孔凡揚(yáng) 李兆申

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，上海 200433

【提要】 胰腺疾病病情復(fù)雜，主要包括胰腺癌、急性胰腺炎和慢性胰腺炎等，是人類(lèi)生命健康的重要威脅。流行病學(xué)調(diào)查顯示，胰腺疾病的全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，但地區(qū)間存在較大差異，不同年齡和性別的人群中致病因素亦顯著不同。近年來(lái)，全基因測(cè)序、多組學(xué)協(xié)同、微環(huán)境和菌群調(diào)控等領(lǐng)域的研究成果使胰腺疾病的發(fā)病機(jī)制愈加清晰，而標(biāo)志物工具、微創(chuàng)技術(shù)、靶向藥物等診療新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)為開(kāi)展基于早期診斷的個(gè)體化治療提供了可能。

胰腺疾病是胰腺所有疾病的統(tǒng)稱(chēng)，包括胰腺先天性疾病、胰腺損傷性疾病、胰腺炎癥性疾病、胰腺囊性病變、胰腺分泌型腫瘤和胰腺癌。隨著人民生活水平的提高，胰腺疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)，已成為全球范圍內(nèi)威脅人民生命健康的主要病種之一。早期糾正胰腺疾病的惡性化、重癥化、慢性化趨勢(shì)，提高救治成功率是當(dāng)前臨床診治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。近年來(lái)，基因測(cè)序技術(shù)和免疫微環(huán)境等領(lǐng)域成為機(jī)制研究的新熱點(diǎn)，而以標(biāo)志物和內(nèi)鏡為代表的早期和微創(chuàng)診療技術(shù)成為臨床研究的新方向。結(jié)合基因測(cè)序信息，開(kāi)展個(gè)體化醫(yī)療，運(yùn)用多學(xué)科思維，構(gòu)建綜合診治模式將是胰腺疾病研究的未來(lái)方向和重點(diǎn)。

胰腺癌起病隱匿，進(jìn)展迅速，多數(shù)患者在就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，是目前所知惡性程度最高的腫瘤。胰腺癌預(yù)后極差，5年生存率僅為7%，被醫(yī)學(xué)界稱(chēng)為“21世紀(jì)的頑固堡壘”之一。早期診斷難、臨床標(biāo)志物缺乏、晚期治療抵抗是長(zhǎng)期困擾胰腺癌臨床救治的重要難題。

(一)流行病學(xué)和病因?qū)W

根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的最新統(tǒng)計(jì)資料(GLOBO-CAN 2018)，2018年全球胰腺癌新發(fā)病例458 918人，其中男性243 033人，女性215 885人，占全部惡性腫瘤的2.5%，居第14位；同年胰腺癌死亡病例432 242人，其中男性226 910人，女性205 332人，占全部因惡性腫瘤死亡的4.5%，居第7位。美國(guó)2019年癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌新發(fā)病例56 770人，其中男性29 940人，女性26 830人，惡性腫瘤中居第10位；同期胰腺癌死亡病例45 750人，其中男性23 8 00人，女性21 950人，居第3位。我國(guó)最新的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2015年胰腺癌新發(fā)病例約90 100人，其中男性52 200人，女性37 900人，惡性腫瘤中居第9位；同期死亡病例79 400人，其中男性45 600人，女性33 800人，居第6位。

胰腺癌的確切發(fā)病因素目前仍不明確。吸煙是已知的胰腺癌發(fā)病最為重要的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍；胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著每日吸煙量、吸煙年限和吸煙指數(shù)的增加而顯著升高。而在胰腺癌患者中，吸煙患者與不吸煙患者相比生存期顯著縮短。需要注意的是，無(wú)煙香煙同樣會(huì)增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]。吸煙者可能需戒煙滿10年，其發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)才能降至與未吸煙者的水平相當(dāng)[2]。

其他因素還包括飲食、飲酒、糖尿病等。飲食因素可能與胰腺癌發(fā)病相關(guān)。飽和脂肪酸的過(guò)度攝入、蔬菜和水果攝入不足、食用紅肉和加工肉均可能增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，攝入富含水果、蔬菜的飲食可能減少胰腺癌的發(fā)生[3]。糖尿病既是胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也是胰腺癌患者的早期癥狀。長(zhǎng)期糖尿病患者的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，高糖攝入誘發(fā)的基因突變可能是潛在的致病機(jī)制[4]。各類(lèi)型的慢性胰腺炎均和胰腺癌發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。慢性胰腺炎增加胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)10～20倍，其中熱帶型、遺傳性慢性胰腺炎患癌風(fēng)險(xiǎn)更高。過(guò)度飲酒是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其促癌作用可能是通過(guò)影響慢性胰腺炎發(fā)病間接實(shí)現(xiàn)的。約10%的患者有胰腺癌的家族病史，親屬患病的危險(xiǎn)性增高3～5倍。此外，患有Peutz-Jeghers綜合征、遺傳性胰腺炎、家族性多發(fā)性黑色素瘤綜合征、遺傳性非息肉性結(jié)腸癌、林奇綜合征等遺傳綜合征的患者與普通人群相比具有較高的胰腺癌發(fā)病率。

(二)發(fā)病機(jī)制

1．基因組學(xué)：KRAS基因的激活突變是胰腺癌最重要的基因突變，攜帶者超過(guò)90%。其他的主要突變包括TP53、CDKN2A和SMAD4的抑制突變，攜帶率50%～80%。全基因組測(cè)序技術(shù)的廣泛使用初步揭示了胰腺癌發(fā)生過(guò)程中的基因突變機(jī)制。有研究結(jié)合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)對(duì)150例胰腺癌樣本進(jìn)行芯片檢測(cè)，鑒定出常見(jiàn)的體細(xì)胞突變，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、RNF43、ARID1A、TGFβR2、GNAS、RREB1和PBRM1；野生型KRAS腫瘤同時(shí)包含GNAS、BRAF、CTTNB和其他RAS通路基因的改變[5]。通過(guò)大樣本病例的納入和測(cè)序分析，國(guó)外學(xué)者結(jié)合基因突變頻率特征評(píng)估基因與胰腺癌的相關(guān)性，最終鑒定出CDKN2A、TP53、MLH1、BRCA2、ATM和BRCA1 6個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)基因[6]?；诨蛲蛔儽尘暗闹虏C(jī)制研究揭示了諸多節(jié)點(diǎn)蛋白和關(guān)鍵通路，為開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)療提供了理論支持[7-9]。

2．腫瘤微環(huán)境：腫瘤微環(huán)境是腫瘤生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，包括細(xì)胞組分和理化環(huán)境，是當(dāng)前胰腺癌基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。缺氧是胰腺癌微環(huán)境重要的理化特征之一。近期研究報(bào)道了CA9[10]、BLIMP1[11]等多個(gè)缺氧環(huán)境的調(diào)控因子，為靶向微環(huán)境治療提供了新的靶點(diǎn)。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast， CAF)是胰腺間質(zhì)主要的細(xì)胞組分，通過(guò)促癌和抑癌的雙向調(diào)節(jié)，影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、代謝和抗藥性。因此，鑒定具有促癌和抑癌作用的細(xì)胞亞群對(duì)開(kāi)展間質(zhì)細(xì)胞的靶向治療具有重要意義。免疫抑制的微環(huán)境有利于胰腺癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性表型。利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)， Dominguez等[12]發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新的成纖維細(xì)胞亞群。該類(lèi)細(xì)胞表達(dá)LRRC15，且與PD-1治療的不良預(yù)后相關(guān)。Elyada等[13]在CAF中發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)具有抗原呈遞功能的亞群，可激活CD4+T細(xì)胞以調(diào)節(jié)免疫功能。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞，可通過(guò)復(fù)雜的自分泌與旁分泌途徑促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。其他微環(huán)境的主要免疫細(xì)胞還包括髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等。

3．代謝組學(xué)：糖代謝異常是胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。Hu等[4]報(bào)道高糖攝入可顯著增加核糖核苷酸還原酶的O-GlcNA糖基化水平，誘導(dǎo)KRAS突變。MUC1/HIF1a通路的激活可誘導(dǎo)葡萄糖合成增加，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥[14]。腫瘤的失控性生長(zhǎng)導(dǎo)致能量需求的增加，進(jìn)而引起周?chē)∪夂椭窘M織的消耗，最終引起惡液質(zhì)。亞臨床研究發(fā)現(xiàn)，與其他部位相比，胰腺部位的腫瘤相關(guān)惡液質(zhì)表型更為明顯，提示胰腺可能具有促進(jìn)能量供給的特殊環(huán)境。研究表明，通過(guò)分泌微囊泡、外泌體或旁分泌等多種形式，胰腺癌細(xì)胞可向周?chē)竞图∪饧?xì)胞傳遞效應(yīng)因子，促進(jìn)脂肪和肌肉組織的分解[15]。胰腺外分泌功能下降同樣可誘導(dǎo)脂肪消耗的增加，而胰酶補(bǔ)充可部分緩解這種消耗。值得注意的是，逆轉(zhuǎn)脂肪消耗似乎不能改善胰腺癌患者預(yù)后[16]，其中的機(jī)制仍待闡明。

4．菌群研究：菌群失調(diào)近來(lái)被發(fā)現(xiàn)與胰腺癌的癌變過(guò)程密切相關(guān)，成為新的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌的進(jìn)展導(dǎo)致全身菌群顯著變化，包括胰腺、口腔、腸道等，這一結(jié)果具有反映癌變狀態(tài)的潛在價(jià)值。一項(xiàng)來(lái)自紐約大學(xué)的巢式病例對(duì)照研究顯示，口腔牙齦卟啉單胞菌和伴放線凝聚桿菌可顯著增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17]。有研究分別對(duì)早期和晚期胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的囊液測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后者囊內(nèi)細(xì)菌含量明顯升高[18]。預(yù)后研究上，通過(guò)分析長(zhǎng)生存期和短生存期胰腺癌患者的癌組織菌群，構(gòu)建出的微生物預(yù)后標(biāo)志物已顯示出初步的應(yīng)用價(jià)值[19]。在菌群對(duì)胰腺癌進(jìn)展的調(diào)控上，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，胰腺癌組織內(nèi)的真菌量增加約3 000倍。馬拉色菌在胰腺癌組織中顯著富集，通過(guò)激活甘露糖結(jié)合凝集素驅(qū)動(dòng)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)胰腺癌的生長(zhǎng)[20]。

(三)臨床診治的重點(diǎn)和難點(diǎn)

胰腺癌起病隱匿，進(jìn)展極快，早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移，晚期易發(fā)生治療抵抗，預(yù)后極差。因此，尋找早期診斷標(biāo)志物和顯著改善預(yù)后的治療措施是胰腺癌臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

1．早期診斷：CA19-9是目前臨床上最常用的胰腺癌診斷標(biāo)志物。有報(bào)道稱(chēng)聯(lián)合凝血酶敏感素-2可提高CA19-9診斷早期胰腺癌的效能[21]。臨床上少部分患者存在CA19-9分泌不良的病情，需給予注意并選擇其他替代指標(biāo)。Jabbar等[22]采用質(zhì)譜分析超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的活檢樣本，發(fā)現(xiàn)了一組可與良性病變區(qū)分的癌前病變/癌變標(biāo)志物，診斷準(zhǔn)確性為97%。美國(guó)霍普金斯醫(yī)院通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)、階段測(cè)序的方法，鑒定出胰腺癌確診1年前的基因突變特征，為臨床腫瘤篩查及風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)提供了新的工具[22]。液體活檢是近年腫瘤標(biāo)志物研究的新熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)組織活檢相比，液體活檢操作便捷，創(chuàng)傷小，可重復(fù)操作。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTCs)和循環(huán)游離DNA(circulating free DNA, cfDNA)是液體活檢的主要組成部分，對(duì)于胰腺癌的個(gè)體化診療和預(yù)后評(píng)估已表現(xiàn)出初步的應(yīng)用價(jià)值[23]。其他生物標(biāo)志物，如代謝標(biāo)志物[24]、囊泡內(nèi)核酸[25]等也在胰腺癌診斷中體現(xiàn)出一定的價(jià)值，但仍需要多中心的驗(yàn)證。

2．外科治療：手術(shù)治療仍是目前唯一可治愈胰腺癌的治療手段。過(guò)去10年手術(shù)治療的安全性和有效性均顯著增加。目前，早期胰腺癌手術(shù)切除后5年生存率可達(dá)25%，圍手術(shù)期死亡率僅為3%左右。約30%的患者就診時(shí)腫瘤已發(fā)生局部侵犯。現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，新輔助化療可以縮小腫瘤，減少神經(jīng)及淋巴血管侵犯，提高腫瘤手術(shù)切除率及R0切除率[26]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)等發(fā)布的指南均推薦對(duì)腫瘤已發(fā)生局部侵犯的患者優(yōu)先行新輔助治療，再行手術(shù)切除。但有部分學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療的價(jià)值尚缺乏高質(zhì)量的RCT證據(jù)支持，對(duì)于化療不敏感患者存在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。胰腺癌靜脈血栓事件發(fā)生率較高。腫塊原發(fā)部位和腫瘤分期可能是靜脈血栓事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。

3．傳統(tǒng)內(nèi)科治療：吉西他濱單藥方案一直是胰腺癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)選擇，如何突破現(xiàn)有方案的獲益瓶頸是當(dāng)前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。一項(xiàng)來(lái)自日本的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，S-1單藥口服方案與吉西他濱單藥化療相比，5年生存期提高接近1倍[28]?？ㄅ嗨麨I與吉西他濱的聯(lián)合方案與吉西他濱單藥相比可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期[29]。近期的靶向藥物用于術(shù)后輔助治療和晚期姑息化療的臨床試驗(yàn)結(jié)果均不甚理想[30-31]。胰腺癌獨(dú)特的組織病理和代謝特征影響了腫瘤組織對(duì)腫瘤藥物的攝入。研究發(fā)現(xiàn)，納米級(jí)別遞藥系統(tǒng)可裝載吉西他濱[32]、紫杉醇[33]等傳統(tǒng)化療藥物，也可以包裹治療性的抑制因子[34]，增加血藥穩(wěn)定性，通過(guò)識(shí)別病變部位和增強(qiáng)滲透性顯著提高藥物的靶向療效。

4．免疫治療：近年來(lái)，免疫治療成為胰腺癌治療研究的新熱點(diǎn)。一項(xiàng)單臂多中心的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，新型Cocktail疫苗在胰腺癌術(shù)后輔助化療中效果優(yōu)于吉西他濱單藥方案[35]。PD-1/PD-L1單抗在黑色素瘤和肺癌等惡性腫瘤的免疫治療中取得了顯著療效，在胰腺癌的臨床治療中效果不佳。廣泛的免疫抑制性骨髓細(xì)胞浸潤(rùn)是胰腺癌的檢查點(diǎn)免疫治療反應(yīng)不佳的重要原因。Panni等[36]報(bào)道CD11b抑制劑可顯著減少免疫抑制性骨髓細(xì)胞的浸潤(rùn)，同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞免疫以及檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)。此外，聯(lián)合多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是提高胰腺癌免疫療效的潛在策略。在部分具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定灶的胰腺癌患者中，有報(bào)道稱(chēng)PD-1治療可促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的有效聚集，發(fā)揮抗腫瘤作用[37]?？傮w而言，免疫治療為突破傳統(tǒng)化療獲益瓶頸提供了可能性，但目前靶點(diǎn)選擇仍然有限，高質(zhì)量的循證證據(jù)依然缺乏，仍需開(kāi)展廣泛研究。

AP是臨床常見(jiàn)的急腹癥之一。根據(jù)改良的亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)，AP按嚴(yán)重程度分為MAP、MSAP和SAP。MAP患者不伴有器官功能衰竭，通常在1～2周內(nèi)恢復(fù)；MSAP患者出現(xiàn)一過(guò)性(<48 h)的器官功能障礙，但早期死亡率較低；而SAP患者伴有持續(xù)性(>48 h)器官功能衰竭，病情兇險(xiǎn)，死亡率高，臨床救治難度大。

(一)流行病學(xué)及病因?qū)W

全球范圍內(nèi)，AP年均發(fā)生率在(13～45)/100 000人[38]，不同地區(qū)差異較大。北美和環(huán)大西洋地區(qū)為相對(duì)高發(fā)地區(qū)，歐洲整體發(fā)病率偏低，但北歐和東歐地區(qū)發(fā)病率相對(duì)較高。AP發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出整體上升趨勢(shì)。年齡增長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，與成人相比，兒童AP發(fā)生率相對(duì)較低。男性和女性在發(fā)病率上未見(jiàn)明顯差異。近期研究發(fā)現(xiàn)，有他汀類(lèi)藥物服用史的患者AP發(fā)生率顯著降低[39]。目前，中國(guó)內(nèi)地仍缺乏全國(guó)性的AP流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，2000年至2009年AP發(fā)病率無(wú)明顯增加，其中青少年及老年人發(fā)病人數(shù)增多，而中青年男性發(fā)病人數(shù)減少[40]。盡快開(kāi)展針對(duì)中國(guó)人群的AP流行病學(xué)調(diào)查對(duì)于制定防治策略，降低疾病的社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。

AP的病因較多。膽石癥和酒精攝入仍然是我國(guó)AP的主要兩大病因。新的研究發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油血癥性AP日漸增多，呈現(xiàn)年輕化、重癥化態(tài)勢(shì)，在我國(guó)有超越酒精性AP成為第二大病因的趨勢(shì)。這可能和我國(guó)人民生活水平提高和飲食結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。其他病因包括奧狄括約肌功能障礙、藥物和毒物、胰腺外傷、血管炎癥、十二指腸乳頭旁憩室、高鈣血癥、胰腺腫瘤、胰腺分裂、α1抗胰蛋白酶缺乏癥等。其余經(jīng)臨床與影像、生物化學(xué)等檢查不能確定病因者稱(chēng)為特發(fā)性胰腺炎。ERCP、小腸鏡操作術(shù)和外科手術(shù)等醫(yī)源性因素也可誘發(fā)AP。其中ERCP是目前AP最常見(jiàn)的醫(yī)源性病因，其高危因素包括女性、年輕、奧狄括約肌功能障礙、既往有AP發(fā)作史等。研究發(fā)現(xiàn)，膽源性胰腺炎發(fā)作以女性為主，而酒精性胰腺炎以男性為主，體現(xiàn)出顯著的性別差異。孕婦發(fā)生AP的主要病因包括膽石癥、藥物和特發(fā)性病因[41]。遺傳因素可能在不明原因的復(fù)發(fā)性AP中發(fā)揮重要作用[42]。

(二)發(fā)生機(jī)制

1．胰腺自身消化學(xué)說(shuō)：生理狀態(tài)下，胰酶以無(wú)活性酶原狀態(tài)釋放入腸道，被腸道激酶激活后發(fā)揮消化功能。當(dāng)發(fā)生胰管內(nèi)高壓或胰腺微循環(huán)障礙時(shí)，腺泡內(nèi)溶酶體與酶原顆粒融合并使之激活成胰酶，進(jìn)而啟動(dòng)胰腺自身消化的過(guò)程。Catherpsin B是溶酶體內(nèi)啟動(dòng)激活過(guò)程的關(guān)鍵酶，其在激活酶原后可通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，酶原激活僅發(fā)生在腺泡細(xì)胞中，最近研究發(fā)現(xiàn)酶原的激活同樣發(fā)生于胰腺浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞中，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的促炎表型，catherpsin蛋白的活性和微環(huán)境酸堿度可能是此過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)控因素[43]。上述發(fā)現(xiàn)豐富了酶原激活在誘導(dǎo)AP中的機(jī)制解釋。

2．鈣離子超載學(xué)說(shuō)：鈣離子在腺泡細(xì)胞內(nèi)濃度的異常升高是AP發(fā)生的另一項(xiàng)核心事件。鈣離子在細(xì)胞內(nèi)分布于細(xì)胞質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體及細(xì)胞核內(nèi)。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)的鈣庫(kù)，通過(guò)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行鈣離子交換，生成ATP，實(shí)現(xiàn)維持和調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮、分泌及凋亡的功能。在反流膽汁酸、乙醇和超氧化物等因素刺激時(shí)，胞外及胞內(nèi)鈣庫(kù)向胞質(zhì)釋放大量鈣離子，造成鈣離子超載。腺泡細(xì)胞內(nèi)超載的鈣離子可與胰蛋白酶原結(jié)合形成大量酶原顆粒，進(jìn)而與溶酶體融合激活胰酶。異常增加的鈣離子還可激活細(xì)胞內(nèi)鈣離子依賴(lài)的蛋白水解酶，增加氧自由基的生成，從而造成細(xì)胞氧化損傷[44]。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向胞質(zhì)內(nèi)過(guò)度釋放鈣離子，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自身鈣離子貯存不足可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)[45]。另有研究發(fā)現(xiàn)，胞質(zhì)內(nèi)鈣超載可導(dǎo)致線粒體的結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙，過(guò)度生成氧自由基誘發(fā)細(xì)胞損傷和壞死，是SAP發(fā)病的潛在機(jī)制[46]。

3．細(xì)胞自我保護(hù)機(jī)制受損：自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等生理活動(dòng)有助于細(xì)胞驅(qū)除不利因素，抵抗外界不良環(huán)境。自噬可以降解衰老和錯(cuò)裝的蛋白或壞死的細(xì)胞器，為細(xì)胞代謝提供能量。但持續(xù)不良的刺激會(huì)導(dǎo)致自噬反應(yīng)過(guò)度，誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞內(nèi)酶原激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙。目前研究已發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)蛋白(autophagy-related proteins，ATGs)ATG5、ATG7等和多種溶酶體相關(guān)膜蛋白在AP病理發(fā)生中發(fā)揮重要作用。腺泡細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的變化可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白的聚積，誘發(fā)ERS。ERS可誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)(Unfold protein response, UPR)等反饋機(jī)制，降解異常蛋白，提高正常蛋白合成和有效折疊的效率，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。AP發(fā)生過(guò)程中，過(guò)量的未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白超過(guò)UPR的調(diào)節(jié)能力，進(jìn)而啟動(dòng)PERK等信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程序[47]。

4．免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)：免疫細(xì)胞的局部浸潤(rùn)和炎癥遞質(zhì)的過(guò)度釋放是AP進(jìn)展的重要驅(qū)動(dòng)因素。胰腺局部的中性粒細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NADP)氧化應(yīng)激及腺泡細(xì)胞內(nèi)的酶原激活。此外，中性粒細(xì)胞可以向胞外分泌DNA、組蛋白等成分形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，加劇導(dǎo)管梗阻，激活炎癥信號(hào)通路。單核細(xì)胞活化是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。損傷的腺泡細(xì)胞可釋放危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)分子，結(jié)合并激活單核細(xì)胞表面受體，進(jìn)而促進(jìn)NF- κB等炎癥信號(hào)通路活化和炎性小體的形成，強(qiáng)化免疫應(yīng)答[48]。有研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)隔器官的巨噬細(xì)胞激活可加劇AP進(jìn)展過(guò)程中的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔器官損傷，但具體機(jī)制尚未闡明。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)被證實(shí)在調(diào)節(jié)免疫和炎癥活動(dòng)中具有獨(dú)特的作用。在多種胰腺炎模型中，輸注MSCs可有效減少腺泡細(xì)胞變性、胰腺水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[49]。MSCs發(fā)揮抗炎效應(yīng)的機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)適應(yīng)性T細(xì)胞抑制自身免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1型向M2型轉(zhuǎn)化和抑制巨噬細(xì)胞炎癥因子的分泌[50]。

5．代謝調(diào)節(jié)異常：生理狀態(tài)下，脂肪酶可將循環(huán)系統(tǒng)以及儲(chǔ)存在胰腺和胰周的三酰甘油水解成飽和及不飽和游離脂肪酸。不飽和脂肪酸如亞油酸、油酸和亞麻酸，可以抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ和Ⅴ的形成，促進(jìn)腫瘤壞死因子和其他趨化因子釋放，進(jìn)而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可以導(dǎo)致細(xì)胞膜和細(xì)胞器脂肪酸含量及其構(gòu)成變化，影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子的異常增加，誘發(fā)細(xì)胞壞死[51]。大量基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)表明，高脂血癥是AP的重要病因之一。入院評(píng)估內(nèi)臟脂肪過(guò)多或血清三酰甘油升高的AP患者，其多器官功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[52]。脂肪酶抑制劑可能具有緩解AP病情進(jìn)展的作用，但其有效性和安全性仍需進(jìn)一步探究。

AP的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，除上述病理機(jī)制外，基因突變、腸道菌群紊亂、腸系膜淋巴病變都被證實(shí)參與了AP的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。各種因素相互獨(dú)立又相互影響，協(xié)同調(diào)控疾病的進(jìn)展。

(三)臨床診治的重點(diǎn)和難點(diǎn)

盡管重癥患者僅占AP的10%，但病死率極高，是目前臨床診治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。SAP的綜合診治包括病情重癥化傾向的早期預(yù)測(cè)、合理的液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持以及并發(fā)癥處理等多個(gè)方面。

1．病情重癥化傾向的早期預(yù)測(cè)：器官功能衰竭見(jiàn)于MSAP和SAP患者，早期出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間被認(rèn)為是死亡事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。利用客觀指標(biāo)，早期評(píng)估AP患者器官功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有助于疾病得到及時(shí)干預(yù)和有效監(jiān)測(cè)，降低患者病死率。目前臨床常用的AP嚴(yán)重程度評(píng)估工具較多，既包括獨(dú)立的生物化學(xué)指標(biāo)(如血肌酐、尿素氮等)和生物分子標(biāo)志物，也包括含有癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的評(píng)分系統(tǒng)(如APACHEⅡ、BISAP、GLASGOW、RANSON等評(píng)分系統(tǒng))。然而，多項(xiàng)頭對(duì)頭的大型對(duì)照研究顯示，現(xiàn)有的嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)工具的預(yù)測(cè)效能無(wú)明顯差異，均提供中等的預(yù)測(cè)能力，而多工具聯(lián)合不易操作，臨床應(yīng)用困難[53-55]，因此需要基礎(chǔ)和臨床研究提供新的評(píng)估工具。

2．液體復(fù)蘇：SAP早期的SIRS導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏引起全身體液分布異常，大量的體液聚集于組織間隙，造成組織低灌注，進(jìn)而誘發(fā)多器官功能衰竭。適時(shí)和有效的液體復(fù)蘇被認(rèn)為是預(yù)防低血容量和器官低灌注的重要措施，但一直缺乏高等級(jí)的臨床證據(jù)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)對(duì)AP患者建議行液體復(fù)蘇，但對(duì)補(bǔ)液初始速率、總量和持續(xù)時(shí)間仍缺乏推薦意見(jiàn)。由于過(guò)度補(bǔ)液可能導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道及胃腸道癥狀，補(bǔ)液過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)容量恢復(fù)情況[56]。有研究顯示，在重癥高風(fēng)險(xiǎn)的AP患者中，積極使用液體復(fù)蘇可能增加病死率和敗血癥發(fā)生率[57]。鑒于目前研究設(shè)計(jì)的顯著差異，液體復(fù)蘇的時(shí)機(jī)和操作細(xì)節(jié)仍需新的高質(zhì)量研究結(jié)果來(lái)指導(dǎo)。

3．營(yíng)養(yǎng)支持：對(duì)AP患者建議早期開(kāi)放飲食。一般將住院起始的48 h內(nèi)視為早期開(kāi)放的時(shí)間窗[58]。與腸外營(yíng)養(yǎng)相比，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以保護(hù)黏膜屏障，抑制菌群易位，減少胰周感染性壞死及其他并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于輕癥患者，建議經(jīng)口飲食；對(duì)于不能經(jīng)口飲食者，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)先于腸外營(yíng)養(yǎng)。對(duì)于重癥患者，胃腸道的耐受能力是影響腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，急性腹痛緩解后早期開(kāi)放腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，不僅不會(huì)增加病死率，需要干預(yù)的胰腺壞死發(fā)生率也顯著降低[58-59]。常用的飲食種類(lèi)提供的臨床獲益基本相當(dāng)。研究發(fā)現(xiàn)，服用增強(qiáng)免疫的藥物可縮短空腸喂養(yǎng)的時(shí)間和總住院時(shí)間[60]。目前尚不明確經(jīng)口飲食和消化道置管影響腸道負(fù)荷的差異。

4．胰腺炎局部并發(fā)癥處理：合理處理局部并發(fā)癥，預(yù)防遠(yuǎn)隔器官累及是降低胰腺炎病死率的重要措施。常見(jiàn)的胰腺局部并發(fā)癥包括急性胰周液體積聚(acute peripancreatic fluid collection，APFC)、急性壞死物積聚(acute necrotic collection, ANC)、包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)和胰腺假性囊腫等。APFC常發(fā)生于AP病程的前4周內(nèi)，多數(shù)可自行吸收，無(wú)需積極處理；伴有臨床癥狀的假性囊腫需予引流，首選內(nèi)鏡下引流，其次是外科引流和經(jīng)皮穿刺引流；ANC、WON提示壞死性胰腺炎的存在，但在未發(fā)生感染時(shí)原則上不需要積極干預(yù)；確認(rèn)發(fā)生胰腺及胰腺外侵犯感染的患者應(yīng)給予手術(shù)引流。近年來(lái)，以內(nèi)鏡技術(shù)為代表的微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展為手術(shù)清除壞死組織提供了新思路。與傳統(tǒng)剖腹手術(shù)相比，微創(chuàng)清除壞死組織具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。但在部分復(fù)雜病例中，剖腹壞死組織清除術(shù)因不存在管徑和穿刺入路的限制，清除更為徹底。

CP是一種由各種病因?qū)е碌囊认俳M織進(jìn)行性的慢性炎癥疾病。持續(xù)的慢性炎癥最終導(dǎo)致腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)的纖維化，造成胰腺內(nèi)、外分泌功能顯著障礙。部分CP患者可進(jìn)展為胰腺癌。

(一)流行病學(xué)及病因?qū)W

全球范圍內(nèi)，CP的發(fā)病率約每年10/100 000人，死亡率為0.09/100 000人。其中男性患者約為女性患者2倍[61]。CP發(fā)病存在明顯的地區(qū)差異。美國(guó)成人發(fā)病率約為每年25/100 000人，患病率為92/100 000人[62]；亞太地區(qū)的平均發(fā)病率約10/100 000人[63]。日本的發(fā)病率為每年14/100 000人，患病率為52/100 000人[64]；印度的患病率最高，約為125/100 000人；最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示我國(guó)的患病率為13/100 000人，并有逐年上升趨勢(shì)，其中東部發(fā)達(dá)地區(qū)上升最為明顯[65]。

CP的發(fā)病受遺傳、環(huán)境及其他因素共同影響。酗酒仍然是目前CP的主要致病因素，在西方國(guó)家及日本占40%～70%，在我國(guó)約占20%。吸煙是CP發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并呈現(xiàn)出一定的劑量依賴(lài)特性。其他致病因素還包括高脂血癥、高鈣血癥、先天胰腺解剖異常、胰腺外傷或手術(shù)、自身免疫性疾病等。復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis， RAP)是CP發(fā)生的高危因素，約1/3的RAP患者最終演變?yōu)镃P，以男性居多。近年來(lái)，遺傳因素被發(fā)現(xiàn)在CP發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用?？傮w而言，酗酒和吸煙是男性患者的主要病因；而特發(fā)性和梗阻性是女性患者的主要病因。

(二)發(fā)病機(jī)制

1．胰腺星狀細(xì)胞活化：正常組織中胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells，PSCs)很少，處于靜息狀態(tài)，特殊染色可見(jiàn)內(nèi)含維生素A脂滴。病理因素刺激可誘導(dǎo)PSCs激活，發(fā)生形態(tài)和功能的改變，并開(kāi)始在小葉和腺泡間增生。激活的PSCs可分泌膠原、纖維蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(extra-cellular matrix，ECM)，有助于維持胰腺形態(tài)，修復(fù)胰腺損傷。當(dāng)病理刺激持續(xù)存在時(shí)，ECM合成大大超過(guò)其降解能力，造成過(guò)多分泌的ECM沉積，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)纖維化、胰腺功能組織喪失、胰腺腺泡萎縮和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等。PSCs的激活和增生已被證實(shí)是胰腺纖維化的核心事件。MAPK通路、TGF-β/SMAD通路和多種細(xì)胞因子被證實(shí)在調(diào)控這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用[66-67]。此外，PSCs活化與乙醇、胰腺組織壓力、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)菌感染等其他致病因素也密切關(guān)聯(lián)。

2．飲酒和吸煙：飲酒和吸煙是CP最重要的環(huán)境致病因素。代謝物對(duì)腺泡細(xì)胞的直接毒性作用是主要致病途徑。酒精代謝物可誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙并繼發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。乙醇可間接刺激胰液分泌，改變胰液成分比例，造成胰管內(nèi)高壓而損傷胰腺。亦有研究報(bào)道酒精可通過(guò)影響乙醇致敏作用、遺傳易感性[68]和PSCs活化[69]促進(jìn)CP的進(jìn)展。然而，單純酗酒者中發(fā)生CP的比例并不高，潛在的觸發(fā)機(jī)制尚不明確。有觀點(diǎn)認(rèn)為乙醇代謝酶類(lèi)改變可能是潛在的觸發(fā)因子[70]。Whitcomb等[68]報(bào)道人Claudin 2基因位點(diǎn)的突變與酒精性CP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且突變?cè)谀行灾酗@著多于女性，這可能是酒精性CP發(fā)病性別差異的一種機(jī)制解釋。吸煙導(dǎo)致胰腺損害或促進(jìn)胰腺炎的具體機(jī)制尚不清楚。初步研究發(fā)現(xiàn)，香煙中的尼古丁誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激[71]，而尼古丁的代謝物4-(甲基亞硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)可能是誘發(fā)吸煙相關(guān)胰腺炎的關(guān)鍵成分[72]。尼古丁還可以刺激腺泡內(nèi)鈣離子釋放，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此外，有研究報(bào)道部分癌基因(如H-RAS)也在尼古丁介導(dǎo)的炎癥進(jìn)展中發(fā)揮調(diào)控作用[73]。

3．遺傳因素：目前研究主要報(bào)道的CP易感基因包括絲氨酸蛋白酶1(serine protease1, PRSS1)、絲氨酸肽酶抑制因子Kazal型1(serine protease inhibitor kazal-type 1，SPINK1)、糜蛋白酶C(chymotrypsin，CTRC)以及囊性纖維跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)因子(cystic fibrosis transmembrane regulator， CFTR)等。筆者所在長(zhǎng)海醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)50%的CP患者攜帶以上4個(gè)主要易感基因的罕見(jiàn)致病突變，而健康對(duì)照人群中攜帶率僅為5.94%[74]。PRSS1基因的p.R122H突變被證實(shí)與家族性和遺傳性CP的發(fā)生密切相關(guān)。新的研究發(fā)現(xiàn)，PRSS1突變N29I和A16V可能誘導(dǎo)胰酶活性的延長(zhǎng)[75]。野生型SPINK1基因和CTRC基因分別具有延遲胰蛋白酶原自身激活和特異性降解人胰蛋白酶和酶原亞型的作用，是防止胰酶自身激活的重要防線。臨床研究發(fā)現(xiàn)，攜帶SPINK1突變患者具有更為嚴(yán)重的臨床病程，如更早發(fā)生的糖尿病和脂肪瀉，內(nèi)鏡治療效果更差[76-77]。CFTR突變發(fā)生率相對(duì)較低，對(duì)CP的影響目前仍存在爭(zhēng)議。近期研究報(bào)道了新的易感基因，如CPA1、CEL、CTRB等，但突變特征在東西方人群中并不一致，提示遺傳背景的差異性。

4．急性胰腺炎病史：部分CP患者存在AP的病史。學(xué)者們提出了“壞死-纖維化序貫”假說(shuō)和“前哨急性胰腺炎發(fā)作”假說(shuō)以解釋兩者的內(nèi)在聯(lián)系。“壞死-纖維化序貫”學(xué)說(shuō)認(rèn)為反復(fù)的AP損傷造成胰腺實(shí)質(zhì)壞死，而損傷修復(fù)過(guò)程中大量的纖維組織取而代之?！扒吧诩毙砸认傺装l(fā)作”假說(shuō)提出了一種由單次AP打擊聯(lián)合其他持續(xù)存在的病理刺激的“二次打擊”模型。上述兩種假說(shuō)均認(rèn)為胰腺炎癥的急性發(fā)作伴隨著大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，持續(xù)誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌，刺激PSCs的活化，推進(jìn)了CP的進(jìn)展。臨床研究也證實(shí)RAP是CP發(fā)生的高危因素。對(duì)有RAP病史的患者需給予特殊關(guān)注，警惕CP的發(fā)生。

(三)臨床診治的重點(diǎn)和難點(diǎn)

CP的總體發(fā)病率和病死率并不高，但癥狀頑固，病程遷延，需終身治療，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。因此，臨床治療主要以緩解癥狀，預(yù)防并發(fā)癥，提高患者生存質(zhì)量為主要目標(biāo)。

1．疼痛：慢性腹痛是影響CP患者生存質(zhì)量主要癥狀之一。緩解腹痛，尤其是頑固性腹痛是CP臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。CP的疼痛控制首選藥物治療，并遵循疼痛三階梯治療原則(Ⅰ，非阿片類(lèi)；Ⅱ，弱阿片類(lèi)；Ⅲ，強(qiáng)阿片類(lèi))。選擇阿片類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)注意其長(zhǎng)期服用的耐藥性和成癮性，少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏和腹痛加劇的癥狀。有研究報(bào)道胰酶制劑、奧曲肽、孟魯司特和別嘌呤醇等也可用于緩解疼痛，但療效均存在爭(zhēng)議。當(dāng)患者出現(xiàn)胰管狹窄、胰管結(jié)石和有癥狀的胰腺囊腫時(shí)，可行內(nèi)鏡介入治療。60%～80%的患者可通過(guò)內(nèi)鏡干預(yù)有效緩解疼痛癥狀。其他微創(chuàng)治療，如CT、EUS引導(dǎo)下的腹腔神經(jīng)阻滯術(shù)等，短期疼痛緩解率約為50%，但遠(yuǎn)期止痛效果欠佳，且并發(fā)癥發(fā)生率高。對(duì)于藥物和內(nèi)鏡治療控制不佳的頑固性疼痛，可考慮行外科手術(shù)治療。目前常用的術(shù)式包括部分胰十二指腸切除術(shù)(Whipple)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)(DPPHR)、胰空腸吻合術(shù)(Peustow)、遠(yuǎn)端或全胰腺切除術(shù)。目前頭對(duì)頭的隨機(jī)對(duì)照研究較少，最優(yōu)術(shù)式尚不明確。胰頭炎性腫塊直徑、主胰管擴(kuò)張程度、是否合并嚴(yán)重鈣化和纖維化、酒精性病因是疼痛緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[78]。

2．胰腺外分泌功能不全：胰腺的萎縮和纖維化導(dǎo)致胰腺外分泌消化酶和碳酸氫鹽的絕對(duì)或相對(duì)不足，即胰腺外分泌功能不全。其典型癥狀包括體重減輕、營(yíng)養(yǎng)不良、脂肪瀉等。目前，國(guó)內(nèi)外均推薦應(yīng)用外源性胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy， PERT)[79]。腸溶包衣包被的胰酶制劑可提高消化吸收效率，更好地改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，為治療首選。胰酶用量需遵循個(gè)體化原則，并根據(jù)營(yíng)養(yǎng)攝入總量及營(yíng)養(yǎng)成分差異進(jìn)行調(diào)整。若療效不佳，可聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等抑酸劑。若以最大劑量治療仍不能改善脂肪瀉癥狀時(shí)，需警惕其他病因。常見(jiàn)的PERT治療失敗原因包括小腸細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)和胃酸的失活。

3．胰腺內(nèi)分泌功能不全：胰腺內(nèi)分泌功能不全可表現(xiàn)為糖耐量異?；蛱悄虿?。二甲雙胍是治療胰源性糖尿病的首選口服藥?？诜幬镄Ч患褧r(shí)可改為胰島素治療。對(duì)于合并嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的患者，指南也推薦首選胰島素治療。由于胰源性糖尿病多對(duì)胰島素治療敏感，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，預(yù)防低血糖的發(fā)生。在內(nèi)分泌專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用胰島素泵是最為有效和安全的治療選擇。此外，同其他類(lèi)型糖尿病患者類(lèi)似，應(yīng)注意對(duì)良好生活習(xí)慣的宣教。戒煙、戒酒、合理飲食和規(guī)律鍛煉對(duì)于控制糖尿病病情進(jìn)展均具有積極作用。

綜上所述，筆者結(jié)合目前胰腺疾病研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，對(duì)胰腺癌、AP和CP的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和臨床救治現(xiàn)狀進(jìn)行了全面探討。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入以及臨床救治經(jīng)驗(yàn)的積累，胰腺疾病的發(fā)病機(jī)制愈加清晰，救治成功率不斷提高。然而，一些難題仍未根本解決，比如胰腺癌的早診早治、AP的危重癥管理以及CP的并發(fā)癥防治等。因此，聚焦臨床救治重點(diǎn)和難點(diǎn)，闡明惡性化、重癥化、慢性化機(jī)制，開(kāi)展高質(zhì)量的臨床研究仍然是胰腺疾病研究的長(zhǎng)期課題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突