周 野 李成海 陳思瑤 杜宇翎 李發(fā)琪

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是利用一定的聚焦技術(shù)將體外低能量的超聲聚焦到體內(nèi)特定區(qū)域，借助超聲的生物學(xué)效應(yīng)使組織產(chǎn)生不可逆的凝固型壞死，但卻不損傷周圍的正常組織，從而達(dá)到消融腫瘤的目的。與傳統(tǒng)手術(shù)方法比較，HIFU消融技術(shù)具有恢復(fù)時間快、可重復(fù)治療、可保留子宮等優(yōu)點，目前在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用[1]。HIFU治療可緩解患者癥狀，治療效果與術(shù)后即刻的消融率密切相關(guān)，高消融率預(yù)示著患者癥狀的顯著改善，然而受限于患者聲通道組織差異、肌瘤血液供應(yīng)、腫瘤體積等個體差異的影響，使得不同患者的HIFU療效存在較大差異。并非所有患者都能從HIFU治療中受益，如何選擇患者是HIFU臨床應(yīng)用面臨的主要挑戰(zhàn)之一[2]。因此，如何在術(shù)前實現(xiàn)更加準(zhǔn)確的HIFU療效預(yù)測，對于醫(yī)生選擇受益患者提高治療成功率顯得十分重要。MRI影像具有對軟組織分辨率高和多維成像的優(yōu)點，是子宮肌瘤診斷的關(guān)鍵技術(shù)。子宮肌瘤的血流灌注是影響超聲能量沉積的重要因素，動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可通過計算定量、半定量灌注參數(shù)量化子宮肌瘤的血液灌注，提供肌瘤被消融前后血流動力學(xué)變化的詳細(xì)信息。磁共振彌散加權(quán)成像(diffusionweightedimaging，DWI)利用水分子在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外空間內(nèi)的彌散狀態(tài)反映毛細(xì)血管微循環(huán)的灌注作用，是一種無需引入對比劑就能評價HIFU治療效果的有效手段。本文就MRI影像及其他影像技術(shù)在高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤的療效預(yù)測研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、磁共振成像(MRI)

MRI對組織的分辨率高于超聲和CT，能清晰反映子宮肌瘤的解剖結(jié)構(gòu)，包括子宮肌瘤的位置、體積、組織邊界等信息，為臨床提供了豐富的資料。由于HIFU療效與特定患者的組織結(jié)構(gòu)和功能直接相關(guān)，通過提取MRI影像特征有望為HIFU療效預(yù)測提供新的方式。Mindjuk等[3]通過多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，肌瘤位置、體積、肌瘤至皮膚距離等參數(shù)與較高的臨床治療成功率(消融率>80%)顯著相關(guān)，可用于預(yù)測HIFU療效。較大體積的肌瘤需要較長的治療時間，但消融治療的時間有限，這會限制最終的消融結(jié)果。聚焦超聲在消融至皮膚表面距離較遠(yuǎn)、位置較深的肌瘤時，聲道中的組織會吸收、反射和散射超聲波，從而導(dǎo)致超聲能量隨著焦點前方組織厚度的增加而衰減，特別是較厚的脂肪組織對超聲波的傳遞具有明顯衰減，這與超聲在脂肪組織傳播時，脂肪對超聲的吸收和散射有關(guān)[4]。

此外，子宮肌瘤MRI T2加權(quán)成像(T2weighted imaging，T2WI)的信號強(qiáng)度也是預(yù)測HIFU療效的重要指標(biāo)。MRI T2WI掃描對病變組織分辨較好，其信號特點與子宮肌瘤內(nèi)部的病理改變密切相關(guān)。根據(jù)子宮肌瘤與子宮肌層、骨骼肌在T2WI上的信號強(qiáng)度比較，子宮肌瘤被分為低信號、等信號及高信號強(qiáng)度3種類型。高信號強(qiáng)度的肌瘤在接受HIFU治療時，超聲能量沉積較為困難，治療效果較差。MRI影像結(jié)合病理學(xué)研究表明，高信號強(qiáng)度是肌瘤平滑肌細(xì)胞密集高、出現(xiàn)水腫或變性的表現(xiàn)[5]。平滑肌細(xì)胞高密度的肌瘤，其組織結(jié)構(gòu)更為均一，對超聲的反射和散射作用更強(qiáng)，使超聲能量難以沉積。廖鈴等[6]通過多因素線性回歸分析表明，T2WI信號強(qiáng)度值與消融率顯著相關(guān)(P<0.05)，可通過T2信號強(qiáng)度判斷可達(dá)到預(yù)測消融率的目的。Kim等[7]利用T2信號強(qiáng)度、脂肪厚度、半定量灌注增強(qiáng)峰值預(yù)測消融效率(實際消融體積>預(yù)期消融體積)，其模型預(yù)測AUC值為0.724，可有效降低治療失敗的風(fēng)險。Suomi等[8]利用脂肪厚度、T2WI信號強(qiáng)度、肌瘤至皮膚表面距離、腫瘤體積等MRI參數(shù)，通過支持向量機(jī)學(xué)習(xí)模型預(yù)測3個等級的消融率(1級：<30%，2級：30%～80%，3級：>80%)，最高F1分?jǐn)?shù)為0.63。不難發(fā)現(xiàn)，以常規(guī)MRI參數(shù)預(yù)測HIFU療效的準(zhǔn)確率并不高，考慮原因可能是忽略了血流供應(yīng)對超聲波傳遞的影響。除此之外，基于T2WI的定性分類無法為定量評估肌瘤內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)差異提供參考，這可能是MRI參數(shù)預(yù)測療效不佳的原因之一。

除常規(guī)MRI參數(shù)外，也有研究者開展了MRI紋理特征與HIFU療效相關(guān)性的研究。紋理是指圖像像素之間的灰度值分布及變化規(guī)律，紋理特征是根據(jù)這些灰度值分布規(guī)律計算得到的具體數(shù)值，它可揭示出目標(biāo)物細(xì)微結(jié)構(gòu)的差異。Francesca等[9]研究認(rèn)為，紋理特征與腫瘤組織病理學(xué)具有相關(guān)性，可以量化腫瘤異質(zhì)性，間接反映腫瘤高細(xì)胞密度和血管分布等組織特征，而這些特征被證明是影響HIFU治療子宮肌瘤的關(guān)鍵因素。蘇佰燕等[10]分析術(shù)前MRI T2WI紋理特征與HIFU術(shù)后即刻非灌注體積比(因治療導(dǎo)致血流中斷而壞死的區(qū)域與整個肌瘤體積的比值)的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，3個紋理特征(標(biāo)準(zhǔn)差、熵和峰度)與術(shù)后即刻無灌注區(qū)體積比呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為0.529、0.527和0.543)。熵在MRI T2WI上可反映組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，標(biāo)準(zhǔn)差越大，峰度越高，表明肌瘤的細(xì)胞結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，腫瘤消融所需溫度越高。Arnaud等[11]多元回歸分析結(jié)果也表明，MRI T2WI紋理特征與消融率顯著相關(guān)(P<0.05)，基于紋理的定量分析為預(yù)測消融率提供了比基于T2信號強(qiáng)度的定性分類更準(zhǔn)確的信息。紋理特征的定量變化往往反映出機(jī)體的病理改變，通過提取MRI紋理特征結(jié)合人工智能(如機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí))建立腫瘤治療反應(yīng)預(yù)測模型，在頭頸部癌癥、非小細(xì)胞肺癌、肺癌等多種腫瘤的治療反應(yīng)預(yù)測方面已進(jìn)行大量研究[12]。然而在子宮肌瘤治療反應(yīng)預(yù)測方面還沒有相關(guān)報道，紋理特征對HIFU療效預(yù)測的研究價值還有待于進(jìn)一步挖掘。

二、動態(tài)增強(qiáng)MRI (DCE-MRI)

DCE-MRI是當(dāng)前腫瘤成像領(lǐng)域中評估組織灌注狀態(tài)最可靠的技術(shù)之一，它是利用連續(xù)、重復(fù)、快速的成像方式，通過獲取注入對比劑前后的圖像，經(jīng)過一系列的計算分析，得到定量或半定量灌注參數(shù)，從而反映組織血流灌注和血管通透性。Keserci等[13]開展了基于MRI T1灌注的時間信號強(qiáng)度曲線分類法預(yù)測消融率的研究，認(rèn)為血液灌注可能是影響溫度升高更主要的影響因素。其主要原因是在熱消融過程中，流動的血液會迅速帶走一部分超聲能量，這使得血供豐富的子宮肌瘤消融效果較差。在之前的研究中，定量灌注參數(shù)Ktrans值可以反映血管通透性，被認(rèn)為是預(yù)測消融率的重要指標(biāo)[14]。Wei等[15]和Li等[16]通過Ktrans值預(yù)測消融率>70%和>60%的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.803和0.817。DCE-MRI定量灌注參數(shù)的計算需要選擇合適的藥代動力學(xué)模型及測量動脈輸入函數(shù)，在實際操作過程中具有復(fù)雜的后處理過程，因而DCE-MRI定量分析通常不包括在常規(guī)的臨床磁共振檢查中。

DCE-MRI半定量灌注參數(shù)直接來源于對信號強(qiáng)度-時間曲線的計算，更易在臨床上實現(xiàn)。有研究表明，半定量灌注參數(shù)與HIFU消融子宮肌瘤的療效顯著相關(guān)[17]。Keserci等[18]利用皮下脂肪厚度、T2信號強(qiáng)度與半定量灌注參數(shù)(相對峰值強(qiáng)化、達(dá)峰時間、肌瘤與肌層AUC比值)通過廣義估計方程預(yù)測消融率>90%，其AUC為0.948。與MRI參數(shù)比較，DCE-MRI灌注參數(shù)有更高的預(yù)測表現(xiàn)，當(dāng)灌注參數(shù)與MRI參數(shù)相結(jié)合時，可以有效提高預(yù)測性能。但由于成像技術(shù)、定量建模和感興趣區(qū)域勾劃缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，使得基于血流灌注參數(shù)預(yù)測HIFU療效的這類研究臨床實施較為困難[16, 19]。

三、磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)

DWI利用水分子在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外空間內(nèi)彌散的狀態(tài)來成像。對彌散運動表現(xiàn)的敏感程度被稱為該序列的b值，通過收集至少兩個不同b值的圖像，可以計算表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)。ADC不僅能反映出水分子的擴(kuò)散，而且還能反映出毛細(xì)血管中血液微循環(huán)的信息。在HIFU治療過程中，消融造成的組織熱損傷會引起細(xì)胞的多樣變化，包括蛋白質(zhì)凝結(jié)和細(xì)胞腫脹，這可能會影響超急性時間點的水?dāng)U散，而這種擴(kuò)散狀態(tài)的改變可由DWI顯現(xiàn)出來，因此有研究者認(rèn)為，DWI和ADC具有用于識別消融組織并監(jiān)測聚焦超聲消融子宮肌瘤治療情況的潛力[20]。

Jacobs等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在HIFU治療后，肌瘤消融組織區(qū)域的ADC值低于周圍組織的ADC值，這可能表明在治療后，肌瘤非灌注體積增加，因缺少血液供應(yīng)而演變成梗死的細(xì)胞破壞或蛋白質(zhì)變性，從而導(dǎo)致水分子彌散受限，說明ADC值的變化與消融效果密切相關(guān)。Sainio等[22]通過相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前的ADC值與HIFU術(shù)后子宮肌瘤的非灌注體積比呈負(fù)相關(guān)(r=-0.31,P<0.05)，并計算了預(yù)測消融率>80%的最佳ADC截止值(980×10-6mm2/s)，其AUC值為0.72，優(yōu)于Funaki分類(AUC=0.57)。研究結(jié)果表明，通過ADC值預(yù)測非灌注體積比可能有著比基于Funaki分類更準(zhǔn)確的表現(xiàn)，但當(dāng)使用ADC值閾值時，應(yīng)注意彌散加權(quán)成像參數(shù)，因為DWI序列參數(shù)(例如重復(fù)時間、回波時間和b值的選擇)會對計算的ADC值產(chǎn)生影響。Ikink等[23]通過比較不同b值組合發(fā)現(xiàn)，使用最低b值(0和200s/mm2)計算得到的ADC可能是映射肌瘤灌注發(fā)生實質(zhì)性變化的最佳選擇。成像參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化將有助于DWI參數(shù)預(yù)測療效的推廣及提高預(yù)測準(zhǔn)確性，相較于DCE-MRI，DWI不需要使用對比劑，而且可以在幾分鐘內(nèi)完成，它已經(jīng)成為HIFU治療子宮肌瘤的一種常見的成像方法，并有望成為預(yù)測HIFU療效的有效工具。

四、其他成像技術(shù)

除上述預(yù)測HIFU療效的MRI影像外，其他影像技術(shù)在預(yù)測HIFU療效方面的應(yīng)用也受到關(guān)注。聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)是一種基于彈性成像的新技術(shù)，通過超聲方法檢測到人體組織的變形和橫波傳播，可以對組織彈性模量進(jìn)行實時定量、定性測量，被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療效果的評估。Zhang等[24]采用虛擬觸摸組織定量(VTQ)技術(shù)測定子宮肌瘤橫波速度(shear wave velocity，SWV)，通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，SWV與消融率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.536，P=0.000)，利用SWV預(yù)測消融率>70%的AUC值為0.75。子宮肌瘤的組織結(jié)構(gòu)組成和細(xì)胞排列不同會導(dǎo)致組織間的黏彈性不同，SWV值越低，彈性模量越小，代表著組織硬度越小，膠原纖維和微血管等間質(zhì)成分越少，腫瘤組織的有效微循環(huán)越差，傳熱效果越好[25]。ARFI技術(shù)雖然在評估病變組織具有簡便、客觀的特點，但在子宮肌瘤方面應(yīng)用較少，其預(yù)測HIFU療效的有效性和可靠性仍需進(jìn)一步驗證。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)是評價子宮肌瘤血流灌注的常用技術(shù)。Wang等[26]通過CEUS對肌瘤灌注狀態(tài)與消融率進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，達(dá)峰時間、峰值時間和強(qiáng)化時間與非灌注體積比呈正相關(guān)(r=0.322、0.456和0.477，P<0.05)，其預(yù)測非灌注體積比>70%的AUC值分別為0.73、0.79和0.81(P<0.05)，與DCE-MRI灌注參數(shù)預(yù)測性能相當(dāng)。DCE-MRI可以顯示腫瘤的整體血供，而CEUS可以反映腫瘤內(nèi)部的血管走行及分布，相較于DCE-MRI，CEUS具有操作簡便、靈活性高、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點，在一定程度上可代替DCE-MRI，但如果患者有多發(fā)性肌瘤或單發(fā)直徑>10cm的肌瘤時，CEUS可能因前方較大肌瘤的衰減和干擾而影響后方肌瘤的判斷。

五、展 望

基于MRI影像參數(shù)預(yù)測HIFU療效已得到廣泛研究。常規(guī)MRI參數(shù)獲取容易，但不能反映子宮肌瘤血流灌注水平，預(yù)測性能有限。DCE-MRI灌注參數(shù)能定量反映肌瘤血供水平，在消融率預(yù)測方面具有較好的表現(xiàn)，但灌注參數(shù)計算需要復(fù)雜的后處理過程，并且由于缺乏成像和建模的標(biāo)準(zhǔn)化，使得基于血流灌注參數(shù)預(yù)測療效的這類研究臨床實施受限。DWI參數(shù)有望為檢測消融組織體積，預(yù)測HIFU療效提供一種可靠方法。目前基于MRI紋理特征預(yù)測HIFU療效的研究較少，但在其他腫瘤領(lǐng)域的研究已表明，紋理特征可能是反映腫瘤異質(zhì)性的重要影像學(xué)標(biāo)志物。紋理特征不依賴于人的主觀判斷，計算方便，結(jié)合人工智能建立治療反應(yīng)預(yù)測模型，有望成為一種預(yù)測HIFU療效的新方法。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，通過提取影像特征構(gòu)建精準(zhǔn)、客觀的療效預(yù)測模型，將有助于HIFU技術(shù)的臨床推廣，讓更多的子宮肌瘤患者受益于HIFU治療。