiàn)報(bào)道，與對(duì)照組相比，給予糖皮質(zhì)激素的小鼠股骨中超氧化物歧化酶(superoxide dismutade，SOD)和過氧化氫酶、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)的表達(dá)均降低[29]。SOD及過氧化氫酶屬于抗氧化酶，TFAM對(duì)線粒體DNA的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定及功能調(diào)節(jié)具有一定作用，提示線粒體損傷和氧化應(yīng)激可能與激素導(dǎo)致ON有關(guān)。

3 危險(xiǎn)因素

研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者疾病活動(dòng)時(shí)的部分臨床特征與ON有關(guān)，包括皮膚血管炎、腎臟損傷、神經(jīng)精神損害、漿膜炎、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象等，但研究結(jié)果不盡相同，存在較大爭(zhēng)議。Zhang等[30]針對(duì)SLE疾病活動(dòng)度及ON的薈萃分析發(fā)現(xiàn),SLE患者中ON的發(fā)生率受疾病活動(dòng)性的影響，較高的疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)與ON的發(fā)生率顯著相關(guān)。而Nevskaya等[6]發(fā)現(xiàn)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)與ON無相關(guān)性。因此SLE疾病活動(dòng)程度對(duì)ON的影響仍需進(jìn)一步研究。

多項(xiàng)研究表明，環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等免疫抑制劑為SLE患者發(fā)生ON的危險(xiǎn)因素，但機(jī)制尚不明確。Kwon等[31]發(fā)現(xiàn)SLE患者應(yīng)用GC累積量>20 g但未使用免疫抑制劑組發(fā)生ON風(fēng)險(xiǎn)增加了3.08倍，使用免疫抑制劑但GC累積量<20 g組ON風(fēng)險(xiǎn)增加了4.34倍，同時(shí)存在兩個(gè)危險(xiǎn)因素組ON風(fēng)險(xiǎn)增加了15.44倍。但該文獻(xiàn)同時(shí)指出免疫抑制劑被推薦用于治療高疾病活動(dòng)度的SLE患者，如狼瘡腎炎和神經(jīng)精神狼瘡，很難排除SLE本身的疾病活動(dòng)或SLE并發(fā)癥在ON發(fā)展中的作用。此外，部分研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹對(duì)SLE患者發(fā)生ON具有保護(hù)作用[32]，可能與羥氯喹的降脂、抗凝、改善SLE疾病活動(dòng)及預(yù)防SLE復(fù)發(fā)作用有關(guān)。

4 臨床及影像學(xué)特征

SLE并發(fā)ON多見于青壯年，股骨頭是最常見的受累部位，常為雙側(cè)受累，也可同時(shí)出現(xiàn)多部位ON。ON缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，可隱匿起病，早期主要表現(xiàn)為負(fù)重時(shí)局部疼痛，休息后緩解，晚期則出現(xiàn)骨折，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[33]。SLE疾病活動(dòng)時(shí)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉疼痛，因此SLE并發(fā)ON需與SLE自身疾病活動(dòng)相鑒別。

ON的X線表現(xiàn)為骨質(zhì)吸收、碎裂、囊性變及壞死骨周圍出現(xiàn)硬化帶；CT表現(xiàn)為骨質(zhì)碎裂變形，碎骨片間有骨吸收區(qū)，骨小梁不規(guī)則增粗；骨掃描表現(xiàn)為壞死灶中央核聚集減低甚至無核聚集，壞死骨周圍核聚明顯增加；MRI:彌漫性骨髓水腫表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，這對(duì)于診斷早期ON意義重大。皮質(zhì)骨負(fù)重區(qū)下ON表現(xiàn)為特征性雙線征，即T1WI呈線樣低信號(hào)，T2WI出現(xiàn)線樣高信號(hào)，隨著病情進(jìn)展，壞死病灶在T1WI、T2WI均為低信號(hào)，骨皮質(zhì)塌陷[3]。X線、CT、MRI、骨掃描均有助于ON的診斷，但MRI對(duì)于早期病變的靈敏度高、特異度強(qiáng)，可檢測(cè)出無癥狀ON，是最可靠的檢查方法[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，SLE發(fā)生 ON 的實(shí)際時(shí)間在大劑量GC治療的第一個(gè)月內(nèi)，5個(gè)月后發(fā)生ON可能性較低[5]。因此建議 SLE患者在激素治療開始后應(yīng)定期行 MRI 篩查，可半年左右篩查一次髖關(guān)節(jié)[33]，一旦出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛，盡早行MRI檢查。

5 治療

SLE 并發(fā)ON尚無有效的治療方法，治療的目的是緩解患者的癥狀，控制病情的進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，預(yù)防骨折與殘疾。

5.1 保守治療

對(duì)于無癥狀ON或MRI僅見骨髓水腫的患者，多可自行緩解，定期隨訪[33]。保守治療包括物理療法、藥物治療和干細(xì)胞治療。物理療法包括高壓氧、體外沖擊波和脈沖電磁療法等，可延遲疾病進(jìn)展并實(shí)現(xiàn)部分逆轉(zhuǎn)。藥物治療主要是針對(duì)ON發(fā)病機(jī)制所進(jìn)行的降脂、抗凝、抗骨質(zhì)疏松，GC撤減，控制SLE活動(dòng)等。研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物對(duì)接受GC治療患者的骨骼具有保護(hù)作用，依諾肝素的使用可抑制ON的進(jìn)展，雙膦酸鹽可降低疼痛程度和ON發(fā)生率[34]。自體骨髓干細(xì)胞移植可改善早期ON的癥狀，抑制疾病進(jìn)展，目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療ON尚在研究中。

5.2 外科治療

對(duì)于早期未塌陷的ON患者，可采用骨髓減壓、骨移植的方法。對(duì)于出現(xiàn)塌陷的晚期ON的患者，可行截骨術(shù)或關(guān)節(jié)置換術(shù)[33]。

綜上所述，SLE并發(fā)ON的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其中GC的應(yīng)用、自身免疫因素、基因易感性、代謝因素、氧化應(yīng)激等均可能與之相關(guān)。ON會(huì)對(duì)骨和關(guān)節(jié)造成不可逆的損傷，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者及其家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但至今無有效治療方法和預(yù)防措施。加強(qiáng)對(duì)SLE并發(fā)ON危險(xiǎn)因素、病因和發(fā)病機(jī)制的探討，應(yīng)該受到高度重視。