郭友芳 張薇 馮明發(fā) 王夢瑤

作者單位：150000 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

特發(fā)性肺纖維化(IPF)病因尚未明確，臨床常表現(xiàn)為干咳、逐漸加重的呼吸困難，查體可聞及雙肺底Velcro雜音，結(jié)合影像學表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)并排除如藥物、接觸環(huán)境、結(jié)締組織疾病等已知原因即可以診斷疾病。IPF具有進展性，可導致肺部瘢痕形成，臨床上的典型特征是急性加重，進展到呼吸衰竭、肺癌的風險較高[1-2]。IPF中位生存期一般為三年，其預后要差于結(jié)締組織病相關性肺纖維化(connective tissue disease related IPF,CTD-IPF)[3-5]。1990年至2017年間，全球ILD的發(fā)病率呈上升趨勢且男性發(fā)病率高于女性[6]。隨著醫(yī)療水平進步，其診斷率有所提高，IPF在我國臨床中越來越常見。IPF形成涉及復雜炎癥過程及信號轉(zhuǎn)導機制，主要步驟為肺泡炎癥后損傷修復異常導致肺泡上皮細胞分泌大量纖維化因子致使肺成纖維細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧±w維細胞，肌成纖維細胞過度釋放細胞外基質(zhì)，可破壞正常肺組織形成瘢痕，引起彌散量下降等一系類臨床癥狀，因此IPF的治療也緊緊圍繞炎癥與纖維化形成過程。

主要藥物治療

一、激素與免疫抑制劑

臨床常見的皮質(zhì)類固醇激素主要指糖皮質(zhì)激素，具有對抗炎癥、促進炎癥吸收、防止炎癥進展等作用,尤其應用于IPF急性加重的患者，皮質(zhì)類固醇激素至今仍被廣泛用于IPF的臨床治療，激素有一定副作用如導致消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、離子紊亂等，因此對激素治療應綜合利弊，個體化用藥。傳統(tǒng)治療中免疫抑制劑常與激素聯(lián)合應用，單獨用于治療IPF少見，隨著一些新藥物的出現(xiàn)免疫抑制劑也逐漸被代替，現(xiàn)有資料均不推薦其用于IPF治療。2011年指南[7]對皮質(zhì)類固醇和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療表示否定。2019年日本一項回顧性研究[8]表明急性加重IPF患者使用全身激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療與單獨使用激素相比住院死亡率和無呼吸機天數(shù)(ventilator-free days，VFDs)并沒有改善。上述研究結(jié)果表明，聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療并未提高治療效果，甚至產(chǎn)生不良反應。

二、抗凝治療

IPF引起肺組織損傷可激活凝血系統(tǒng)有形成微血栓風險，由于近些年的深入研究，對于抗凝治療的看法也有一些變化，現(xiàn)有資料多持否定態(tài)度，對于伴有其他使用適應癥的抗凝治療尚未有定論，因此對選擇抗凝治療應相當謹慎，尤其是針對具有出血傾向的患者如消化道出血、咯血、凝血時間重度延長的患者等，需要謹慎評估全身狀況，選擇最佳治療方案。2005年Kubo等[9]研究表明血漿D-二聚體水平高低與IPF急性加重患者的死亡率有關，抗凝治療可提高患者生存率。2016年Kreuter等[10]研究顯示，與未接受抗凝治療患者相比接受抗凝藥物患者發(fā)生疾病進展的比例顯著增加(37.9%對57.4%，P=0.0097)，表明使用抗凝劑治療合并癥可對IPF產(chǎn)生不利影響。

三、抗纖維化藥物

1.干擾素

干擾素具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用，其中干擾素-γ參與炎癥形成過程，進而可抑制纖維細胞形成，多年來對于干擾素的研究一直進行，不同研究者研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。King等[11]在2009年進行了一項干擾素-1b對IPF生存的影響研究結(jié)果表明該藥物并不能改善IPF和輕度肺功能損傷患者的生存率，因此不推薦其治療IPF。2019年Vu等[12]研究結(jié)果表明干擾素-γ和吡菲尼酮聯(lián)合治療可能對正常人及IPF成纖維細胞有協(xié)同抗纖維化作用，因此其可能是一種新的治療方案。干擾素治療IPF的有效性、安全性需要更大量樣本的實驗進一步驗證。

2.秋水仙堿

秋水仙堿是臨床用于治療痛風的一種常見藥物，多年前發(fā)現(xiàn)其可抑制巨噬細胞釋放細胞因子，從而抑制成纖維細胞增殖。大量秋水仙堿聯(lián)合強的松治療的輕中度IPF患者呼吸困難有改善且嚴重的副反應更少，聯(lián)合兩種藥物可以作為一個治療IPF有效的選項，其價格低廉，經(jīng)濟負擔輕，是有效的治療方法[13]。近年來秋水仙堿治療IPF的研究很少進行，目前治療IPF有效的證據(jù)較少且鮮有其對治療重癥患者的有效性及安全性的報道。

3.吡菲尼酮

吡非尼酮是一種小分子口服藥物，具有抗炎、抗纖維化效果，現(xiàn)已在日本、歐洲和美國等國家被批準用于IPF治療[14]，它也是一種抗腫瘤藥物可干擾致纖維化細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF)-β形成。在一項2014年III期臨床試驗中，服用吡菲尼酮組中用力肺活量(forced vital capacity,FVC)無下降患者比例與服用安慰劑組患者相比增加了132.5%(P<0.001)，6分鐘步行試驗的下降減少(P=0.04),提高了無進展生存期(P<0.01)，吡菲尼酮可將死亡或疾病進展的相對風險降低43%(HR=0.57，95%CI(0.43～0.77),P<0.001)，表示吡菲尼酮可緩解IPF患者疾病進展，改善患者肺功能、運動耐受以及無進展生存期[14-15]。吡菲尼酮抗纖維化機制目前尚未完全清楚，2015年指南[16]表明吡菲尼酮可減少成纖維細胞增殖及膠原合成從而起到抗纖維化的作用。近期一項來自韓國的前瞻性臨床試驗[14]表明吡菲尼酮對中晚期及非中晚期的特發(fā)性肺纖維化患者均有穩(wěn)定肺功能及改善主觀癥狀的作用，并且具有一定安全性。目前吡菲尼酮的臨床實驗已經(jīng)基本趨于成熟，綜合其療效、依從性可觀，是臨床IPF治療最佳選擇，因此對于臨床存在適應癥無禁忌癥的患者均可接受此藥物治療。

4.尼達尼布

尼達尼布早期被用于腫瘤治療，是一種酪氨酸激酶抑制劑，后研究者發(fā)現(xiàn)其可阻斷IPF發(fā)病機制中的重要步驟，尼達尼布可調(diào)節(jié)細胞生長因子，抑制成纖維細胞增殖，從而減輕纖維化的進展，遂可用于IPF的治療。2018年Yoon等[17]進行了一項關于尼達尼布治療晚期特發(fā)性肺纖維化療效和安全性的研究，提示尼達尼布治療進展組的療效和安全性與非進展組相當，但進展組停藥率較高，其可能原因是因為疾病進展期本身導致。同年Varone等[18]的臨床研究表明：尼達尼布治療多數(shù)患者是安全的，雖然常出現(xiàn)胃腸道不良反應，但通常為輕度到中度，可以考慮減少劑量以減輕不良反應從而獲得更好的耐受性。2019一項薈萃分析[19]尼達尼布治療IPF療效研究結(jié)果顯示，與對照組相比，尼達尼布能顯著提高患者FVC及一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)，并且其治療也可明顯緩解患者病情急性進展(WMD=0.66，95%CI(0.48，0.93)，P=0.02)，說明尼達尼布治療IPF有效。目前臨床上鮮有對吡菲尼酮和尼達尼布治療效果差別的研究，這兩種藥物上市有效推進了IPF的治療，一定程度上緩解病情，使IPF患者受益，且其不良反應輕微，是現(xiàn)階段證明有效的IPF治療關鍵藥物。

5.伊馬替尼

伊馬替尼作為一種抗腫瘤藥物安全性得到研究證實，臨床多用于消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，它與尼達尼布也同樣也是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制成纖維細胞增殖分化，具有潛在纖維化作用。2010年Daniels等[20]研究對輕度中度IPF患者隨訪96周，結(jié)果顯示與安慰劑相比，伊馬替尼對患者肺功能改善及死亡時間沒有顯著效果，對48周、72周、96周用力肺活量及一氧化碳彌散量變化均無影響，提示伊馬替尼并不能改善輕、中度IPF患者肺功能及生存期。近年來國內(nèi)外對伊馬替尼治療IPF的研究非常少見，其是否可以有效治療IPF尤其是重癥患者還需更多實驗驗證。

6.抗蛋白酶制劑

IPF纖維化過程中形成過量細胞外基質(zhì)(extracellular matri，ECM)沉積可損傷正常肺組織，基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是一個大家族，能夠降解細胞外基質(zhì)和大量非基質(zhì)蛋白，IPF發(fā)生可與基質(zhì)MMPs與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑失衡相關，MMPs可能是IPF治療的新靶點。在IPF血液和肺樣本中MMP-1、MMP-7、MMP-8和MMP-9水平升高[21]。Maldonado[22]等研發(fā)現(xiàn)IPF患者血清MMP28濃度與DLCO呈顯著的負相關，表明MMP28可有助于IPF診斷?？沟鞍酌钢委煹难芯可刑幱诔醪诫A段，國內(nèi)外尚未開展大規(guī)模隨機對照實驗，其有效性、安全性還需要進一步深入研究得出結(jié)論，我們期待更多研究，開展為IPF治療提供新方法。

四、抗氧化藥治療

乙酰半胱氨酸(neuro associative conditioning,NAC)臨床上常用于多種肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等疾病的化痰治療，是一種粘液溶解劑，具有抗氧化作用。2019年曹路等[23]研究結(jié)果顯示NAC可提高氧分壓、改善肺功能、降低炎癥因子指標。最近一項Meta分析[24]研究納入382例患者，結(jié)果顯示NAC聯(lián)合吸入布地奈德治療與對照組(單獨使用激素)相比，患者的呼吸困難評分降低 [MD=-0.12，95%，CI： (-0.21，-0.04)，P=0.005]，PaO 2升高[MD=5.27，95%CI： (3.80，6.74)，P<0.00001]，表明NAC聯(lián)合治療改善癥狀及血氧水平效果顯著。NAC服用方便，不良反應輕微，價格適中，與其它藥物聯(lián)合應用可改善患者臨床癥狀、抗纖維化形成過程從而提高治療效果，是臨床輔助聯(lián)合治療IPF的較佳選擇。

五、分子生物學研究新進展

一直以來各學科對基因組學的研究都是經(jīng)久不衰的熱點，具有廣闊前景，基因治療是IPF治療突破性進展的新希望，是未來IPF治療研究的重要課題?；蛑委熓菍⒄；?qū)塍w內(nèi)從根源糾正致病基因及其表達，IPF基因治療靶點涉及各種致纖維化因素如細胞因子表達等，隨著研究的深入，靶點不斷更新。細胞因子是一大類調(diào)節(jié)細胞生長、分化、凋亡，參與免疫炎癥反應的小分子蛋白，在呼吸系統(tǒng)、風濕系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、感染疾病形成過程中都發(fā)現(xiàn)細胞因子存在，肺纖維化過程中多種細胞因子參與成纖維細胞形成，多年來對細胞因子調(diào)節(jié)也用于多種系統(tǒng)疾病治療，并取得良好效果，它們在IPF診治過程中的作用也有新進展。細胞因子主要包括白細胞介素(IL)、生長因子(GF)、腫瘤壞死因子(TNF)等等。在大鼠模型中，抑制白介素-11可有效減少甚至逆轉(zhuǎn)IPF的肺纖維化[25]。Kobayashi等[26]進行一項體外研究發(fā)現(xiàn)，分泌性IgA (SIgA)(黏膜表面分子)可與A549細胞(肺泡上皮細胞的替代材料)表面結(jié)合，顯著促進血管內(nèi)皮生長因子、(TGF)-β和IL-8(IPF發(fā)病機制中的重要細胞因子)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)IPF進程，與對照肺中的A549細胞相比，IPF患者肺中A549細胞高表達轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)/CD71，用小干擾RNA(siRNA)針對TfR/CD71進行轉(zhuǎn)染實驗降低其表達，然后用SIgA刺激，由TfR/CD71 siRNA處理后的細胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子-A、TGF-β1和白細胞介素-8顯著減少，這些結(jié)果表明，肺泡上皮中的TfR/CD71參與了由SIgA刺激誘導的細胞因子產(chǎn)生。最近Lee等[27]研究發(fā)現(xiàn)在IPF患者和博萊霉素(BLM)誘導的肺纖維化小鼠模型的肺組織中，一種富含成纖維細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白(TXNDC5)升高，TXNDC5通過直接結(jié)合、穩(wěn)定肺成纖維細胞中的轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)來增強TGFβ1信號，從而促進纖維生成。誘導滅活Txndc5基因的成纖維細胞減輕了BLM誘導的肺纖維化和肺功能惡化的進程，因此，靶向干預TXNDC5可能是一種新的治療方案。Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)與正常人肺成纖維細胞相比，IPF來源的成纖維細胞的CEBPA基因(CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α)表達顯著降低。正常人肺成纖維細胞中的CEBPA基因敲除增強了成纖維細胞促纖維化的激活和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，通過瞬時轉(zhuǎn)染在IPF來源的成纖維細胞中過度表達CEBPA顯著降低促纖維化基因表達、細胞外基質(zhì)沉積。上述研究使用基因轉(zhuǎn)染、誘導滅活技術干擾(增加或降低)基因表達，調(diào)控細胞因子，提示治療新靶點?，F(xiàn)階段基因治療尚處于動物模型、體外實驗階段，迫切需要更多論據(jù)證明IPF基因治療的有效性早日應用于臨床，使患者受益。

肺移植與體外膜氧合(ECMO)

多年來肺移植用于經(jīng)積極治療無效的呼吸系統(tǒng)終末期疾病，也是唯一治愈IPF的辦法，成為IPF患者最后的希望，隨著技術水平進步，更多人接受肺移植治療。Ranganath等[29]認為在接受單側(cè)肺移植和雙側(cè)肺移植的受者中，兩種手術患者總體生存率是相似的。單肺移植無疑可以節(jié)省肺源，我們期待更多實驗成果發(fā)表指導肺移植選擇。ECMO是體外人工設備，可代替肺氧合與循環(huán)功能，幫助患者度過危急時刻爭取治療時間，用于維持心肺系統(tǒng)危重癥患者生命，是一種有效的生命支持治療，可用于IPF患者的肺移植手術和手術前準備，但其價格昂貴限制了應用。

結(jié) 語

隨著醫(yī)學發(fā)展，IPF的診治有一些進展如吡啡尼酮、尼達尼布的使用，一定程度上改善患者病情，但其獲益仍然有限，目前還沒有治療突破性進展，一些新型治療，如抗蛋白酶制劑及基因治療尚未廣泛應用于臨床治療。由于此病個體間差異較大，患者心理、經(jīng)濟負擔重，病情預測較為困難，全球尚無對疾病危險分層的共識及治愈疾病的方法，IPF無疑已經(jīng)成為威脅到我國乃至全球公共衛(wèi)生的公敵，因此尋找更有效治療方法刻不容緩，未來IPF研究應著重于疾病嚴重程度分層和更為有效的個體化疾病治療方案。