彭琳一 張文

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是近年新被定義的一種由免疫介導的慢性炎癥伴纖維化疾病，臨床上常表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累，血清IgG4水平升高，受累器官典型病理表現(xiàn)為大量淋巴細胞和漿細胞，特別是IgG4+漿細胞浸潤，合并席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎[1]。慢性、持續(xù)性的免疫炎癥導致受累器官腫塊樣病灶和纖維化可對受累臟器及周圍組織造成壓迫和不可逆損傷，甚至器官功能衰竭，嚴重影響患者預后[2]。

IgG4-RD為系統(tǒng)性疾病，慢性或亞急性起病。其自然病程不詳，少數(shù)輕癥患者可自發(fā)緩解，而大多數(shù)患者病情持續(xù)進展，或復發(fā)與緩解交替。該病可累及全身多個器官和組織，臨床表現(xiàn)為受累器官腫大、硬化或壓迫的癥狀?；颊呷戆Y狀不突出，發(fā)熱罕見，病情進展時可出現(xiàn)乏力、體重下降等。該病合并過敏性疾病較為常見。根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，IgG4-RD最常見受累的部位包括大唾液腺(頜下腺和腮腺)、淚腺、胰腺和腹膜后組織，其次為肺臟、膽道、腎臟和眶周組織，較少累及的器官包括硬腦膜、甲狀腺、主動脈、腸系膜、前列腺等[3-4]。淺表和深部淋巴結(jié)無痛性腫大常伴隨臟器受累而出現(xiàn)，受累臟器(如腺體和實質(zhì)器官)因大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，并有顯著纖維化而發(fā)生腫大和硬化，造成器官功能損傷；也可由軟組織炎癥和硬化包繞周圍器官(如腹膜后纖維化壓迫輸尿管)造成梗阻和壓迫癥狀。本文主要介紹IgG4-RD胸部受累的特點。

一、IgG4-RD胸部受累的基本特點

IgG4-RD胸部病變可累及胸腔多個部位，包括肺實質(zhì)、氣道、血管、縱隔、胸膜和心包。其中肺實質(zhì)病變表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、腫塊或肺間質(zhì)病變，氣道病變表現(xiàn)為哮喘樣綜合征、支氣管管壁增厚、狹窄或腫物，縱隔病變表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大或硬化性縱隔炎，胸膜和心包病變表現(xiàn)為增厚或漿膜腔積液，血管病變表現(xiàn)為血管炎/血管周圍炎和肺動脈高壓[5]。有關(guān)文獻報道，IgG4-RD胸部受累的發(fā)生率為17.6%～23.4%[5-6]。IgG4-RD胸部病變的基本特點包括以下3項：(1)受累部位、臨床和影像學表現(xiàn)多種多樣且缺乏特異性；(2)胸部受累器官的病理改變符合IgG4-RD的組織病理學特征，相對較特異；(3)多數(shù)胸部受累的患者合并其他器官受累。

臨床上IgG4-RD胸部受累患者可無呼吸道癥狀，或出現(xiàn)干咳、哮喘、氣短、喘息、胸痛、聲嘶及胸腔積液等[7-8]，偶有發(fā)熱和咯血。氣道病變的患者以咳嗽和喘息癥狀多見，肺間質(zhì)病變的患者則以氣短和呼吸困難常見，縱隔炎的患者常表現(xiàn)為胸痛、胸悶或聲嘶。

二、IgG4-RD胸部受累的影像學特征[9-10]

胸部計算機斷層掃描(CT)和增強CT檢查是評估IgG4-RD胸部受累的首選方法，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F FDG-PET)對IgG4-RD的診斷、鑒別診斷、疾病活動性判斷和治療反應等具有較好的提示作用，也可用于該病的評估。IgG4-RD胸部受累的影像學表現(xiàn)包括以下5類：(1)肺實質(zhì)病變：CT檢查表現(xiàn)為肺內(nèi)局灶致密影、結(jié)節(jié)或腫塊樣病變，部分腫塊可伴有毛刺，18F FDG-PET檢查結(jié)果可提示為高攝取病灶，與肺部腫瘤難以鑒別，需要病理活檢結(jié)果進行鑒別診斷[11]；亦可出現(xiàn)多種不同影像或病理類型的間質(zhì)性肺炎，如機化性肺炎(OP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、淋巴樣間質(zhì)性肺炎(LIP)等，尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)臨床上較罕見；影像學上表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格影、肺泡實變、小葉間隔增厚、支氣管血管束增厚等[12]。(2)氣道病變：影像學顯示平滑的或結(jié)節(jié)樣支氣管壁增厚、支氣管內(nèi)腫塊或管腔狹窄[13]；主氣管受累罕見，僅有個案報道，CT矢狀位影像學表現(xiàn)為胸內(nèi)段氣管呈“劍鞘樣”；氣道病變的癥狀主要為干咳和哮喘，此類患者常合并過敏性疾病，臨床上有時與過敏性哮喘難以區(qū)分[14]。(3)縱隔病變：縱隔和肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大在IgG4-RD患者中較常見；縱隔受累還包括硬化性縱隔炎[15]，即包繞胸椎或包繞升主動脈、主動脈弓及降主動脈的軟組織占位；我國一項隊列研究報道的710例IgG4-RD患者中，有20例(2.8%)合并IgG4相關(guān)性縱隔炎；硬化性縱隔炎最常見的臨床表現(xiàn)為背痛(25%)、胸痛(25%)、聲嘶(20%)和咳嗽(20%)[16]。(4)胸膜和心包病變：胸膜增厚或腫塊較常見，少數(shù)患者有雙側(cè)或單側(cè)胸腔積液、滲出；偶有心包受累，表現(xiàn)為心包積液、心包增厚，甚至縮窄性心包炎；(5)血管病變：有個案報道IgG4相關(guān)血管炎/血管周圍炎繼發(fā)肺高壓的病例[17]。

三、IgG4-RD胸部病變的病理學特征

盡管IgG4-RD累及多個器官和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多種多樣，但不同受累部位具有相似的病理學特征，組織病理特點亦是診斷IgG4-RD最重要的依據(jù)[18]。該病的病理學典型特征為：(1)受累組織中大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，IgG4+漿細胞>10個/高倍視野(HPF)，IgG4+/IgG+漿細胞比例>40%；(2)纖維組織增生，特征性表現(xiàn)為席紋狀或輪輻狀纖維化；(3)閉塞性靜脈炎。另外，嗜酸性粒細胞浸潤和管腔未閉塞的靜脈炎也是本病的病理特點，對IgG4-RD的診斷也有幫助[19]。IgG4-RD的胸膜和肺部病變與其他器官相似，主要原因為大量淋巴和漿細胞(IgG4+漿細胞)在臟層胸膜、小葉間隔、肺泡間隔、支氣管血管基質(zhì)浸潤而導致多種多樣的臨床和影像學改變[20]。

目前對于肺組織標本，用于診斷IgG4-RD肺受累IgG4+漿細胞浸潤的臨界值為：手術(shù)獲取標本IgG4+漿細胞>50個/HPF；非手術(shù)(如經(jīng)皮或經(jīng)支氣管鏡)穿刺標本IgG4+漿細胞>20個/HPF；IgG4/IgG>40%。席紋狀纖維化是IgG4-RD特征性病理表現(xiàn)之一，但在肺部活檢組織中不常見，特別是非實性結(jié)節(jié)中少見。其中IgG4相關(guān)肺部受累的影像學與相對應的病理表現(xiàn)為：(1)間質(zhì)性肺炎，病理表現(xiàn)為肺泡壁增厚，纖維化和淋巴漿細胞浸潤；(2)磨玻璃樣病變，病理表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤，偶見淋巴濾泡形成；(3)支氣管血管束增厚及小葉間隔增寬，病理表現(xiàn)為沿支氣管及間質(zhì)分布的淋巴細胞、漿細胞及纖維組織；(4)實性結(jié)節(jié)，常為炎性假瘤，病理表現(xiàn)為淋巴、漿細胞、嗜酸細胞及少量中性粒細胞浸潤、淋巴濾泡形成、纖維化、閉塞性動靜脈炎；(5)蜂窩狀及支氣管牽拉，病理表現(xiàn)為肺泡間隔大量膠原纖維沉積。IgG4相關(guān)血管炎/血管周圍炎常見病理表現(xiàn)為血管周圍有密集的淋巴漿細胞浸潤，可出現(xiàn)閉塞性靜脈炎和(或)閉塞性動脈炎。

四、IgG4-RD肺部受累患者的其他輔助檢查

與其他IgG4-RD患者相似[21]，絕大多數(shù)IgG4-RD肺部受累患者的血清IgG4水平顯著升高。血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特征，也是該病診斷標準之一。多項研究結(jié)果顯示，IgG4水平與受累器官數(shù)量和病情活動性[如IgG4-RD反應指數(shù)(RI)]呈正相關(guān)。經(jīng)有效治療后，幾乎所有患者的IgG4水平均顯著下降，但約有2/3患者血清IgG4水平不能完全降至正常水平[21]。在維持治療階段，盡管血IgG4水平再升高不等于疾病復發(fā)，但其水平顯著升高提示疾病復發(fā)風險升高。其他實驗室檢查結(jié)果還包括外周血嗜酸性粒細胞、血清IgG、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)和總IgE水平升高。

IgG4-RD患者的肺功能改變?nèi)Q于肺部受累的類型[22-23]。胸腔淋巴結(jié)腫大的患者肺功能多正常，而肺實質(zhì)性或胸膜疾病可能導致限制性通氣障礙。氣道病變可會造成氣流阻塞，肺間質(zhì)病變常伴發(fā)通氣和彌散功能下降，肺血管病變則可能僅表現(xiàn)為彌散功能下降。

五、IgG4-RD肺部病變的診斷和鑒別診斷

IgG4-RD臨床表現(xiàn)復雜多樣，診斷需要綜合患者的臨床病史、體征、血清學、影像學和組織病理學結(jié)果。我國近期公布的IgG4-RD中國專家診治共識[24]中推薦IgG4-RD的診斷采用2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準(該標準于2021年進行修訂，內(nèi)容相似)[25-26]或2019年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)制定的IgG4-RD國際分類標準[27]進行診斷。特定器官受累(如淚腺、頜下腺、腎臟、肺、垂體等)時也可參考不同專科制定的特異性器官受累的診斷標準。

臨床上許多疾病需要與IgG4-RD鑒別，如腫瘤、慢性感染、抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(AAV)、結(jié)締組織病、羅道病(Rosai-Dorfman Disease)、脂質(zhì)肉芽腫病(Erdheim-Chester Disease)等。同樣，IgG4-RD肺受累亦需要與之進行鑒別，常見模擬IgG4-RD肺部病變的疾病包括干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、AAV(肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎)、肺癌、淋巴瘤、感染、多中心Castleman’s病 (漿細胞型)、脂質(zhì)肉芽腫病、炎性肌纖維母細胞瘤、羅道病等[28]。上述疾病的肺部和胸腔受累以及其他器官受累均與IgG4-RD有相似之處，且部分患者血清IgG4水平升高，組織病理學檢查結(jié)果也可見淋巴細胞、漿細胞浸潤等特點。因此需要進行鑒別，避免誤診。

六、IgG4-RD胸部受累的治療

IgG4-RD患者胸部受累的治療應遵循該病總的治療原則[29-30]。由于多數(shù)患者合并其他多種器官受累，應由風濕免疫科主導，聯(lián)合呼吸科進行診治。由于肺臟為重要臟器，IgG4-RD相關(guān)的肺臟病變可造成不可逆的損害，故治療強度需高于單純淺表器官受累患者。

迄今為止，糖皮質(zhì)激素仍是IgG4-RD緩解誘導的一線藥物。通常應用劑量為0.5～0.6 mg·kg-1·d-1，病情嚴重者可適當增加初始治療劑量。絕大多數(shù)患者治療反應良好。病情控制后糖皮質(zhì)激素劑量逐漸遞減至維持量。由于該病停藥后復發(fā)風險較高，目前建議小劑量糖皮質(zhì)激素長期維持，維持時間尚無定論。

免疫抑制劑可輔助糖皮質(zhì)激素減量及維持疾病穩(wěn)定作用。多項國內(nèi)外研究結(jié)果均表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑治療反應率較單用糖皮質(zhì)激素高，如環(huán)磷酰胺、霉酚酸脂，且可減少復發(fā)率，特別是對于初始治療時受累器官多、病情活動指數(shù)高以及血清IgG4水平高者，聯(lián)合治療獲益更多。

生物制劑近年來越來越廣泛地應用于自身免疫性疾病的治療?？笴D20單克隆抗體，即利妥昔單抗通過清除患者體內(nèi)B淋巴細胞，可有效控制IgG4-RD疾病進展。目前尚有其他類型生物靶向藥物正在或即將進行臨床試驗，有望在不久的將來有更多治療藥物用于該病，改善患者的預后。