顧玉彪 常瑞龍 雷寧波 左 寧 郭宏剛 郭洪章 李盛華 謝興文 張 磊△

（1 甘肅省中醫(yī)院關(guān)節(jié)骨三科，蘭州 730050；2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，蘭州 730000；3 甘肅省第二人民醫(yī)院，蘭州730000；4 西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院，蘭州730000）

骨性關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis, OA) 是老齡化社會中最常見的疾病之一，伴有慢性關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)軟骨退變和骨贅形成[1]。研究顯示，我國癥狀性膝骨性關(guān)節(jié)炎 (knee osteoarthritis, KOA) 的患病率為8.1%，患病人數(shù)約為1.134 億[2]。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎病人的主要臨床特點是持續(xù)性疼痛，明顯降低了病人的日常生活活動(activities of daily living, ADL) 和生活質(zhì)量(quality of life, QOL)。有關(guān)KOA 疼痛的研究一直以來是疼痛研究領(lǐng)域的熱點。髕下脂肪墊 (infrapatellar fat pad, IPFP) 位于髕韌帶的深面，呈三角形，在結(jié)構(gòu)上類似于皮下脂肪。研究表明IPFP 損傷與膝骨性關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)[3]，可引起如下蹲或上下樓梯時出現(xiàn)膝前下方疼痛等癥狀[4]。有研究發(fā)現(xiàn)OA 中IPFP 特有的微觀變化，如有小葉間隔增厚、血管化增加和炎性浸潤的存在[5]。雖然IPFP 傳統(tǒng)上被認為只有緩沖和潤滑功能，但最近的研究表明，該組織是局部炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，可能與鄰近組織相互作用，從而潛在地影響關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)，促進了膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展[6]。IPFP 可以產(chǎn)生能夠影響軟骨及滑膜新陳代謝的炎癥細胞和引起KOA疼痛的P 物質(zhì)。到目前為止，關(guān)于IPFP 與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的臨床或流行病學(xué)研究報道較少，IPFP 在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中的作用尚不清楚。因此，本文的目的是綜述IPFP 與KOA 之間的聯(lián)系，為后續(xù)治療KOA 提供理論支持。

一、 髕下脂肪墊的解剖及生理特性

1904 年，Hoffa 首次將IPFP 描述為Hoffa's 脂肪墊[7]，橫切面位于髕前、髕腱與股骨后滑車面之間；矢狀面位于髕骨下側(cè)、股骨髁前、髁間切跡，因此，其與膝關(guān)節(jié)滑膜層和軟骨面關(guān)系密切。IPFP由脂肪細胞和含有膠原蛋白的脂肪結(jié)締組織組成，膠原蛋白嵌在包含糖胺聚糖的無定形基質(zhì)中。可以分為兩部分，內(nèi)層組織是脂肪墊的核心，具有枕狀硬脂肪組織的緩沖性能，外層組織是包圍著內(nèi)層組織的軟脂肪組織。內(nèi)層組織可能承受壓縮載荷，外層組織可能承受拉伸載荷。IPFP 在關(guān)節(jié)腔內(nèi)具有充盈空間的特性，在分泌滑膜液、促進潤滑、減震等關(guān)節(jié)功能中起重要作用，但是在受到創(chuàng)傷后，它可能會擴大并成為疼痛的產(chǎn)生者。炎癥性IPFP 可在髕腱兩側(cè)隆起，滑膜緊貼股骨髁。這種對滑膜的壓迫會引起膝關(guān)節(jié)積液，并可能導(dǎo)致疼痛[8]。IPFP 的血液是由血供豐富的血管網(wǎng)組成，由膝上動脈和膝下動脈的分支供應(yīng)，吻合環(huán)的下半部分穿過IPFP并供應(yīng)部分髕骨；邊緣血管化程度高，中心血管化程度低[9]，主要的血液供應(yīng)來自于滑膜。IPFP 也有豐富的神經(jīng)支配并且含有淋巴管。有學(xué)者研究IPFP中含有重要的P 物質(zhì) (substance P, SP)[10]。SP 是一種神經(jīng)遞質(zhì)，從初級傳入神經(jīng)末梢釋放，存在于中樞、自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。SP 除了介導(dǎo)疼痛外，在慢性炎癥中也起著重要的作用[11]，由于SP 增加了對傷害性信號的敏感性，促進了炎癥的產(chǎn)生，而炎癥對疼痛有直接的影響。IPFP 水腫是由于IPFP血管周圍存在大量P 物質(zhì)纖維，這可能導(dǎo)致血管擴張和白細胞從毛細血管向周圍組織遷移，水腫可導(dǎo)致IPFP 在膝關(guān)節(jié)的撞擊以及缺血和脂肪組織壞死。在一項關(guān)于膝關(guān)節(jié)神經(jīng)支配的詳細的研究中，Eymard 等[12]描述了從隱神經(jīng)、脛神經(jīng)和閉孔神經(jīng)、股內(nèi)側(cè)神經(jīng)的分支，支配著IPFP 的前內(nèi)側(cè)部分；IPFP 的前外側(cè)部分由股外側(cè)神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)的關(guān)節(jié)分支支配。這些分支伴隨血管貫穿IPFP。由于IPFP 有豐富的神經(jīng)支配和與高度神經(jīng)化的滑膜的關(guān)系，IPFP 可能被認為是一種潛在的疼痛來源。IPFP 在膝關(guān)節(jié)中的脂肪組織，是間充質(zhì)干細胞的豐富來源，間充質(zhì)干細胞能夠分化為多種不同類型的組織，包括軟骨和骨骼[13]。在適當(dāng)?shù)捏w外條件下，這些細胞可以分化為軟骨細胞，這可能是軟骨修復(fù)和替代技術(shù)的重要臨床功能。

二、 IPFP 的生物力學(xué)作用

IPFP 的確切作用尚不完全清楚。從生物力學(xué)角度看，IPFP 可增強股骨髁與關(guān)節(jié)囊之間的滑動[14]。當(dāng)IPFP 發(fā)生粘連時，膝關(guān)節(jié)力學(xué)相應(yīng)地發(fā)生改變。IPFP 是可移動的，當(dāng)膝關(guān)節(jié)在其整個運動范圍內(nèi)移動時，它會改變形狀、位置、壓力和體積[15]。屈曲時，髕腱與脛骨前緣的夾角減小，脂肪墊向后移位[16]。膝關(guān)節(jié)伸直時，IPFP 從脛骨前移開[16]。尸體的研究表明IPFP 粘連可能導(dǎo)致髕骨下移，由于髕骨位置和髕腱粘連的改變，伸膝裝置的有效性發(fā)生改變，減少了有效的力臂，需要更大的股四頭肌力才能產(chǎn)生同樣的膝關(guān)節(jié)伸展力[17]。當(dāng)膝關(guān)節(jié)屈曲時，髕骨通常與滑車溝接合，并向遠側(cè)和內(nèi)側(cè)移動。當(dāng)IPFP存在粘連時，髕骨可能過早地與滑車溝接觸，導(dǎo)致內(nèi)側(cè)移位。在膝關(guān)節(jié)伸展過程中也可以觀察到類似的效果，因為相對較短的髕腱長度（繼發(fā)于粘連）會降低髕腱的靈活性，并在完全伸展時產(chǎn)生側(cè)移阻力。髕下脂肪墊粘連也可改變脛骨的生物力學(xué)。縮短的髕腱可直接對脛骨施加前力，增加脛骨屈曲30°～60°的平移，這些粘連導(dǎo)致脛骨平臺內(nèi)側(cè)和外側(cè)的接觸區(qū)向后移位。除了運動變化外，IPFP 粘連還會改變膝關(guān)節(jié)的接觸力。在正常的膝關(guān)節(jié)中，當(dāng)屈曲角度大于100°，伸展角度小于20°時，IPFP 壓力明顯增加。

三、 IPFP 在KOA 中的作用

1. IPFP 在KOA 中的積極作用

由于IPFP 位于關(guān)節(jié)軟骨與骨表面之間，在生理條件下或KOA 早期，可以減輕膝關(guān)節(jié)負荷，保護膝關(guān)節(jié)[18]。有報道稱，IPFP 可通過增加滑膜面積，減少運動過程中的摩擦，改善關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)液的分布[19]。IPFP 的最大面積或體積與膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。Pan 等[18]對同一社區(qū)年齡在50～80 歲之間的男女居民進行2.6 年的隨訪，通過多變量分析發(fā)現(xiàn)女性中IPFP 最大面積與西安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)量表WOMAC (the Western Ontario McMaster Osteoarthritis Index, WOMAC) 膝痛和夜間臥床、坐臥、直立時膝痛的變化及女性脛骨內(nèi)側(cè)和股骨處軟骨缺損的增加呈顯著負相關(guān)，但是IPFP 最大面積與脛骨內(nèi)側(cè)和外側(cè)軟骨體積的變化呈顯著正相關(guān)，對軟骨有保護作用。Han 等[20]發(fā)現(xiàn)IPFP 可能通過吸收震動來保護膝關(guān)節(jié)。在另一項研究中，更大的IPFP 體積與更大的脛骨和髕骨軟骨體積、更少的軟骨缺陷、更少的骨髓損傷 (bone marrow lesions, BMLs)和更少的骨贅有關(guān)[21]。隨訪時，更大的IPFP 最大橫截面積與減輕膝關(guān)節(jié)疼痛和脛骨外側(cè)軟骨體積損失有關(guān)，其機制可能是IPFP 的最大橫截面積主要位于外側(cè)，而非內(nèi)側(cè)脛股間室，其作為局部減震器的作用可以解釋IPFP 在膝關(guān)節(jié)中的保護作用。IPFP 可以限制膝關(guān)節(jié)的過度活動，吸收前膝關(guān)節(jié)的沖擊，減少髕腱與脛骨之間的摩擦，具有保護作用，通過分泌保護性生化因子保護膝關(guān)節(jié)。此外，IPFP分泌的瘦素能促進關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖和II 型膠原蛋白的產(chǎn)生，刺激胰島素樣生長因子-1 的合成和轉(zhuǎn)化生長因子增長，促進軟骨細胞增殖，從而防止KOA的發(fā)生。

2. IPFP 在KOA 中的負作用

與上述研究不同的是，有研究指出異常的IPFP 可產(chǎn)生多種促炎細胞因子，如IL-1β、TNF-a、IL-6 及IL-8 等，以及脂肪因子如瘦素、抵抗素等，可能在OA 中起有害作用[22]。事實上，在OA 病人IPFP 中，存在纖維化、血管化、白細胞和肥大細胞浸潤的增加[23]。Ballegaard 等觀察到IPFP 和磁共振成像骨性關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評分 (magnetic resonance imaging osteoarthritis knee score, MOAKS) Hoffa 滑膜炎癥的嚴重程度與KOA 疼痛的嚴重程度相關(guān)[24]。有趣的是，與OA 病人相比，膝前痛 (anterior knee pain, AKP)病人的IPFP 中感覺神經(jīng)支配多于交感神經(jīng)支配，這可能導(dǎo)致AKP的加重和持續(xù)以及局部炎癥的發(fā)生[25]。在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人的IPFP 中，炎癥浸潤、血管形成和小葉間隔厚度增加。與此同時，IPFP 鄰近的滑液膜出現(xiàn)淋巴細胞浸潤、增生和較高的血管化[26]。終末期OA 病人IPFP 可抑制軟骨的分解代謝介質(zhì)，對滑膜產(chǎn)生促纖維化作用，部分原因是前列腺素F2a 的存在，它對于IPFP 和滑膜之間的功能相互作用至關(guān)重要[27]。一項研究表明，在接受關(guān)節(jié)置換的病人隨訪5 年，發(fā)現(xiàn)IPFP 的信號強度與關(guān)節(jié)置換的發(fā)生有關(guān)，提示其可能在晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中起作用[28]。一項橫斷面研究顯示 IPFP體積與股骨外側(cè)、脛骨內(nèi)側(cè)、脛骨外側(cè)、全膝關(guān)節(jié)骨贅及睡眠、平地行走時膝關(guān)節(jié)疼痛呈顯著負相關(guān)，提示IPFP 體積減少與膝關(guān)節(jié)退變有相關(guān)性[29]。此外，一些研究持相反觀點，認為瘦素發(fā)揮促炎作用，體外研究表明，瘦素可增加人骨性關(guān)節(jié)炎軟骨基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的產(chǎn)生，并與骨性關(guān)節(jié)炎滑膜液中的MMP-1 和MMP-3 相關(guān)[30]。因此，炎癥性IPFP 也可能在KOA 的發(fā)病機制中起負作用。

四、IPFP 在膝前痛中的作用

在KOA 病人中，膝前疼痛是病人非常重要的主訴，也是病人迫切需要解決的問題。IPFP 一直被認為是膝關(guān)節(jié)疼痛尤其是膝前痛的潛在致病因素。當(dāng)膝關(guān)節(jié)活動時會引起IPFP 壓力的變化以及壓力過高引起IPFP 慢性增生。膝前疼痛病人的IPFP 炎癥介質(zhì)增加。另一方面，OA 疼痛的產(chǎn)生可能與神經(jīng)肽和肽激素有關(guān)。神經(jīng)肽和肽激素是感覺和交感神經(jīng)纖維的標(biāo)記物。兩種主要的神經(jīng)肽，SP 和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)存在于感覺神經(jīng)纖維中。SP 在OA 中的重要性已經(jīng)被證實，因為它可以刺激細胞產(chǎn)生炎癥因子（如IL-1β、IL-6 和IL-8）[31]。由于SP 釋放會導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)和免疫細胞的活化，所以該神經(jīng)肽參與了神經(jīng)性炎癥反應(yīng)。在IPFP 中，SP 陽性纖維參與了疼痛反應(yīng)，因為它們廣泛存在于膝前疼痛和OA 病人的IPFPs 中[32]。CGRP 是一種存在于感覺神經(jīng)中的血管擴張神經(jīng)肽，研究表明血清和滑液中的CGRP與KOA 的進行性關(guān)節(jié)損傷有關(guān)。IPFP 表達隨OA進展而增加，提示CGRP 可能在OA 發(fā)展和疼痛中發(fā)揮作用[33]。

五、展望與結(jié)論

綜上所述，越來越多的實驗結(jié)果表明IPFP 與KOA 有著密不可分的聯(lián)系，在KOA 疾病中發(fā)揮著重要作用。臨床上現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥物（如阿片類藥、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥等），其鎮(zhèn)痛效果均不盡人意，限制了慢性疼痛的治療。因此，深入開展OA 的發(fā)病機制和疼痛機制研究是預(yù)防和管理OA 疼痛重要的新治療靶點?？梢詮腎PFP 提取間充質(zhì)干細胞，修復(fù)磨損的膝關(guān)節(jié)，也可以抑制神經(jīng)肽或肽激素產(chǎn)生炎癥因子，這可能是預(yù)防膝關(guān)節(jié)炎疼痛惡化的一種潛在有效的新方法。目前需要進一步的研究來探討IPFP 的作用以及如何干預(yù)IPFP 來保護膝關(guān)節(jié)。本綜述討論了關(guān)于IPFP 參與膝關(guān)節(jié) OA 的發(fā)生，關(guān)注IPFP 在KOA 的發(fā)病機制中的作用以及尋找IPFP的潛在治療靶點，這將為預(yù)防和治療膝關(guān)節(jié)OA 提供新的方向。