梅恒 胡豫

原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是血液科最常見的出血性疾病，由機(jī)體免疫紊亂介導(dǎo)的血小板破壞增加和生成減少所致。隨著對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制及臨床研究的不斷深入，該病診療進(jìn)展迅速。時(shí)隔十年，美國(guó)血液學(xué)會(huì)發(fā)布了關(guān)于成人ITP的診療新指南[1]，同時(shí)ITP國(guó)際工作組也發(fā)布了關(guān)于ITP診斷治療的更新版共識(shí)報(bào)告(ICR)[2]。在此背景下，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組立足我國(guó)實(shí)際情況,結(jié)合專家意見并反復(fù)商討制定了2020年版《成人ITP診斷與治療中國(guó)指南》(以下簡(jiǎn)稱本指南)[3]。為方便臨床醫(yī)師更好地使用本指南，推動(dòng)國(guó)內(nèi)ITP診治規(guī)范化，我們對(duì)本指南部分內(nèi)容進(jìn)行重點(diǎn)解讀。

ITP作為獲得性自身免疫性出血性疾病，以無(wú)明確誘因的孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)，國(guó)外報(bào)道的成人ITP年發(fā)病率約為2～10/100 000[4-5]，但中國(guó)仍無(wú)準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。60歲以上老年人是高發(fā)群體，育齡期女性的發(fā)病率略高于同年齡組男性[4-5]。ITP異質(zhì)性較大，臨床表現(xiàn)可輕至無(wú)癥狀血小板減少或皮膚黏膜出血，重至嚴(yán)重內(nèi)臟出血甚至致命的顱內(nèi)出血，值得重視的是老年患者發(fā)生致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于年輕患者[4]；此次指南修訂還專門指出部分患者人群有乏力、焦慮表現(xiàn)[6]，這也應(yīng)成為ITP治療的改善目標(biāo)。

ITP的診斷仍是一個(gè)排他性診斷，通過病史、體格檢查、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血涂片鏡檢等除外其他繼發(fā)因素所致血小板減少后方可確立ITP的診斷。2016年診治指南對(duì)于排他性診斷的描述非常準(zhǔn)確，大多數(shù)專家都認(rèn)為在文字表述上不需要進(jìn)行修改，但新增了ITP診斷實(shí)驗(yàn)室檢查列表，其中包含了診斷必需的篩查實(shí)驗(yàn)及一些具有診斷意義的檢查，同時(shí)附上了各項(xiàng)檢查的意義解釋。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查目前還不能在國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室廣泛開展，但相關(guān)指標(biāo)可能區(qū)分不同ITP個(gè)體的發(fā)病機(jī)制，有助于篩選患者人群，提高診治效率，如單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù)(MAIPA)檢測(cè)患者血漿中自身抗體的特異性較高，可以鑒別特異性致病抗體并指導(dǎo)治療；血清促血小板生成素(TPO)水平可以預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)，并在鑒別低增生性血小板減少癥和消耗性血小板減少癥方面具有診斷價(jià)值[7]。關(guān)于ITP出血程度分級(jí)，本指南繼續(xù)推薦了2016年版“中國(guó)成人原發(fā)免疫性血小板減少癥出血評(píng)分系統(tǒng)”，該系統(tǒng)在臨床應(yīng)用中具有很好的反應(yīng)度及評(píng)價(jià)一致性，與ITP-BAT評(píng)分系統(tǒng)具有很好的一致性，且采集信息耗時(shí)短，可作為病情判斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及療效評(píng)價(jià)的有效工具[8]。本指南對(duì)重癥ITP和難治性ITP進(jìn)行了明確的界定，在重癥ITP定義中首次列入出血評(píng)分的評(píng)估指標(biāo)。關(guān)于難治性ITP，國(guó)際工作組已取消此概念，但國(guó)內(nèi)專家持保留意見，重新進(jìn)行詳細(xì)定義，強(qiáng)調(diào)該類患者應(yīng)有促血小板生成藥物、利妥昔單抗治療史，或脾切除無(wú)效及復(fù)發(fā)經(jīng)歷，并必須經(jīng)過再評(píng)估后方可診斷。

本指南中有關(guān)治療的修訂部分，最大亮點(diǎn)在于參照了美國(guó)臨床指南數(shù)據(jù)庫(kù)的證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和推薦等級(jí)，首次根據(jù)ITP治療藥物的證據(jù)級(jí)別進(jìn)行推薦。關(guān)于ITP治療的原則更新了3個(gè)方面：強(qiáng)調(diào)ITP治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則；與歐美共識(shí)一樣，鼓勵(lì)患者參與治療決策，方案選擇需考慮患者意愿；ITP的治療目標(biāo)應(yīng)該是在治療措施不良反應(yīng)最小化的基礎(chǔ)上提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平，減少出血事件，同時(shí)兼顧優(yōu)化患者健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)。有關(guān)治療時(shí)機(jī)，本指南指出若患者有活動(dòng)性出血癥狀(出血癥狀評(píng)分≥2分)，不論血小板減少程度，都應(yīng)開始治療，有助于減少出血風(fēng)險(xiǎn)。本指南首次列出增加ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)的7類因素，還明確了ITP患者部分臨床常規(guī)操作或手術(shù)以及接受抗凝藥物治療時(shí)的血小板安全數(shù)值，這些修訂對(duì)于ITP多學(xué)科協(xié)同診治具有指導(dǎo)意義。

關(guān)于ITP的一線治療，本指南更新主要包括以下方面：糖皮質(zhì)激素目前仍是新診斷ITP患者的標(biāo)準(zhǔn)初始治療藥物，且與常規(guī)劑量潑尼松(PDN)方案相比，大劑量地塞米松(HD-DXM)起效快，安全性高，可以作為一線治療首選[9-10]。HD-DXM口服或靜脈給藥無(wú)效者在2周內(nèi)可重復(fù)1個(gè)療程，但應(yīng)用同時(shí)建議給予抗病毒藥物，預(yù)防皰疹病毒、乙型肝炎病毒(HBV)等再激活；PDN使用劑量為1.0 mg·kg-1·d-1，最大劑量為80 mg/d，起效后應(yīng)盡快減量，至6～8周停用，2周內(nèi)PDN治療無(wú)效的患者應(yīng)盡快減停，維持治療劑量不宜超過5 mg/d。無(wú)論選擇哪種糖皮質(zhì)激素作為一線治療，治療的時(shí)限都必須限定在6～8周之內(nèi)。本指南對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴的概念也進(jìn)行了更新，現(xiàn)在的糖皮質(zhì)激素依賴定義為每天需要5mg以上的PDN或頻繁間隔應(yīng)用糖皮質(zhì)激素才能維持血小板水平≥30×109/L和(或)避免出血；本指南還用較大篇幅羅列糖皮質(zhì)激素使用的不良反應(yīng)問題，包括系統(tǒng)毒性、精神影響及病毒復(fù)制等，可見糖皮質(zhì)激素治療ITP的地位弱化已成為國(guó)內(nèi)外同行的共識(shí)。關(guān)于丙種免疫球蛋白(IVIg)治療，本指南刪除了其在脾切除術(shù)前準(zhǔn)備和慢作用藥物發(fā)揮療效前的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)大樣本回顧性研究顯示，糖蛋白Ⅰb特異性自身抗體陽(yáng)性患者應(yīng)用IVIg的療效不佳，因此建議有條件的患者行糖蛋白特異性自身抗體檢測(cè)，有助于IVIg的療效預(yù)判[11]。

關(guān)于二線治療，根據(jù)重組人血小板生成素(rhTPO)的Ⅰb級(jí)臨床證據(jù)[12]及艾曲泊帕的Ⅰa級(jí)臨床證據(jù)(EXTEND研究)[13]，TPO及其受體激動(dòng)劑(TPO-R)被專家列為A級(jí)推薦，但本指南把國(guó)內(nèi)未上市的藥物進(jìn)行了暫時(shí)的擱置，隨著國(guó)內(nèi)注冊(cè)臨床研究的完成，更多TPO/TPO-R將有可能被納入。本指南也首次指出對(duì)1種TPO-R無(wú)效或不耐受患者更換類型或采用序貫治療可能使其獲益，這為醫(yī)生和患者從長(zhǎng)期療效、出血風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)減少等角度進(jìn)行藥物調(diào)整提供了依據(jù)。國(guó)外研究報(bào)道，成人ITP患者的TPO-R間相互轉(zhuǎn)換治療有效率高達(dá)66%以上[14]。在利妥昔單抗使用方面，本指南列出了標(biāo)準(zhǔn)劑量(375 mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次)與小劑量(100 mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次)兩種使用方式，何種方案更佳還有待探索。同時(shí)提出“利妥昔單抗原則上禁用于活動(dòng)性乙型肝炎患者”，并增加了“rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗方案”(rhTPO 300 U·kg-1·d-1連續(xù)14天，利妥昔單抗100 mg靜脈滴注每周1次，連續(xù)4周)。聯(lián)合方案的依據(jù)來(lái)源于利妥昔單抗聯(lián)合rhTPO與利妥昔單抗單藥治療激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP的隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究[15]，聯(lián)合組總反應(yīng)率達(dá)到79.2%，6個(gè)月持續(xù)反應(yīng)率為67.25%，聯(lián)合組應(yīng)答出現(xiàn)時(shí)間(TTR)較單藥組明顯縮短，此治療方案的列入也標(biāo)志著聯(lián)合治療將成為耐藥/復(fù)發(fā)ITP患者的重要治療策略。本指南更新中，率先將注冊(cè)臨床試驗(yàn)(Ⅲ期)置于二線治療部分，將提高國(guó)內(nèi)患者對(duì)于二線新藥的可及性。關(guān)于脾切除問題，和國(guó)際指南保持一致，建議不宜過早切脾，且術(shù)前須對(duì)ITP的診斷進(jìn)行重新評(píng)估；深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)在脾切除后人群的發(fā)生率約為4.3%[16]，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)上升過高、過快者需進(jìn)行繼發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)中高?；颊邞?yīng)給予血栓預(yù)防治療；脾切除后兇險(xiǎn)性感染(OPSI)是可快速致死的脾切除后并發(fā)癥，臨床通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的腦膜炎或敗血癥，因此有條件者在脾切除2周前應(yīng)給予疫苗接種。

本指南更新還增加了三線治療方案，分為有設(shè)計(jì)良好的前瞻性多中心臨床試驗(yàn)支持方案和其他藥物兩類。全反式維甲酸(ATRA)可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β水平而促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的發(fā)育，增強(qiáng)效應(yīng)功能，在免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]；低劑量地西他濱(DAC)以去甲基化作用促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟，增加血小板的外周釋放，并通過Tregs亞群誘導(dǎo)持續(xù)反應(yīng)[18]。雖然這些藥物的安全性和有效性在相關(guān)研究中得到了驗(yàn)證，但最佳治療劑量和周期仍待進(jìn)一步探索。免疫抑制劑(環(huán)孢素A、硫唑嘌呤)、達(dá)那唑、長(zhǎng)春新堿在其他藥物治療失敗時(shí)可試用，但證據(jù)相對(duì)不足。

關(guān)于療效標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)專家團(tuán)隊(duì)按照國(guó)際工作組報(bào)告重新定義了持續(xù)有效、早期反應(yīng)、初步反應(yīng)和緩解，有利于更好同國(guó)際接軌并開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

本指南還增加了妊娠合并ITP的診治內(nèi)容，其診斷也為排他性診斷，須鑒別妊娠相關(guān)血小板減少癥(妊娠期血小板減少癥、子癇前期等)。當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)<30×109/L且伴活動(dòng)性出血或準(zhǔn)備分娩須提升血小板至相對(duì)安全水平時(shí)，應(yīng)開始治療。妊娠患者是一個(gè)特殊群體，可選擇藥物不多，藥物選擇也有其特殊性，如妊娠患者的激素治療選擇只有潑尼松，劑量一般為非妊娠患者的1/2～1/3。IVIg適用于糖皮質(zhì)激素效果不佳、有嚴(yán)重不良反應(yīng)或需緊急提高血小板水平的患者，起效時(shí)間優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，但不能維持長(zhǎng)期療效。晚期妊娠合并ITP患者對(duì)初始治療無(wú)效時(shí)可考慮給予rhTPO，治療14天初始反應(yīng)率可達(dá)74.2%[19]，對(duì)于中晚期一線治療和血小板輸注無(wú)效的妊娠ITP患者，rhTPO也是一種安全、有效且快速起效的治療方法。

近年來(lái)有關(guān)ITP的機(jī)制研究發(fā)展迅速，隨之而來(lái)的各種新藥層出不窮，但I(xiàn)TP的準(zhǔn)確診斷和規(guī)范用藥仍十分重要，2020年中國(guó)ITP診治指南的出版將在今后一段時(shí)間內(nèi)推動(dòng)我國(guó)ITP臨床診治水平穩(wěn)步提高。