張玨

(海軍第905醫(yī)院，上海 200052)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)是感染水痘帶狀皰疹病毒(VZV) 皮損愈合后持續(xù)1個(gè)月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥(《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，2016)。研究發(fā)現(xiàn)有18.7%的帶狀皰疹患者會(huì)出現(xiàn)PHN，表現(xiàn)為間歇痛、慢性痛或自發(fā)痛[1]。目前，這種神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制不甚明了，可能涉及皮膚局部蛋白表達(dá)異常、中樞周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能改變以及免疫、精神等多種因素[2]。PHN除表現(xiàn)為慢性頑固性疼痛外，患者還經(jīng)常伴有情感、睡眠及生活質(zhì)量等損害[3]。目前臨床常用的診療方法主要有：全身藥物治療，包括抗驚厥藥物、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物；局部用藥，代表藥物有利多卡因貼劑、辣椒素貼劑[4]及新型藥物A型肉毒毒素(BTX-A)[5]。介入治療：該技術(shù)種類(lèi)繁多，具有微創(chuàng)、療效顯著等特點(diǎn)[6]，其中Pei等[7]發(fā)展的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)、臭氧注射緩解PHN技術(shù)[8]均是十分新穎的治療手段。另外，中西醫(yī)結(jié)合法近年來(lái)頗為盛行：中西藥聯(lián)用、針刺治療等技術(shù)均顯示了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在綜合治療PHN上的廣闊前景[9-11]。但是應(yīng)該看到，目前治療PHN的最大瓶頸在于引入介入、中醫(yī)等手段的治療案例在科學(xué)性、規(guī)范性及嚴(yán)謹(jǐn)性等方面仍需大量臨床實(shí)證；而經(jīng)典的藥物治療中，單獨(dú)用藥無(wú)法取得快速緩解疼痛的治療效果，聯(lián)合用藥又會(huì)出現(xiàn)安全性及可耐受性上的弊端。本文作者結(jié)合1例臨床治療方案，對(duì)其合理性進(jìn)行分析，以此促進(jìn)大家對(duì)PHN聯(lián)合用藥的思考。

1 病史摘要

患者，男，63歲，因“左上腹及背部皰疹2月余，疼痛加重1月”入院。

現(xiàn)病史：患者2月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上腹及右背部輕度脹痛，5 d后于出現(xiàn)大片成簇水皰，皰液清亮，疼痛加劇，無(wú)明顯出血或脫屑，偶破潰，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無(wú)腹脹、腹痛、腹瀉等。為持續(xù)性針刺樣疼痛，觸碰時(shí)會(huì)誘發(fā)爆發(fā)痛，疼痛電擊樣，持續(xù)數(shù)秒，發(fā)作次數(shù)不定，皰疹好轉(zhuǎn)結(jié)痂，疼痛改善不明顯。就診于外院，診斷為“帶狀皰疹”，并給予治療，1月前疼痛再次加重，疼痛性質(zhì)為電擊樣，持續(xù)數(shù)秒，發(fā)作次數(shù)不定，患處加壓或者捏住皮膚后可暫時(shí)減輕，為求進(jìn)一步治療來(lái)我院就診，門(mén)診以“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”收入院。

入院診斷：帶狀皰疹后神經(jīng)痛。

治療過(guò)程：患者入院NRS評(píng)分：8分，初始治療方案給予：度洛西汀腸溶膠囊20 mg,po,qd，加巴噴丁膠囊0.6 g,po,tid，曲馬多緩釋片100 mg,po,q12 h，吲哚美辛栓50 mg 肛塞，奧美拉唑腸溶片40 mg,po,qd。入院第2天，加用丁丙諾啡透皮貼5 mg,外用qw4。入院第3天，患者行T6～T9左側(cè)背根神經(jīng)節(jié)射頻調(diào)節(jié)及AAS注射治療。并給予開(kāi)塞露20 mL 外用緩解便秘。治療術(shù)后患者自訴疼痛仍較明顯，于入院第7天給予T6～T9左側(cè)背根神經(jīng)節(jié)射頻調(diào)節(jié)+硬膜外置管+AAS注射治療。入院第8天加用氟哌噻噸美利曲辛片1 co,po,qd。入院第9天經(jīng)硬膜外導(dǎo)管接電子輸液泵給予羅哌卡因150 mg+0.9%氯化鈉80 mL。入院第10天患者仍自訴疼痛無(wú)明顯緩解，加用氟比洛芬酯注射液50 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL,iv,drip。入院第11天加用羥考酮緩釋片10 mg,po及阿普唑侖0.8 mg,po。入院第14天患者疼痛未見(jiàn)明顯改善，拔除硬膜外導(dǎo)管，出院，觀(guān)察治療效果，隨訪(fǎng)。出院帶藥：加巴噴丁膠囊(帶藥) 0.3 g×20粒，0.3 g，po,tid，曲馬多緩釋片(帶藥)100 mg×10片，50 mg，po,q12 h，氟哌噻噸美利曲辛片(帶藥)1 co ×20片，po,qd，甲鈷胺片(帶藥) 0.5 mg ×20片，0.5 mg，po,qd。

2 用藥分析及討論

2.1 度洛西汀、曲馬多及氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合使用是否合理？ 度洛西汀為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥，其抗抑郁與中樞鎮(zhèn)痛作用可能與其增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺能和去甲腎上腺素能功能有關(guān)。曲馬多是一個(gè)雙重作用機(jī)制的藥物，一方面為阿片類(lèi)中樞性鎮(zhèn)痛藥，另一方面還可抑制神經(jīng)元對(duì)去甲腎上腺素的再攝取并促進(jìn)5-羥色胺的釋放。氟哌噻噸美利曲辛的主要成分是氟哌噻噸和美利曲辛，氟哌噻噸為噻噸類(lèi)神經(jīng)阻滯藥，小劑量具有抗焦慮和抗抑郁作用。美利曲辛為三環(huán)類(lèi)雙相抗抑郁藥。

度洛西汀腸溶膠囊藥品說(shuō)明書(shū)“注意事項(xiàng)”中提到：度洛西汀在合并使用五羥色胺藥(包括曲坦類(lèi)、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、曲馬多、圣約翰草等)和損害5-羥色胺代謝藥(特別是MAOI)時(shí)，應(yīng)警惕5-羥色胺綜合征的發(fā)生。再結(jié)合這3種藥物的作用機(jī)制，3種藥物兩兩聯(lián)合或同時(shí)聯(lián)合均可能增加5-羥色胺綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，初始治療方案中同時(shí)給予了度洛西汀腸溶膠囊和曲馬多緩釋片以及后續(xù)氟哌噻噸美利曲辛片的加入均不合理。

但如果臨床治療已采用此方案，作為臨床藥師應(yīng)提醒醫(yī)師及患者哪些注意事項(xiàng)呢？我們先來(lái)了解一下5-羥色胺綜合征。5-羥色胺綜合征為服用5-羥色胺能藥物(如氯丙咪嗪、氟西汀、5-羥色胺酸等)或合用5-羥色胺能藥物和單胺氧化酶抑制劑而引起的一組癥狀群[11]。經(jīng)常被描述為一種包括精神狀態(tài)改變(輕躁狂、激越、意識(shí)混亂、定向障礙、酩酊狀態(tài))、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能改變(肌陣攣、肌強(qiáng)直、震顫、反射亢進(jìn)、踝陣攣、共濟(jì)失調(diào))和自主神經(jīng)功能紊亂(發(fā)熱、惡心、腹瀉、頭痛、顫抖、臉紅、出汗、心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、血壓改變、瞳孔散大)的臨床三聯(lián)征，但并非所有該病患者都一致存在全部三種表現(xiàn)。任何可導(dǎo)致中樞5-羥色胺能神經(jīng)傳遞增加的藥物或聯(lián)合用藥均有引起5-羥色胺綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床治療的難點(diǎn)是，輕微的癥狀可能很容易被忽略，而無(wú)意中加大致病藥物的劑量或增加具有促5-羥色胺能作用的藥物，則可激起嚴(yán)重的臨床惡化過(guò)程。另外，我們還需關(guān)注的是二者合并使用多大劑量、多長(zhǎng)時(shí)間可能會(huì)發(fā)生5-羥色胺綜合征。在一篇“曲馬多引起的5-羥色胺綜合征”的綜述[12]中，提到了所有曲馬多與抗抑郁藥聯(lián)合使用發(fā)生5-羥色胺綜合征的事件，曲馬多劑量50～400 mg·d-1不等，發(fā)生時(shí)間為曲馬多使用后12 h～4周后不等，個(gè)體差異顯著，這也提醒我們?cè)\斷時(shí)需要時(shí)刻保持警惕的重要性。

綜上所述，作為臨床藥師應(yīng)提醒該患者的主治醫(yī)師及患者時(shí)刻保持警惕5-羥色胺綜合征的發(fā)生，用藥期間出現(xiàn)任何精神狀態(tài)改變、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能改變及自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)的癥狀時(shí)都應(yīng)及時(shí)停藥處理，以免引起更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.2 非甾體抗炎藥用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛是否合理？ 根據(jù)《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療方案有藥物治療：一線(xiàn)藥物包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(普瑞巴林和加巴噴丁)、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(阿米替林)和5%利多卡因貼劑，二線(xiàn)藥物包括阿片類(lèi)藥物和曲馬多。此外，臨床上還應(yīng)用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥(SNRIs)來(lái)治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，代表藥物有文拉法辛和度洛西汀，但缺乏大型隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。專(zhuān)家共識(shí)中并未推薦將非甾體抗炎藥用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛。

由于傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥應(yīng)用于減輕各類(lèi)神經(jīng)病理性疼痛療效不佳且容易引起相關(guān)不良反應(yīng)，故很少用于神經(jīng)病理性疼痛的治療[13]。我們查閱了非甾體抗炎藥與帶狀皰疹后神經(jīng)痛或神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)文獻(xiàn)，Moore等[14]的研究引入了隨機(jī)的、兩周或更長(zhǎng)時(shí)間的雙盲研究，比較任何口服非甾體抗炎藥與安慰劑或另一種慢性神經(jīng)性疼痛的積極治療。這項(xiàng)研究共納入兩項(xiàng)研究，包括251名患有慢性腰痛并伴有神經(jīng)病理性成分或帶狀皰疹后神經(jīng)痛的參與者；209名患者未在臨床實(shí)踐中使用的實(shí)驗(yàn)性非甾體抗炎藥的研究，剩下的42人中，只有16人有神經(jīng)性疼痛。該研究結(jié)論為沒(méi)有證據(jù)支持或反駁使用口服非甾體抗炎藥治療神經(jīng)性疼痛。

因此，我們認(rèn)為非甾體抗炎藥用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛證據(jù)不充分，該患者使用的吲哚美辛栓、氟比洛芬酯注射液不合理。

2.3 阿片類(lèi)藥物聯(lián)用是否合理？ 患者治療方案中存在同時(shí)使用曲馬多緩釋片、丁丙諾啡透皮貼及羥考酮緩釋片的情況是否合理？理論上，當(dāng)使用一種阿片類(lèi)藥物治療疼痛控制不佳時(shí)，加用脂溶性、代謝途徑、受體激動(dòng)、拮抗強(qiáng)度或受體親和度等方面不同的另一種阿片類(lèi)藥物可能會(huì)獲益。但阿片類(lèi)藥物的聯(lián)用仍缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且兩種阿片類(lèi)藥物聯(lián)用對(duì)于疼痛合并心臟衰竭、肥胖及嚴(yán)重哮喘等疾病的患者，可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于居家服用患者，開(kāi)具兩種阿片類(lèi)藥物可能會(huì)給他們帶來(lái)劑量調(diào)整困難、不良反應(yīng)來(lái)源難以判斷的問(wèn)題[《癌癥疼痛診療上海專(zhuān)家共識(shí)(2017年版)》]。參照癌痛相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，NCCN《成人癌痛臨床指南(2019年版)》指出，在疼痛控制過(guò)程中，盡可能使用同一種阿片類(lèi)藥物(無(wú)論是短效還是緩釋劑型)；EAPC發(fā)布的《歐洲癌痛阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛指南》中也提及，由于證據(jù)不足，阿片類(lèi)藥物聯(lián)用在指南中不做推薦；《癌癥疼痛診療上海專(zhuān)家共識(shí)(2017年版)》也指出不推薦兩種阿片類(lèi)藥物聯(lián)用治療癌痛。

因此，患者治療方案中存在同時(shí)曲馬多緩釋片、丁丙諾啡透皮貼及羥考酮緩釋片的情況不合理。

3 總結(jié)

患者為老年男性，因“左上腹及背部皰疹2月余，疼痛加重1月”入院，診斷為“帶狀皰疹后神經(jīng)痛”?；颊咚幬镏委煼桨赶群笫褂昧蒜}離子通道調(diào)節(jié)劑加巴噴丁膠囊、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥度洛西汀腸溶膠囊、弱阿片類(lèi)藥物曲馬多、非甾體抗炎藥吲哚美辛和氟比洛芬酯注射液、抗抑郁藥復(fù)方制劑氟哌噻噸美利曲辛片、強(qiáng)阿片類(lèi)藥物丁丙諾啡透皮貼和羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛治療。并先后行微創(chuàng)介入治療。但患者自訴疼痛無(wú)明顯緩解，NRS評(píng)分8分，疼痛控制并不滿(mǎn)意，囑繼續(xù)服藥觀(guān)察治療效果，隨訪(fǎng)。

在臨床藥師實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過(guò)程中，對(duì)該患者藥物治療方案進(jìn)行了分析討論，主要存在問(wèn)題：①醫(yī)囑中存在曲馬多、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥度洛西汀腸溶膠囊及抗抑郁藥復(fù)方制劑氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合使用的問(wèn)題，三者存在藥物相互作用，可能會(huì)增加5-羥色胺綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。建議度洛西汀腸溶膠囊與氟哌噻噸美利曲辛中選用一種即可，曲馬多換用其他阿片類(lèi)藥物；②NSAIDs用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛未見(jiàn)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦，醫(yī)囑中使用的吲哚美辛栓及氟比洛芬酯注射液不合理；③醫(yī)囑中存在同時(shí)使用3種阿片類(lèi)藥物：弱阿片類(lèi)藥物曲馬多緩釋片、阿片受體部分激動(dòng)劑丁丙諾啡透皮貼劑及強(qiáng)阿片藥物羥考酮緩釋片，三者聯(lián)用不合理，容易產(chǎn)生阿片類(lèi)不良反應(yīng)且鎮(zhèn)痛效果不會(huì)疊加，建議選擇一種即可。

本文中，臨床藥師對(duì)1例帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療方案運(yùn)用循證藥學(xué)的思維進(jìn)行了分析討論，體現(xiàn)了循證藥學(xué)臨床思維在工作中的重要性以及臨床藥師在患者用藥治療過(guò)程中的重要作用，有助于提高臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)水平,促進(jìn)合理用藥。