陳彥君，劉建萍，龔志勇

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，四川 南充 637000）

前列腺癌（prostate cancer）是世界上男性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)報(bào)道[1]，在發(fā)達(dá)國家中前列腺癌發(fā)病率占男性惡性腫瘤首位，其在我國男性惡性腫瘤中排名第7 位，死亡率排名第10 位。前列腺癌的發(fā)病可能是患者年齡、基因、家族病史、肥胖、代謝綜合征等自身因素和飲食、生活方式、感染等環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。PSA 檢測的廣泛普及、經(jīng)濟(jì)的增長和醫(yī)療系統(tǒng)的完善也使得前列腺癌的檢出率有所提高[2]。根治性前列腺切除術(shù)后的癌癥復(fù)發(fā)是男性接受前列腺癌手術(shù)治療的關(guān)注的問題，自前列腺癌生化復(fù)發(fā)（biochemical recurrence，BCR）定義的提出與臨床的廣泛應(yīng)用后，前列腺癌BCR 一直是前列腺癌研究的熱門。目前對于預(yù)測前列腺癌根治術(shù)后發(fā)生生化復(fù)發(fā)預(yù)測因素的研究暫無統(tǒng)一定論，本文就術(shù)前血清前列腺特異抗原水平（PSA）、腫瘤體積、Gleason 評分、手術(shù)切緣、精囊侵犯、淋巴血管侵犯及手術(shù)方式等因素在預(yù)測前列腺癌患者根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)方面的研究作一綜述，以期為臨床防治BCR 提供參考。

1 BCR 的定義

自Kuriyama M 等[3]在1981 年提出了術(shù)后PSA水平的升高提示可能存在前列腺癌的復(fù)發(fā)后，PSA 值就一直被用作是檢測BCR 的重要指標(biāo)。Toussi A 等[4]研究了1987 年～2010 年接受根治性前列腺切除術(shù)的13,512 例前列腺癌患者的術(shù)后PSA 值的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在PSA 值達(dá)到0.2、0.3 和0.4 ng/ml 后的5 年內(nèi)，PSA 持續(xù)升高的患者百分比分別為61%、67%和74%，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)BCR 和前列腺癌術(shù)后進(jìn)展之間的最大關(guān)聯(lián)是PSA 值為0.4 ng/ml，起建議使用0.4 ng/ml或更高的PSA 值作為臨床的標(biāo)準(zhǔn)生化復(fù)發(fā)定義。但是這個定義的適用性仍然不高，大約74%的患者在行前列腺癌根治術(shù)后10 年的隨訪中發(fā)展為轉(zhuǎn)移性進(jìn)行性疾病。另外，美國腫瘤學(xué)學(xué)會在菲尼克斯共識會議對BCR 的定義是不論患者PSA 最低值是多少，BCR為增加后的PSA 值高于PSA 最低值2 ng/ml[5]。

盡管在BCR 的定義上尚無統(tǒng)一定論，但美國以及中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)會將前列腺癌根治術(shù)后連續(xù)2 次血清PSA 水平＞0.2 ng/ml 定義為BCR，這一定義也被臨床廣泛使用至今。目前歐洲泌尿外科學(xué)會最新的報(bào)告將前列腺癌BCR 定義為前列腺癌根治術(shù)后連續(xù)2 次血清PSA 水平＞0.1 ng/ml。為了在臨床上對前列腺癌根治術(shù)后發(fā)生前列腺癌BCR 患者進(jìn)行更好的隨訪和管理以及予以必要的干預(yù)措施來延緩前列腺癌疾病的進(jìn)展，未來需要更多高質(zhì)量的研究來定義前列腺癌BCR。

2 生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

2.1 術(shù)前PSA 值及前列腺特異性抗原密度（prostate specific antigen density，PSAD）PSA 是由前列腺上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種激肽酶家族蛋白，是監(jiān)測前列腺癌最敏感的腫瘤標(biāo)志物之一。PSAD 是單位體積的前列腺的PSA 含量，計(jì)算方式為PSAD=PSA/前列腺體積。目前，許多研究認(rèn)為術(shù)前血清PSA 水平及PSAD 是BCR 的顯著預(yù)測因素。Kang HW 等[6]研究了2006 年～2012 年行前列腺癌根治術(shù)的203 例患者資料，在單因素分析中發(fā)現(xiàn)術(shù)前PSA、PSAD 與前列腺癌根治術(shù)后BCR 相關(guān)（P＜0.05），在多因素分析中發(fā)現(xiàn)PSAD 是中危前列腺癌患者BCR 的獨(dú)立預(yù)測因子。有研究顯示[7]，在中危前列腺癌患者中術(shù)前PSAD 是前列腺癌根治術(shù)后無BCR 生存的有力預(yù)測因子，而不是PSA 值。Hashimoto T 等[8]在對2006 年～2016 年接受前列腺癌根治術(shù)的1762 例局限性前列腺癌患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PSA 值是前列腺癌根治術(shù)后BCR 的危險(xiǎn)因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)前PSA 的檢測時(shí)機(jī)也是BCR 的重要預(yù)測因素，說明PSA 的早期篩查對前列腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療具有重要意義。EAU 最新指南建議對50 歲以上的男性、45 歲以上伴有前列腺癌家族史的男性、45 歲以上的非裔美國人進(jìn)行PSA 的早期篩查，并對PSA＞1 ng/ml的40 歲患者、PSA＞2 ng/ml 的60 歲患者進(jìn)行2 年一次的隨訪。

2.2 腫瘤體積 前列腺癌腫瘤體積指數(shù)（index tumor volume，ITV）廣泛應(yīng)用于MRI 檢查，該指數(shù)定義為：T2W MRI 上可見的最大病變，即以最長直徑為長，垂直直徑為寬，切片數(shù)乘以0.3 mm/片作為病變深度，用橢球體公式計(jì)算體積。Sugano D 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ITV≥2 cm3患者在中位數(shù)為24.9 個月的隨訪期內(nèi)BCR 發(fā)生率較高（ITV＜2.0 cm3為18.9%，ITV≥2 cm3為8.7%），ITV≥2 cm3的患者5 年無BCR 生存期明顯更長（ITV＜2.0 cm3為84.1%，ITV≥2.0 cm3為58.5%），但是并沒有發(fā)現(xiàn)MRI 上的ITV 是BCR 的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，Meyer CP 等[10]對1992 年～2004 年就診的903 例p-T2 前列腺癌患者資料進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤體積＞2 cm3和高級別腫瘤體積（樣本中Gleason 分?jǐn)?shù)≥4 組織所占的體積比）百分比＞20%是前列腺癌根治術(shù)后BCR 的獨(dú)立預(yù)測因子。但Kir G 等[11]研究中有不同的觀點(diǎn)，其在Cox 分析中顯示前列腺腫瘤直徑≥1.95 cm 對BCR 無獨(dú)立預(yù)后價(jià)值（P=0.850）。

2.3 Gleason 評分 目前Gleason 評分廣泛用于前列腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，也是前列腺癌患者具體臨床治療決策的參照。Song W 等[12]對795 例pT3a 前列腺癌根治術(shù)患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，Gleason 病理分級是BCR 危險(xiǎn)分層的唯一獨(dú)立預(yù)測因子，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Gleason 等級越高，BCR 復(fù)發(fā)率越高：Gleason 評分為6 分、7 分（3+4）、7 分（4+3）和8～10 分的4 組患者隨訪5 年后無BCR 率分別為78.6%、66.2%、51.1%和35.5%。Park J 等[13]對1996 年～2016 年1678 例Gleason 評分為7 分的前列腺癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示出3+4 組與4+3 組無生化復(fù)發(fā)生存率有顯著差異（15.5% vs 26.4%）（P＜0.05）。Gleason 病理分級不僅是預(yù)測前列腺癌根治術(shù)后BCR 的重要預(yù)后因素，Gleason 病理分級的主次評分也與BCR有關(guān)，在臨床中使用Gleason 病理分級，可以更好地發(fā)現(xiàn)BCR 高危患者，并早期決定個體化治療策略。

2.4 臨床分期 Ettel M 等[14]分析了1998 年～2008 年的785 例pT2 前列腺癌患者數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示pT2 亞型對無BCR 生存率沒有顯著預(yù)測作用，但是pT2b與pT2c 腫瘤的Gleason 評分有顯著差異（P＜0.05），而pT2b 與pT2a 腫瘤的Gleason 評分無明顯差異（P＞0.05）。與此結(jié)論類似的另一篇研究比較了單側(cè)和雙側(cè)前列腺葉的腫瘤[15]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺癌根治術(shù)后發(fā)生BCR 的時(shí)間沒有顯著關(guān)聯(lián)。而Roux V 等[16]對393 例手術(shù)切緣陽性的前列腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床分期不同，BCR 復(fù)發(fā)的比例也有所差異[（pT2（21.91%）vs pT3a（8.76%）vs pT3b（10.05%）]（P＜0.05），但是術(shù)后Gleason 評分高（＞4+3）比臨床分期（pT2 或pT3）對前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性患者的BCR 有更好的預(yù)測價(jià)值。另外，Bakavicius A 等[17]認(rèn)為前列腺癌根治術(shù)后病理分期進(jìn)展和臨床分期進(jìn)展都會顯著增加BCR 的風(fēng)險(xiǎn)（分別為1.8 倍和2.1 倍），在臨床診斷為中、高危的患者中發(fā)生BCR 的風(fēng)險(xiǎn)最高，同時(shí)前列腺癌根治術(shù)后臨床分期進(jìn)展的患者發(fā)生BCR 的時(shí)間短于前列腺癌根治術(shù)后無臨床進(jìn)展的患者發(fā)生BCR 的時(shí)間[2.1年vs 2.7 年（P＜0.001）]。

2.5 手術(shù)切緣 Preisser F 等[18]對8770 例行前列腺癌根治術(shù)的患者資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示切緣陽性患者有更高的BCR 發(fā)生率（10.2% vs 4.3%，P＜0.05），在行前列腺癌根治術(shù)后72 個月時(shí)，切緣陽性患者無BCR 生存率為77.7%，而切緣陰性患者為89.0%（P＜0.05）；同時(shí)，亞組分析顯示切緣＜3 mm 和切緣≥3 mm的無BCR 生存率分別為88.4%和66.3%（P＜0.05），切緣Gleason 3 份和切緣Gleason≥4 份的無BCR 生存率分別為77.2%和71.8%（P＜0.05）。切緣陽性是BCR 的獨(dú)立預(yù)測因子，并且切緣陽性長度≥3 mm 與無BCR 生存率差顯著相關(guān)（HR=1.93，P=0.04）。但方志偉等[19]結(jié)果與以上研究結(jié)果并不相同，其對100例腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)患者進(jìn)行隨訪，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)切緣陽性組與切緣陰性組無BCR 生存期無明顯差異（P＞0.05），在多因素分析中顯示切緣陽性患者相較于切緣陰性患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上升2.631 倍（P＜0.05），而在根治術(shù)前經(jīng)過內(nèi)分泌治療或放射治療的患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)降低66.7%。此外，切緣陽性對BCR 的影響在不同病理分期的前列腺癌患者中也有差異，Oikawa M 等[20]認(rèn)為切緣陽性是pT2 和pT3a 患者中發(fā)生BCR 的顯著預(yù)測因子，而對pT3b 和pT4 的影響不顯著。此外，pT2 切緣陰性患者在前列腺癌根治術(shù)后可能有良好的預(yù)后，但仍有4%～32%的切緣陰性pT2 患者在前列腺癌根治術(shù)后10 年內(nèi)發(fā)生BCR。

2.6 組織侵犯

2.6.1 周圍神經(jīng)侵犯（peripheral nerve invasion，PNI）Kang M 等[21]對2034 例前列腺癌患者研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有PNI 的患者無BCR 生存率高于無PNI 的患者（P＜0.05），同時(shí)PNI 患者的病理Gleason 評分、臨床分期、前列腺外擴(kuò)張、精囊浸潤和手術(shù)切緣陽性率都較高（P＜0.05）。而楊超[22]回顧性分析了2013 年～2018 年行腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)的74 例患者資料，其中伴有PNI47 例，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)PNI與BCR 無明顯的相關(guān)性（P＞0.05）。值得注意的是，在前列腺癌PNI 中，不同的神經(jīng)纖維侵犯對于BCR的預(yù)測也有顯著差異，Reeves FA 等[23]對141 例伴有PNI 的前列腺癌標(biāo)本進(jìn)行分析，結(jié)果顯示單純交感神經(jīng)（特別是非腎上腺素能、非硝酸能纖維）浸潤是前列腺癌根治術(shù)后發(fā)生BCR 的獨(dú)立預(yù)測因子，但周圍神經(jīng)總侵犯計(jì)數(shù)與BCR 沒有明顯的相關(guān)性。

2.6.2 纖維組織侵犯（fibrous tissue invasion，F(xiàn)MB）及精囊侵犯（seminal vesicle invasion，SVI）Kim A 等[24]對461 例pT2 行前列腺癌根治術(shù)患者資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示0～1 級FMB 和2 級FMB 患者5 年無BCR 生存率分別為95.4%和84.2%（P＜0.05），F(xiàn)MB 的侵犯程度是pT2 前列腺癌BCR 的獨(dú)立預(yù)測因子，同時(shí)亞組分析顯示FMB 侵犯程度越深，切緣陽性發(fā)生率也越高（2 級=18.8% vs 1 級=7.8% vs 0 級=5.4%）。此外，SVI 與前列腺癌根治術(shù)后BCR 以及前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，Park JS等[25]對4486 例行前列腺癌根治術(shù)的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示伴有SVI 與伴有囊外擴(kuò)張、切緣陽性的5年無BCR 生存率分別是22.8%、62.0%和52.4%（P＜0.05），表明SVI 是BCR 的顯著預(yù)測因子。

2.6.3 淋巴侵犯（lymphatic invasion，LVI）Park YH等[26]對1210 例來自韓國的前列腺癌患者資料進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，單變量和多變量Cox 比例危險(xiǎn)度回歸分析顯示LVI 與BCR 風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，LVI（-）和LVI（+）患者5 年無BCR 生存率分別為60.3%和32.1%（P＜0.05），但隨機(jī)生存森林分析中各項(xiàng)指標(biāo)對前列腺癌患者BCR 危險(xiǎn)性的影響顯示LVI（0.2836）明顯高于SVI（0.0102）。Kir G 等[11]對445 例前列腺癌根治術(shù)后的標(biāo)本的研究中有不同的意見，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)LVI 對BCR 無獨(dú)立預(yù)后價(jià)值（P＞0.05）。Kang M等[21]對2034 例前列腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，LVI 患者的晚期活檢和病理Gleason 評分都較差，LVI 提示發(fā)生BCR 的患者同時(shí)可能伴有不良病理參數(shù)，且在Cox 分析中發(fā)現(xiàn)LVI 是pT2 前列腺癌患者術(shù)后BCR的重要指標(biāo)（P＜0.05），而PNI 則不是（P＞0.05）。由于LVI 與較差的病理結(jié)果有關(guān)，因此美國病理學(xué)學(xué)會推薦將LVI 作為前列腺癌標(biāo)本的常規(guī)評估指標(biāo)之一。

2.7 局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá) 健康的前列腺組織包含3 種主要的上皮細(xì)胞：基底細(xì)胞，管腔分泌細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（0.1%），神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可能以旁分泌的方式影響腫瘤細(xì)胞的增殖[27]。有研究顯示[28]，在前列腺癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)有局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化的前列腺癌患者比沒有局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化的前列腺癌患者有更高的BCR 發(fā)生率，局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分化可能與BCR 有關(guān)。同時(shí)，Quek ML 等[29]回顧了140 例淋巴結(jié)陽性前列腺癌患者行前列腺根治術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)與BCR 相關(guān)，染色低于5%者10 年無復(fù)發(fā)生存率為67%，染色高于5%者為35%（P＜0.05），局灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)越高，前列腺癌根治術(shù)后患者越有可能發(fā)生BCR。

2.8 體重指數(shù)（body mass index，BMI）BMI 對前列腺癌進(jìn)展的影響目前仍有較大爭議。Maj-Hes AB 等[30]回顧性分析了6519 例前列腺癌根治術(shù)患者的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI＜25 kg/m2、25～29.9 kg/m2和≥30 kg/m2的5 年無BCR 生存率分別為92.2%、86.4%以及79%，超重和肥胖均與BCR 相關(guān)（P＜0.05）。另有研究表明[31]，較高的BMI 與前列腺癌根治術(shù)后BCR 顯著相關(guān)，其中BMI≥27.5 kg/m2是BCR 的獨(dú)立預(yù)測因子（P＜0.05）。但Schiffmann J 等[32]研究結(jié)果并不如此，其在3316 例發(fā)生BCR 的前列腺癌根治術(shù)后的患者中發(fā)現(xiàn)，肥胖（BMI≥30 kg/m2）未能達(dá)到獨(dú)立的預(yù)測狀態(tài)（HR=0.98；95%CI：0.86～1.11，P=0.7），同時(shí)發(fā)現(xiàn)1800 例肥胖患者（BMI≥30 kg/m2）和1800 例正?；颊撸˙MI＜25 kg/m2）在前列腺癌根治術(shù)后8 年的無BCR 生存率分別為69.4%和70.9%，結(jié)果沒有顯著性差異。

2.9 代謝綜合征 代謝綜合征是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。代謝綜合征與前列腺癌的相關(guān)聯(lián)系可能與胰島素和胰島素樣生長因子I的改變、性激素途徑的改變、炎癥介質(zhì)的作用和生長因子調(diào)控的增殖反應(yīng)有關(guān)。有研究表明[33]，代謝綜合征與BCR 顯著相關(guān)（OR=1.67，95%CI：1.04～2.69，P＜0.01），在前列腺癌患者中代謝綜合征與較差的腫瘤預(yù)后有關(guān)，尤其是與更具侵襲性的腫瘤特征有關(guān)。Xu X 等[34]分析了214 名前列腺癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與BCR 無顯著關(guān)系（P＞0.05）。同樣，Morlacco A 等[35]對8504 例行前列腺癌根治術(shù)的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與BCR 無顯著性聯(lián)系（P＞0.05）。

2.10 手術(shù)方式 前列腺癌目前的手術(shù)方式主要有開放性、腹腔鏡下和機(jī)器人輔助治療（robot-assisted radical prostatectomy，RARP）。Srougi V 等[37]對28 例腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)和20 例開放性前列腺癌根治術(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)組患者術(shù)后1、2 年生化復(fù)發(fā)率分別為7.14%、14.29%，開放性手術(shù)組患者術(shù)后1、2 年生化復(fù)發(fā)率分別為10%、15%；兩組患者術(shù)后1、2 年生化復(fù)發(fā)率無明顯差異（P＞0.05）。在腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)的研究中，龐松強(qiáng)等[38]分別對41 例前列腺癌患者行3D 和2D 腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)，結(jié)果表明3D 腹腔鏡生化復(fù)發(fā)率明顯低于2D 腹腔鏡（P＜0.05）。袁令興等[39]回顧性分析了36 例行新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)的資料，發(fā)現(xiàn)使用該方法治療高危及局部晚期前列腺癌術(shù)后1、2 年生化復(fù)發(fā)率分別為25%和38.9%，生化復(fù)發(fā)率較高。但Hu J 等[40]采用機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)和新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)治療前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療患者的發(fā)生BCR 的中位時(shí)間較短，且BCR 發(fā)生率較低。Nunes-Silva I 等[41]分析了25 例挽救性RARP 組和44 例原始RARP 組臨床資料，發(fā)現(xiàn)挽救性RARP 組在術(shù)后2 年無BCR 生存率顯著低于原始RARP 組（56.3% vs 92.4%）。

3 總結(jié)

前列腺癌根治術(shù)是治療前列腺癌的有效手段之一，術(shù)后生化復(fù)發(fā)的發(fā)生也是難以避免。目前研究中與前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)顯著相關(guān)的影響因素包括術(shù)前PSA、PSAD、Gleason 評分、臨床分期、手術(shù)切緣陽性以及精囊侵犯，其對前列腺癌患者的臨床治療提供相應(yīng)的指導(dǎo)。而影響生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素仍有部分尚有爭議，如腫瘤體積、周圍神經(jīng)侵犯、淋巴血管侵犯、體重指數(shù)、代謝綜合征以及手術(shù)方式的不同，如何對前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的高?；颊哌M(jìn)行早期識別并采取必要的治療措施，未來還需更多更大的多中心研究。