鄧姝璇，郝軼，凌云

1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，湖北武漢430030；2.上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染科，上海201508

呼吸道病毒是一類危害人類健康的常見病原體。此類病毒常侵犯呼吸道，引起各類呼吸道癥狀和全身癥狀，例如咳嗽、咳痰、鼻塞、胸悶、發(fā)熱等。老年人是呼吸道病毒的易感人群，因其免疫系統(tǒng)功能較弱、基礎(chǔ)疾病較多，感染后進展較快，較易發(fā)展為重癥，死亡率較高。以前的研究表明，85 歲以上死亡人數(shù)中6.8%歸因于呼吸道病毒感染[1]。考慮到2019年至今的新型冠狀病毒（COVID-19）大流行，呼吸道病毒對人類的危害可能更加嚴(yán)峻，呼吸道病毒的防治，尤其是疫苗和藥物的研發(fā)也因此成為研究熱點。本文就流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、腺病毒和鼻病毒的流行病學(xué)、臨床特征、防治措施、研究進展作一綜述。

1 流行性感冒病毒

流行性感冒病毒（influenza virus）簡稱流感病毒，為一種單負(fù)鏈RNA 病毒，可分為甲、乙、丙、丁4 型。甲型流感病毒依據(jù)其包膜上的血凝素（HA）及神經(jīng)氨酸酶（NA）的抗原特異性劃分亞型，由于HA 和NA（尤HA）的高變異性表現(xiàn)出快速抗原漂移的特征，并可經(jīng)抗原轉(zhuǎn)換引起大規(guī)模流行。北半球溫帶地區(qū)流感流行表現(xiàn)為冬春季高發(fā)，但在熱帶地區(qū)（尤其是亞洲），流行季節(jié)呈高度多態(tài)性[2]。乙型流感病毒通常不如甲型活躍。

流感起病急，通常表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、頭痛、厭食、乏力、鼻塞、咽痛、咳嗽等季節(jié)性流感癥狀，發(fā)熱平均體溫較高，由組織趨向性不同可有不同表現(xiàn)。季節(jié)性人類流感病毒因其對上呼吸道、氣管、支氣管纖毛上皮細(xì)胞的強烈嗜性，?？梢鸨茄?、副鼻竇炎、咽喉炎等淺表上呼吸道癥狀。而高致病性禽流感病毒（HPAIV）、甲型H5N1 病毒等對上呼吸道的弱嗜性使其在人傳人中的效率降低，但因其對下呼吸道，尤其是細(xì)支氣管和肺泡的強烈嗜性，病毒可大量附著于II 型肺泡細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子TNF-α產(chǎn)生，導(dǎo)致彌漫性肺泡損傷；同時，病毒還可在多種人類眼細(xì)胞中感染和復(fù)制，引起結(jié)膜炎，或直接經(jīng)嗅黏膜侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進而發(fā)展為腦炎、腦膜炎等，造成高病死率[3]。

人群對流感病毒普遍易感，但孕婦、嬰幼兒、老年人和慢性病患者感染后危害更嚴(yán)重[4]。常見心肺基礎(chǔ)疾?。ㄈ缏宰枞苑渭膊。?、心衰等）為流感相關(guān)肺炎危險因素，同時病毒本身對機體針對肺炎鏈球菌免疫反應(yīng)的抑制也能增加繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險[5]。一項研究統(tǒng)計，65 歲及以上老人占所有流感相關(guān)死亡病例的90%左右[6]，這可能與年長者潛在慢性疾病發(fā)病率較高有關(guān)。老年人感染流感后上呼吸道癥狀表現(xiàn)頻率較低（約30%），咳嗽較普遍；發(fā)熱（≥38℃）和意識障礙為其主要癥狀[7]。60～90 歲老人感染后需住院治療的比例為74.1%，90 歲以上則為100%，且住院時間隨年齡增大而增長。

由于人口老齡化，近20年老年人流感相關(guān)的原發(fā)性肺炎和住院人數(shù)持續(xù)增加，老年人流感防控仍是重點。目前我國已批準(zhǔn)上市的流感疫苗包括三價、四價滅活流感疫苗和三價減毒活疫苗[4]。但由于HA 抗原漂移，季節(jié)性流感疫苗需每年更新，尋求通用流感疫苗成為了迫切需求。近年來研究表明許多NA 特異性抗體可結(jié)合同一NA 亞型中的保守抗原表位，因此針對NA 的疫苗或能有效抵御不同流感病毒感染。一項隨機、安慰劑對照的I 期試驗中，基于嵌合血凝素的通用流感病毒疫苗方法誘導(dǎo)了廣泛而持久的免疫[8]。另外，Ye 等[9]嘗試通過皮膚接種可溶性微針貼片(MNPs) 免疫小鼠，將NA 和鞭毛蛋白(FliC，可被TLR5識別，作為佐劑)化學(xué)交聯(lián)到流感基質(zhì)蛋白2 胞外域（M2e）納米顆粒表面，制備雙層蛋白納米顆粒NA-FliC/M2e。后者保留了FliC TLR5 先天信號活性，并增加了樹突狀細(xì)胞的抗原捕獲、細(xì)胞因子分泌和成熟，有潛力進一步開發(fā)用于廣泛的流感防護。但一項研究表明，2014～2015年間成人疫苗總有效性27%～36%，其中乙型流感疫苗有效性為36%～79%；盡管可以通過增強疫苗提高疫苗對老年人的免疫原性，但入院的60 歲及以上患者疫苗有效性僅為9.9%[6,10]。因此，疫苗的研發(fā)和普及仍是將來防控流感的重要一環(huán)。

目前對流感病毒的應(yīng)對策略主要是預(yù)防和治療。抗流感藥物主要包括以奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋等為代表的神經(jīng)氨酸酶抑制劑和金剛烷胺、金剛乙胺等用于阻斷病毒復(fù)制和釋放的M2 通道阻滯劑。與疫苗相似，流感病毒基因組結(jié)構(gòu)的頻繁突變常會導(dǎo)致對這些藥物的耐藥性。近來有研究表明黃酮醇類活性化合物槲皮素對流感病毒有輔助治療作用[11]。除此之外，新的治療方法還在持續(xù)研究當(dāng)中。

2 呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種有包膜的單負(fù)鏈RNA 病毒，分A 和B 兩個亞型，均可引起嚴(yán)重的下呼吸道感染，但普遍認(rèn)為A 型引起的疾病嚴(yán)重程度更高[12]。RSV 呈全球性、季節(jié)性流行，但在不同國家和地區(qū)的流行情況不盡相同。一項北京持續(xù)8年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，RSV 的流行通常從10月中旬開始，在次年1 至2月達(dá)到高峰，并可持續(xù)至5月[13]。一般而言，RSV與流感的流行期重疊，但RSV 流行開始早，結(jié)束晚，流行期更長。

兒童為RSV 最主要的感染人群。據(jù)估計，超過95%的兒童在2 歲之前感染過呼吸道合胞病毒，并可在一生中反復(fù)感染。RSV 主要引起6 個月以下嬰兒的毛細(xì)支氣管炎和肺炎，可能導(dǎo)致哮喘相關(guān)的后遺癥[14]。RSV 輕度感染時僅表現(xiàn)為鼻塞、發(fā)熱、咳嗽，進展為重度感染后可出現(xiàn)喘息、呼吸困難，查體可聞及哮鳴音或啰音。另外，RSV 和流感病毒作為呼吸道感染的兩種最常見的病原體，在臨床表現(xiàn)上呈現(xiàn)一定的差異性。研究表明，RSV 感染主要表現(xiàn)為更嚴(yán)重的呼吸道癥狀（如鼻塞、喘息、咳痰），而流感病毒引起的高燒、胃腸道癥狀和肌痛更嚴(yán)重。

大齡兒童和健康成年人的RSV 感染主要引起輕度的上呼吸道癥狀，而老年人易發(fā)展為重癥。對RSV 和流感病毒感染病例的比較研究表明，RSV 病例≥85 歲者比例更高，且進展為充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病的概率更高。雖然感染RSV 的患者的短期死亡率與流感相似，但RSV 患者入院后1年生存率顯著降低（74.2%對81.2%）[15]。這些調(diào)查結(jié)果均表明RSV 感染在老年人嚴(yán)重下呼吸道感染中占據(jù)重要地位，可能比流感病毒對老年人的影響更大。

目前可用于抗RSV 感染的藥物選擇十分有限，僅有抗RSV 融合蛋白（F 蛋白）的人源化單克隆抗體帕利珠單抗可用于RSV 預(yù)防。已證實帕利珠單抗可降低早產(chǎn)兒（減少72%）、慢性肺病患者（減少65%）和血流動力學(xué)顯著的先天性心臟病患者（減少53%）因嚴(yán)重RSV 疾病住院的風(fēng)險[16],使用帕利珠單抗預(yù)防早產(chǎn)兒RSV 感染的試驗表明，帕利珠單抗可以降低反復(fù)喘息的發(fā)生率，但不能降低哮喘發(fā)生的風(fēng)險[17]。另外，有報道稱廣譜抗病毒藥物利巴韋林可用于RSV 感染的治療，但尚缺乏可信的數(shù)據(jù)支持，因而使用利巴韋林治療RSV 感染并未獲得廣泛認(rèn)可。目前對RSV 感染的治療主要以對高風(fēng)險嬰幼兒的預(yù)防和感染患者的支持治療為主。令人期待的是，目前已有兩支基于F 蛋白前體的腺病毒重組疫苗進入III 期臨床試驗階段，且根據(jù)已披露的II 期臨床數(shù)據(jù)，該疫苗在老年和兒童中表現(xiàn)出良好的安全性、免疫原性和保護性[18]。

3 新型冠狀病毒

冠狀病毒（coronavirus，cov）是一類有包膜的單正鏈RNA 病毒，主要感染哺乳動物和鳥類，也能感染人類，導(dǎo)致人際傳播并引發(fā)不同程度的呼吸道感染。自然界中能夠感染人的cov 共有7 種，其中SARS-CoV、MERS-CoV 和2019年首次于人體內(nèi)分離的新型冠狀病毒SARS-CoV-2 具有高致病性和高致死率。自2020年3月至今，世界仍處于新冠肺炎全球性大流行中。WHO 實時監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，截至2021年7月，全球感染SARS-CoV-2 者愈1 億7 千萬例，累計死亡超過370 萬例（https://covid19.who.int/）。近期報道顯示，SARS-CoV-2 已出現(xiàn)多個變種，其中在歐洲流行的B.1.1.7 變種和新發(fā)現(xiàn)于印度的B.1.617.2 變種具有更強的傳播力和致死率，這使全球疫情防控形勢更加嚴(yán)峻。

目前認(rèn)為，SARS-CoV-2 主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，同時存在經(jīng)糞-口途徑傳播的可能性。研究表明，位于SARS-CoV-2 包膜上的S 蛋白與人體細(xì)胞膜上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合并激活下游多種信號通路是病毒入侵宿主細(xì)胞的重要環(huán)節(jié)[19]。由于ACE2 主要定位于肺泡II 型細(xì)胞，并在小腸腸細(xì)胞、動脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞膜上表達(dá)，SARS-CoV-2 感染可以導(dǎo)致呼吸道、腸道、腎臟等多器官損傷。多數(shù)患者于感染后7～8 天因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、乏力或腹瀉等癥狀就診，約20%的患者發(fā)病1 周后發(fā)展為重癥，表現(xiàn)為嚴(yán)重呼吸困難、低氧血癥等，并可迅速惡化為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒等，我國致死率約為2%[20]。

高齡是導(dǎo)致危重癥感染和不良預(yù)后效果的重要風(fēng)險因素。我國早期數(shù)據(jù)顯示，50 歲以上患者的死亡率隨年齡增大而增大，50 歲患者的死亡率為1.3%，而80 歲及以上患者的死亡率高達(dá)14.8%[21]，這可能與高齡患者患有心肺基礎(chǔ)疾病、2 型糖尿病的概率更大，且機體免疫力差、臟器功能差相關(guān)[22]。老年患者的癥狀也以發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等典型的呼吸道癥狀為主，少見腹瀉、惡心等肺外癥狀，但癥狀表現(xiàn)更嚴(yán)重，ICU 入院概率更大、住院治療時間更長，需要機械通氣的病例更普遍[23]。高齡患者更易發(fā)生雙肺多葉感染，出現(xiàn)胸腔積液和腹瀉癥狀可能是老齡患者進展為危重癥的危險征象。對老齡患者的血液學(xué)分析顯示，重癥患者往往表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞顯著降低、CRP、IL-6、PCT 等感染指標(biāo)的升高[24]，提示SARS-CoV-2 可能損傷老年人的免疫細(xì)胞并易造成合并細(xì)菌感染，在感染早期對患者使用抗菌藥物可能對穩(wěn)定病情有一定的作用。

氧療、機械通氣是目前治療新冠肺炎的主要手段。特異性抗SARS-CoV-2 的藥物尚處于研究階段。目前我國推薦使用的抗病毒藥物是-干擾素或洛匹那韋/利托那韋，對合并細(xì)菌感染的患者使用阿莫西林、阿奇霉素或氟喹諾酮類抗生素，對危重患者酌情使用甲潑尼龍[20]。值得注意的是，目前國內(nèi)外已有多個人源抗SARS-CoV-2 單克隆抗體進入臨床試驗階段。如中國科學(xué)院微生物研究所和上海君實生物共同研發(fā)的埃特司韋單抗（JS016）能與ACE2 競爭性結(jié)合新冠病毒S 蛋白的受體結(jié)合區(qū)域(RBD)，阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞。III 期臨床試驗中期數(shù)據(jù)顯示，埃特司韋單抗和巴尼韋單抗聯(lián)合療法能顯著降低病毒載量，降低輕癥轉(zhuǎn)化為重癥的概率，死亡率降低達(dá)100%[25]。同時，新型冠狀病毒疫苗仍是目前預(yù)防和控制新冠肺炎疫情的最有效的手段之一。WHO 實時數(shù)據(jù)（https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines）顯示，截至2021年7月16日，全球已有108 種COVID-19 候選疫苗進入臨床試驗，184 種疫苗正處于試驗前的療效確認(rèn)階段，我國獲批上市或緊急使用的新冠疫苗已達(dá)7 款，同時還有8 款疫苗在國外獲批開展Ⅲ期臨床試驗，1 款mRNA疫苗在國外獲倫理批準(zhǔn)。截至2021年7月16日，我國累計報告接種新冠病毒疫苗142634.7 萬劑次，約50%的人口已接種（http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqjzqk/202107/b17bb27474e54f1d980fec46a3fe16a8.shtml）。

4 其他病毒

4.1 腺病毒 腺病毒（AdV）為無包膜的雙鏈DNA 病毒，最常見的腺病毒感染為3 型、4 型、7 型。AdV 通常引起自限性呼吸道、胃腸道或結(jié)膜疾病，但沒有明顯的季節(jié)性變化。氣溶膠飛沫傳播、直接結(jié)膜接觸、糞-口傳播或暴露于感染組織或血液均可引起感染，故感染最常見于兒童、聚居人群(如大學(xué)生和新兵) 和免疫功能低下的患者。呼吸道AdV 感染癥狀與流感、副流感類似，且常與呼吸道合胞病毒、鼻病毒和流感病毒等混合感染，需通過臨床特點和影像學(xué)特點等加以鑒別診斷。

AdV 目前無特效藥，可用病毒復(fù)制抑制劑如利巴韋林、西多福韋加以控制，依靠機體自身免疫系統(tǒng)殺滅病毒。美國軍隊于1971年開始使用口服4 型和7 型腺病毒疫苗，1999年停止后于2011年再次許可替代疫苗用于17～50 歲的軍人，取得了良好的成效[26]。我國雖已在研究，但尚無已批準(zhǔn)上市的疫苗。

4.2 鼻病毒 人類鼻病毒（HRV）是無包膜的單正鏈球形RNA 病毒，引起50%以上普通感冒樣疾病。HRV 可通過氣溶膠、直接接觸或涉及環(huán)境物體的間接接觸傳播，全年均可檢測到鼻病毒流行，在春季和秋季達(dá)到峰值，但由HRV感染引起的疾病嚴(yán)重程度在冬季增加[27]。兒童和老年人是HRV 的易感人群。HRV 感染一般僅引起普通感冒癥狀，但患有潛在慢性疾?。ㄈ绯溲孕牧λソ?、慢性阻塞性肺疾病、癌癥）的老年人易進展為嚴(yán)重下呼吸道感染和喘息樣疾病[28]。此外，HRV 感染是免疫功能高度低下的宿主，尤其是骨髓移植受者嚴(yán)重下呼吸道疾病的一個原因。由于病毒型別多且易發(fā)生抗原漂變，疫苗的研制有較大的困難。目前還沒有批準(zhǔn)上市的有效抗鼻病毒藥物，低毒，副作用少的抗病毒藥物尚在研究中。

總而言之，病毒在呼吸道感染中占據(jù)重要地位，不同種類的病毒在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)上呈現(xiàn)出一定的相似性，但感染所致的疾病嚴(yán)重程度差別較大，這不僅與病毒的致病能力相關(guān)，而且受到宿主自身健康狀況的影響，如高齡患者感染后常導(dǎo)致更加嚴(yán)重的疾病。臨床上除了通過了解不同呼吸道病毒臨床特點進行準(zhǔn)確鑒別和針對治療外，還應(yīng)跟進疫苗的研發(fā)，以有效降低呼吸道病毒的感染率。