趙超

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部衛(wèi)健委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200032；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海200040

呼吸系統(tǒng)病毒感染可引起輕微、嚴(yán)重甚至致死性疾病，可引起呼吸道及全身癥狀，以急性感染較多見，全年齡段人群普遍易感，傳播快，傳播范圍廣，對(duì)人類社會(huì)活動(dòng)和健康影響較大。

隨著人類進(jìn)步、科技手段提升、人口年齡結(jié)構(gòu)變化和社會(huì)活動(dòng)改變，呼吸系統(tǒng)病毒感染特征和規(guī)律也在逐漸變化。特別是人口老齡化浪潮沖擊，老年人群的呼吸系統(tǒng)病毒感染因其發(fā)生率和危害程度較高，引起社會(huì)廣泛關(guān)注。

本文將圍繞老年人呼吸系統(tǒng)病毒感染及致病的主要的問題和特征，從病原學(xué)和老年人（宿主）生理特點(diǎn)角度展開評(píng)述，以期對(duì)老年感染病的科學(xué)防控提供理論參考。

1 老年呼吸系統(tǒng)病毒感染的高易感性及主要原因

相較于正常成年人，兒童和老年人呼吸系統(tǒng)病毒感染發(fā)生率較高，病程常不同，特別在老年人中，疾病嚴(yán)重程度一般較重，可能的原因多歸于基礎(chǔ)疾病，特別是慢性疾病導(dǎo)致的持續(xù)高炎性狀態(tài)，免疫系統(tǒng)的退化（immunosenescence）[1,2]，此外，正常多系統(tǒng)生理功能的減退也增加了病毒的易感性和較差的預(yù)后。

相較于另一群呼吸道病毒高感染人群兒童，老年人群發(fā)生呼吸道病毒感染的原因有明顯的不同之處。對(duì)于兒童，免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完全、尚未接觸某些病原體的初次感染缺乏免疫保護(hù)是呼吸道病毒高發(fā)的原因。老年人群一般在生命周期中接觸了更多的病原體，對(duì)其中很多病毒建立過免疫反應(yīng)，雖然同類型的病毒因?yàn)橥蛔?、流行株的不同，以及免疫記憶失效等問題，使得既往建立的免疫難以有效保護(hù)再次感染，但一般情況下，這種病原體識(shí)別的記憶，對(duì)于再次建立有效的免疫應(yīng)答有積極作用。

老年人容易感染呼吸道病毒的原因可能主要在于以下幾個(gè)方面。

首先，呼吸系統(tǒng)的天然屏障及固有免疫功能減退，包括但不限于呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病及全身疾病導(dǎo)致的呼吸道上皮屏障功能減退，抗原加工和提呈功能減退，巨噬細(xì)胞吞噬能力下降，干擾素產(chǎn)生水平下降。

其次，獲得性免疫細(xì)胞的耗竭，持續(xù)炎性態(tài)導(dǎo)致的免疫活化能力遲鈍，有效抗病毒免疫難以建立。

再次，疫苗的有效性低，包括對(duì)于疫苗的應(yīng)答能力低，疫苗建立免疫后保持有效保護(hù)力的時(shí)間縮短等。

另外，老年人體內(nèi)由于多種原因?qū)е碌拿庖呶h(huán)境的變化，是否增加病毒的易感性也值得關(guān)注。

近來有研究指出，人體正常微生態(tài)的改變，包括但不限于腸道微生態(tài)、呼吸道微生態(tài)，可與呼吸系統(tǒng)的感染和致病的嚴(yán)重程度相關(guān)[3,4,5]，在老年群體中尤為突出。其中的具體機(jī)制較為復(fù)雜，特定菌群的特定產(chǎn)物既可能作為長期刺激機(jī)體，誘發(fā)機(jī)體高炎性態(tài)的根源，也可以是促進(jìn)病毒感染導(dǎo)致免疫病理損傷加重的二次打擊。

然而，總體來說，有基礎(chǔ)疾病者相較于呼吸系統(tǒng)健康者、高齡老人相較于低齡老年人，對(duì)病毒的易感性更高。

2 老年呼吸道病毒感染譜

目前認(rèn)為，急性呼吸系統(tǒng)感染的病毒譜在不同年齡組的人群中差別不大，只是由于健康成年人對(duì)于致病性較弱的病毒感染后往往不引起嚴(yán)重后果而被忽略，特別是在不同病毒引起的季節(jié)性普通感冒流行時(shí)，往往兒童和老年人產(chǎn)生明顯癥狀，并有較多比例需要醫(yī)學(xué)處理。這種問題的存在，多歸因于對(duì)于病毒感染后導(dǎo)致的結(jié)果不同來解釋。

人類呼吸道感染的病毒譜較廣，常見的有正粘病毒的流感病毒、副粘病毒的麻疹病毒和腮腺炎病毒，冠狀病毒、風(fēng)疹病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。此外，人腸道病毒科的多種病毒也可引起呼吸道感染，如柯薩奇病毒、?？刹《炯安糠中滦湍c道病毒，它們也更容易導(dǎo)致呼吸道以外的并發(fā)癥，不限于急性感染，可嚴(yán)重危害老年健康[6]。近期，一份來自上海地區(qū)119 例住院老年呼吸道病毒感染患者的報(bào)道中，病毒感染譜與此類似[7]。

然而，與健康成年人不同的是，老年人群，特別是有基礎(chǔ)疾病的老年患者，除以上急性病毒感染外，還可能罹患潛伏病毒的復(fù)發(fā)感染，慢性病毒感染等問題。如人類皰疹病毒科(human herpesvirus) 的幾種病毒，人單純胞疹病毒1 型、人巨細(xì)胞病毒均可導(dǎo)致老年呼吸系統(tǒng)感染，易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。人皰疹病毒6型，多引起5 歲以下兒童感染，但在器官移植和免疫較差的老年人中可引起肺炎發(fā)生。此外，較少見的可引起間質(zhì)性肺炎的病毒，如漢坦病毒屬的辛諾柏病毒（sin nombre virus）在美洲地區(qū)流行，可引起致死性呼吸窘迫和衰竭。隨著人類活動(dòng)范圍改變，這類以前局限于一個(gè)地區(qū)的病毒感染，也需在特定人群中引起注意。

近年來，全球發(fā)現(xiàn)了一些新出現(xiàn)的嚴(yán)重呼吸道感染病毒，包括流感亞型（H5N1、H5N6 和H7N9）[8]和冠狀病毒株（MERS-CoV[9]，SARS-CoV[10]和SARSCoV2[11]，往往在老年人群中引起與一般健康成年人不同的病程和病理，可導(dǎo)致更為嚴(yán)重的后果，需引起我們重視。

3 呼吸系統(tǒng)病毒感染的不良后果多與并發(fā)癥有關(guān)

呼吸道病毒感染多為自限性疾病，但在健康狀態(tài)個(gè)體差異較大的老年人群中引起的轉(zhuǎn)歸可有較大差別，從無癥狀、急性呼吸道癥狀、遷延不愈到呼吸窘迫甚至衰竭。然而引起疾病的嚴(yán)重程度，多與基礎(chǔ)疾病和并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)。

呼吸系統(tǒng)病毒感染導(dǎo)致并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的人群包括兒童、老年人，特別是患有潛在呼吸疾病的患者，以及免疫功能受到抑制的患者（如移植患者）。其中，患有潛在呼吸疾病，如慢性支氣管炎、慢性阻塞性哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）或肺氣腫的患者，黏液纖毛功能的減少（黏液分泌停滯）或增加（黏液高分泌）可能導(dǎo)致病毒清除率降低，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。這些問題可加重原有肺部疾病，更可導(dǎo)致全身其他系統(tǒng)問題，如常見心血管衰竭和腎功能減退等。在老年人中，對(duì)病毒感染的易感性增加、年齡依賴性疫苗有效性和更嚴(yán)重的疾病都?xì)w因于機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)功能減弱，這些免疫系統(tǒng)的減退可以由于增齡引起的自然退化（如高齡），也可由于基礎(chǔ)疾病加速的免疫系統(tǒng)退化（如糖尿病、持續(xù)感染的免疫負(fù)擔(dān)）。如老年呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV) 感染歸因于記憶CD8+T 細(xì)胞功能的降低[13]。同樣，T 細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重和長期降低的免疫抑制患者和老年人，特別是高齡老年人，因病毒感染[尤其是腺病毒、人偏肺病毒（human metapneumovirus,hMPV）和RSV 感染]而患其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。

一些研究表明，固有免疫受體的遺傳多態(tài)性，如Toll 樣受體（如TLR-4），與嚴(yán)重呼吸道病毒感染易感性增加有關(guān)[15,16]。同理，老年人群中固有免疫受體的表觀遺傳改變，或基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的改變，同樣可以解釋對(duì)嚴(yán)重呼吸道病毒感染的易感性和不良預(yù)后。

4 應(yīng)對(duì)老年呼吸道病毒感染的對(duì)策

針對(duì)老年群體生理及呼吸道病毒感染的病理生理特征及病原譜特征。制定針對(duì)性的預(yù)防及診治應(yīng)對(duì)策略，可提高該類疾病診治效率，降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率。同時(shí)，加強(qiáng)基礎(chǔ)—臨床等多學(xué)科協(xié)作，共同助力老年感染防治。

4.1 研發(fā)和推廣重要病原體快速診斷技術(shù) 呼吸道感染的常見病原體快速診斷技術(shù)多依賴于核酸和抗原檢測(cè)技術(shù)，如實(shí)時(shí)定量PCR，ELISA 和膠體金技術(shù)等，這些技術(shù)對(duì)于已知重要病原體快速檢測(cè)提供了有效手段，值得在臨床大范圍推廣應(yīng)用[17]。特別是此次新冠疫情，基于實(shí)時(shí)定量PCR 技術(shù)的SARS-CoV2 核酸檢測(cè)為病原體快速篩查提供了便捷手段。當(dāng)然，對(duì)于未知或者少見的病原體，已采用深度測(cè)序技術(shù)，可為復(fù)雜老年呼吸系統(tǒng)感染提供幫助[18]。

4.2 加強(qiáng)老年個(gè)體的基礎(chǔ)健康評(píng)估及分級(jí)管理 老年個(gè)體間的健康狀態(tài)差異較大，導(dǎo)致感染后的轉(zhuǎn)歸明顯不同，建立科學(xué)的健康評(píng)估方法，對(duì)不同老年個(gè)體做出科學(xué)的健康評(píng)估，并據(jù)此進(jìn)行必要的分級(jí)管理，可以達(dá)到事半功倍效果。然而目前尚缺乏廣泛認(rèn)可的普適性的評(píng)估方法，一般的體檢也尚不能發(fā)現(xiàn)疾病的易感性或傾向性。近來，腸道菌群與健康狀態(tài)的關(guān)聯(lián)研究，為多角度評(píng)估復(fù)雜老年健康狀態(tài)提供可行的手段，后續(xù)值得關(guān)注[2]。

4.3 加強(qiáng)疫苗接種是有效的預(yù)防老年呼吸道病毒感染的方法 雖然老年人群對(duì)于疫苗的應(yīng)答效率和正常成年人不同，并一般效果更差，但不可否認(rèn)目前上市的病毒疫苗都可降低老年人群病毒感染率，并可減輕感染后癥狀，因此，疫苗是呼吸道病毒感染有效的防控手段[19]。為提升老年人的疫苗有效性，必要時(shí)可研發(fā)老年人專用疫苗。

4.4 加強(qiáng)營養(yǎng)支持等全身營養(yǎng)和菌群干預(yù) 營養(yǎng)對(duì)全身各系統(tǒng)的作用越來越受重視，包括對(duì)感染性疾病和老年群體。老年人群的營養(yǎng)不是盲目的添加和補(bǔ)充，需因人而異，針對(duì)性地調(diào)節(jié)機(jī)體的功能，做到精準(zhǔn)干預(yù)。因此，加強(qiáng)人體營養(yǎng)干預(yù)的臨床研究，明確其中機(jī)制，對(duì)于科學(xué)防控有積極意義[20]。此外，腸道菌群的健康維護(hù)對(duì)于全身健康狀態(tài)維持也愈發(fā)引起關(guān)注，針對(duì)增齡的菌群研究和干預(yù)已成為老年健康領(lǐng)域的潛在熱點(diǎn)問題。

5 總結(jié)與展望

老年呼吸道病毒感染是嚴(yán)重危害老年健康的問題，因老年個(gè)體的差異以及健康狀態(tài)的復(fù)雜程度，老年呼吸系統(tǒng)病毒感染預(yù)后呈現(xiàn)千差萬別?？偨Y(jié)其中的規(guī)律，采用多學(xué)科協(xié)作、多系統(tǒng)監(jiān)控進(jìn)行科學(xué)評(píng)估顯得尤為重要[21]。同時(shí)，加強(qiáng)老年生理規(guī)律研究，加強(qiáng)病毒感染的免疫學(xué)機(jī)制研究[22]，可從根源上提出應(yīng)對(duì)老年呼吸系統(tǒng)病毒感染的創(chuàng)新性策略。