徐 玥，王 璞

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，重慶 400016）

結核?。╰uberculosis）是全球十大死因之一，是高于艾滋病在內的單一傳染病中的頭號殺手，每年有數以百萬的人口罹患結核病[1]。因此，盡可能多的了解結核病的病因有利于降低結核病的患病率及死亡率。目前，越來越多的證據表明吸煙對結核病的影響[2，3]，我國是結核病高負擔國家之一，吸煙者數量也位居世界前列[4]。據估計，如果80%的直接監(jiān)督治療、短程治療（DOTS）覆蓋范圍能夠持續(xù)，到2033年完全戒煙和不使用固體燃料將使預計的年結核病發(fā)病率降低14%～52%[5]。本文就吸煙對肺結核發(fā)病、臨床特征及轉歸的影響進行綜述，旨在為肺結核防治提供參考。

1 病因

1.1 結核分枝桿菌感染 吸煙是結核分枝桿菌感染的危險因素，Plant A 等[6]對1395 名越南移民結核菌素反應的研究指出吸煙者結核菌素皮試陽性率顯著高于不吸煙患者，該研究還發(fā)現(xiàn)結核菌素皮試陽性人群的硬結直徑與吸煙的年限有顯著相關性，吸煙是結核菌素反應陽性的獨立危險因素；另一項在南非進行的橫斷面研究同樣指出吸煙者結核分枝桿菌感染的風險更高，連續(xù)吸煙15 年以上人群感染結核分枝桿菌的危險性最高；一項在中國老年人群中進行的研究也發(fā)現(xiàn)，吸煙會增加結核分枝桿菌的易感性，吸煙強度與結核分枝桿菌感染呈正相關[7]。以上研究都證實了吸煙導致結核分枝桿菌感染，這一影響與吸煙年限、吸煙強度呈明顯相關性。

1.2 肺結核 吸煙是肺結核發(fā)病的危險因素，印度一項研究指出與不吸煙者相比，吸煙者患肺結核的風險顯著增高[8]；一項對評估吸煙和肺結核發(fā)病相關性的高質量研究進行研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在吸煙者發(fā)生肺結核的風險是不吸煙者的2.6 倍，以前吸煙者是不吸煙者的1.6 倍。Smith GS 等[9]對加利福利亞北部某醫(yī)院2380 例活動性肺結核患者及4738 例非肺結核人群進行了一項病例對照研究，證實了吸煙人群患肺結核的風險高于不吸煙人群，其中經常吸煙（OR=1.34,95%CI：1.07～1.66）、現(xiàn)在吸煙（OR=1.26,95%CI：0.91～1.75）和既往吸煙人群（OR=1.37，95%CI：1.07～1.75）發(fā)生肺結核的風險分別是不吸煙人群的1.34倍、1.26 倍和1.37 倍,該研究還對吸煙的年限進行了分組，指出吸煙大于30 年人群發(fā)生肺結核的風險是不吸煙人群2.35 倍（OR=2.35，95%CI：1.19～4.63）；同時還發(fā)現(xiàn)與不吸煙的人群相比，每天吸煙小于半包的人群患肺結核的風險為不吸煙人群的1.30 倍（OR=1.30，95%CI：0.89～2.00），而每天吸煙超過半包的人群患肺結核的風險增加至不吸煙人群的1.81倍（OR=1.81，95%CI：1.14～2.90）?？梢娢鼰熢黾恿嘶挤谓Y核的風險，而這一影響與吸煙年限及吸煙程度密切相關。此外，二手煙暴露也會增加結合結核分枝桿菌感染及肺結核發(fā)病的風險[10]。

1.3 發(fā)病機制 吸煙增加結核分支桿菌感染及結核病發(fā)病風險的機制暫不明確，有學者認為吸入煙霧可引起呼吸上皮細胞纖毛受損，影響呼吸系統(tǒng)對結核分枝桿菌的清除從而導致結核分枝桿菌感染。也可能與香煙煙霧提取物引起支氣管肺泡炎癥、調節(jié)免疫分子的表達有關[11]，1 支香煙平均含有8.4 mg尼古丁，當煙草燃燒時，82%～92%尼古丁在肺部小氣道及肺泡被吸收，能抑制重要細胞因子的表達；Toll 樣受體（TLRs）TLR-4、TLR-2 及核苷酸寡聚化域（NOD）樣受體（NLRs）在識別結核分枝桿菌的過程中具有重要作用[12-14]，肺表面活性蛋白（SP-D）可以促進巨噬細胞清除結核分枝桿菌[15]。Valdez-Miramontes CE 等[16]的研究證實，尼古丁降低了TLR-2、TLR-4 和NOD-2 的表達，減少了SP-D 的產生，該研究還指出尼古丁減少了結核分枝桿菌感染氣道上皮細胞過程中IL-6、IL-8 和IL-10 的產生，通過降低防御結核病所需的先天免疫分子的表達從而增加結核分枝桿菌的易感性及結核病發(fā)病的風險。

2 臨床特征

2.1 臨床癥狀 肺結核是累及呼吸系統(tǒng)的慢性傳染性疾病，常見的臨床癥狀如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力、消瘦、呼吸困難、胸痛、咯血等會引起患者生活質量的下降和社會行為能力的減退[17]。一項對165 例活動性肺結核患者進行的病例對照研究指出吸煙患者納差（91.5%）、呼吸困難（64.4%）、咯血（49.2%）的發(fā)生率均要高于不吸煙患者（分別為90.6%、55.4%、31.1%），其中吸煙患者發(fā)生咯血的風險是不吸煙患者的2.13 倍（OR=2.13，95%CI：1.11～4.11）[18]。在Adegbite BR 等[19]進行的橫斷面研究中吸煙患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀及肺部體征的風險顯著高于不吸煙患者（OR=2.74；95%CI=1.18～6.73）。另有研究顯示，吸煙者較不吸煙患者更容易出現(xiàn)咳嗽及呼吸困難癥狀。以上研究均說明吸煙肺結核患者更容易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難等癥狀的出現(xiàn)可能導致肺結核的誤診，延遲肺結核診斷及治療。

2.2 痰病原學檢查 當肺結核患者通過咳嗽將結核分枝桿菌散播至空氣時，結核分支桿菌就會開始傳播，所以痰病原學陽性的患者是肺結核的重要傳染源，許光輝等[20]的研究對804 例入組患者的痰病原學檢查研究發(fā)現(xiàn)，吸煙組肺結核患者痰菌陽性率為71.92%（228/317），而不吸煙組的痰菌陽性率為54.41%（265/487），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；Adegbite 等的研究也指出與不吸煙人群相比，吸煙人群痰結核分枝桿菌陽性的風險顯著增高（OR=3.18，95%CI：1.33～8.18）。Matsumoto K 等[21]對日本581 例痰結核分支桿菌涂片陽性的患者進行的一項回顧性研究還發(fā)現(xiàn)吸煙者更容易出現(xiàn)痰結核分支桿菌涂片強陽性。以上研究都證實了吸煙肺結核患者更容易出現(xiàn)痰病原學陽性，因此，吸煙可能會增加肺結核患者的傳染性，加重社會負擔。

2.3 胸部影像學 肺結核的確診病例需要病原學和/或病理學依據，但實際臨床工作中超過50%患者為臨床診斷病例，肺結核具有滲出、增生和變質3 種病理學改變，但其最具有特征的病理性改變主要是結核性肉芽腫形成和干酪樣壞死，在影像學上主要表現(xiàn)為形態(tài)不一的空洞及多樣性結節(jié)形成，許光輝等[20]的研究對804 例肺結核患者的影像學表現(xiàn)也進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)吸煙者胸部CT 空洞病變的發(fā)生率（67.51%）和重度影像學表現(xiàn)發(fā)生率（29.97%）明顯高于不吸煙者，分別為46.20%和14.38%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。曹仕鵬等[22]對100 例有吸煙史的初治肺結核患者及100 例不吸煙肺結核患者進行了病例對照研究，吸煙組患者胸部影像病灶≥4 個肺野的發(fā)生率為75%，顯著高于不吸煙組（28%）。以上吸煙對肺結核臨床癥狀、痰結核分枝桿菌檢查及胸部影像學表現(xiàn)影響的研究證實了吸煙會導致肺結核臨床癥狀加重、痰結核菌陽性率的增加及多發(fā)、嚴重胸部影像學病灶的出現(xiàn)，進一步對肺結核的治療及轉歸造成不利影響，影響肺結核患者的預后。

3 治療及轉歸

結核病現(xiàn)仍然是目前面臨的重大傳染病挑戰(zhàn)之一，2019 年全球估計有1000 萬人罹患肺結核，而估計有120 萬肺結核患者死亡，結核病是毀滅性的，因為它主要在年輕人生產力最高的年齡段給患者造成負擔，導致重大的社會和經濟損害。結核病患者最終結局可能為治愈、治療效果不佳、結核復發(fā)及死亡，多個研究指出，吸煙與結核病轉歸存在關聯(lián)。評估治療有效為抗結核治療2 個月后患者咳嗽、咯血和呼吸困難等臨床癥狀改善或消失，痰結核分支桿菌病原學檢查轉陰也是抗結核治療效果評價的重要指標，李歡愛將174 例痰結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的肺結核患者分為吸煙（77 例）與不吸煙（97 例）組別，多因素分析結果提示吸煙是抗結核治療2 月后痰結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的獨立危險因素（OR=3.57,95%CI：1.34～9.87），且吸煙組患者治療無效（臨床癥狀無改善或改善不明顯）的風險是不吸煙組患者的6.28倍（OR=6.28，95%CI：1.52～25.23）[23]；Khan AH 等[24]對472 例肺結核患者進行的病例對照研究指出在68 例（14.4%）吸煙肺結核患者中，有54 例患者（79.4%）的治療效果不佳，證實吸煙與治療效果不佳顯著相關（P=0.004）；巴西一項研究指出吸煙與抗結核治療2 月末痰結核分枝桿菌培養(yǎng)延遲轉陰密切相關（P=0.01）[25]。另一項對302 例接受一線抗結核治療患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)吸煙者比不吸煙者更容易出現(xiàn)治療效果不佳，該研究進一步指出高煙草消費水平（每天＞20 支）與治愈或完成治療的幾率降低呈顯著相關（OR=0.23，95%CI：0.05～0.98）。以上研究均證實了吸煙患者更容易出現(xiàn)痰結核分枝桿菌延遲轉陰，肺結核臨床癥狀好轉不明顯等表現(xiàn)，提示吸煙可以對肺結核患者的抗結核治療造成不利影響，這可能與吸煙引起呼吸功能缺陷、影響機體免疫反應、煙霧中成分與抗結核藥物相互作用等有關。

據統(tǒng)計，在全球范圍內肺結核治療成功率僅為55%[26]，而肺結核的復發(fā)會影響抗結核治療的成功率及最終疾病轉歸，因此肺結核的復發(fā)率是評估結核病控制有效性的一個重要指標。有研究對771 例已完成抗結核治療的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，吸煙患者結核復發(fā)的風險是不吸煙患者2.53 倍（OR=2.53，95%CI：1.23～5.21）[27]；Anaam MS 等[28]對814 例已完成治療的肺結核患者進行的一項前瞻性研究也指出在5年隨訪期間，35 例（3.4%）患者死亡，隨訪結束時結核復發(fā)率為9.5%，經多因素Logistic 回歸分析結果顯示吸煙是結核復發(fā)的獨立危險因素（OR=2.18，95%CI：1.07～4.47）。

有學者指出吸煙的結核病患者在結核病治療期間死亡的風險是不吸煙者的2 倍；另一項對32 個高負擔結核病國家的調查中指出15 歲及以上人群中15.2%的結核病死亡可歸因于吸煙[2]。Bonacci RA 等[29]在墨西哥進行了一項前瞻性研究，1062 例入組肺結核患者中有260 例（24.4%）有吸煙史，吸煙肺結核患者死亡率明顯高于不吸煙患者，不吸煙者、輕度吸煙者和重度吸煙者的結核病死亡率隨著煙草消費水平的增加而顯著增加。因此，認為吸煙造成肺結核患者死亡率增高與吸煙肺結核患者疾病嚴重程度的增加和治療效果不佳密切相關。

吸煙可能通過引起支氣管肺泡炎癥、抑制免疫分子的表達、造成呼吸上皮細胞纖毛受損等機制增加結核分枝桿菌的易感性及肺結核的發(fā)病率，有研究指出大多數與吸煙相關的免疫異常在戒煙后6 周內是可逆的[30]，戒煙可以改善纖毛功能和局部免疫反應從而影響肺結核的轉歸；Yasinskyi RM 等[31]對334 例痰結核分枝桿菌涂片陽性的患者進行了一項研究，在抗結核治療2 個月后評估患者吸煙情況時，183 例吸煙肺結核患者中有78 例（42.6%）已經戒煙，經過6 個月抗結核治療，結果顯示不吸煙者和戒煙者治愈率明顯高于持續(xù)吸煙者，分別為83.4%、80.8%和67.6%；有研究指出不吸煙的肺結核患者具有更好的抗結核治療依從性[32]，因此，戒煙有望增加患者抗結核治療的依從性，提高抗結核治療的有效性，從而提高肺結核患者的治愈率。

4 總結

肺結核是我國常見病、多發(fā)病，吸煙會增加結核分枝桿菌的易感性、提高肺結核的發(fā)病率、加重肺結核的疾病嚴重程度、增加肺結核的傳染性、降低肺結核的治愈率、增加肺結核的復發(fā)率及死亡率，而以上影響與吸煙的年限及吸煙程度密切相關，這一研究結果提示在防控肺結核的工作中，應當重視戒煙的宣傳，降低我國吸煙率，可能有望降低我國肺結核的發(fā)病率、傳染性及病死率。