盧中秋 徐 暢

膿毒癥往往在機體對感染反應(yīng)失衡下發(fā)生，引起組織器官功能障礙[1]。在美國，每年每10萬人中有535人患膿毒癥，且此數(shù)量還在不斷增加[2]。一項Meta分析預(yù)測，在高收入國家中每年將發(fā)生3000萬例膿毒癥與2000萬例嚴(yán)重膿毒癥[3]。全球重癥監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)顯示，29.5%的患者在重癥監(jiān)護(hù)病房 (intensive care units, ICU) 住院期間發(fā)生膿毒癥，發(fā)生率約為13.6%～39.3%[4]。膿毒癥常伴有諸多并發(fā)癥，其中貧血是危重膿毒癥患者最常見的并發(fā)癥之一，其潛在的病理生理機制是多樣的[5]。貧血往往與患者不良結(jié)局相關(guān)。目前指南推薦采用限制性輸注紅細(xì)胞策略，但所基于的證據(jù)強度不足，輸注紅細(xì)胞在臨床實際中的影響以及最適合的血紅蛋白輸注閾值尚不明確。

一、膿毒癥患者貧血潛在病因與機制

膿毒癥患者貧血發(fā)生潛在的病理生理機制是多樣的，包括炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加鐵調(diào)素來減少鐵的利用、液體負(fù)荷相關(guān)的血液稀釋、醫(yī)源性失血、促紅細(xì)胞生成素 (erythropoietin, EPO) 及紅細(xì)胞壽命減少[5,6]。近年來研究表明，膿毒癥相關(guān)的貧血被認(rèn)為是與炎癥相關(guān)的 (如炎癥性貧血)[7～9]。炎癥性貧血通常是輕中度的貧血 (血紅蛋白值<8.0g/dl)。炎癥性貧血可發(fā)生在感染及炎癥性疾病或腫瘤患者當(dāng)中，盡管鐵儲備是充足的，其往往合并有低血清鐵水平。這類患者的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平會出現(xiàn)降低，紅細(xì)胞大小及血紅蛋白含量多為正常，如果炎癥性疾病是長期的，紅細(xì)胞的大小及血紅蛋白含量也將輕度降低[9,10]。在鐵穩(wěn)態(tài)受損和促炎性細(xì)胞因子對紅細(xì)胞生成的抑制作用下，伴隨著紅細(xì)胞膜的改變，使紅細(xì)胞生存率降低，最終導(dǎo)致炎癥性貧血[9,11]。

鐵調(diào)素是炎癥性貧血調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子[12]。鐵調(diào)素通過以下途徑降低血漿鐵水平：①直接抑制腸道鐵吸收；②下調(diào)小腸黏膜和巨噬細(xì)胞中運鐵素的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞中鐵儲存[12,13]。膿毒癥患者增加白細(xì)胞介素-6(IL-6)的水平能夠誘導(dǎo)鐵調(diào)素合成的增加，導(dǎo)致血漿鐵水平降低[14]。血漿鐵可以在24h內(nèi)被顯著抑制 (> 50%)[15]。此外，炎性反應(yīng)、鐵代謝和其他炎癥性貧血相關(guān)參數(shù)之間可能存在交互作用，使得膿毒癥患者鐵代謝過程變得更加復(fù)雜[8,9,13,16]。一般來說，缺鐵性貧血時血漿鐵蛋白 (儲存鐵) 會減少，在膿毒癥急性期反而增加[16]。貧血常在短時間 (數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)) 導(dǎo)致腎臟合成促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO) 增加，但是在膿毒癥患者中這一類反應(yīng)會減弱[17,18]。嚴(yán)重的貧血與危重患者不良預(yù)后相關(guān)，降低的血漿鐵水平是機體對病原體自然免疫的一部分[16]。研究發(fā)現(xiàn)，EPO在膿毒癥小鼠的腎臟和肺部具有保護(hù)作用，EPO缺乏會導(dǎo)致膿毒癥患者貧血加重[18,19]。因此，未來研究要更多地關(guān)注膿毒癥患者在ICU住院早期階段的炎癥性貧血相關(guān)的指標(biāo)。

二、膿毒癥患者輸注紅細(xì)胞策略選擇

在ICU住院期間，約有30%～50%的患者接受輸注紅細(xì)胞治療，住院期間平均接受約5個單位的紅細(xì)胞[20～22]。研究表明，大多數(shù)輸注紅細(xì)胞原因是血紅蛋白值低，僅有約1/5的患者為出血事件所致[22]。膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，常伴有組織器官供氧減少和器官灌注不足[1]。在《膿毒癥及膿毒性休克管理指南》修訂過程中，自由性輸注紅細(xì)胞組閾值(血細(xì)胞比容<30%)作為早期目標(biāo)導(dǎo)向治療方案被推薦納入先前的《膿毒癥及膿毒性休克管理指南》中[23,24]。

Rosland等[25]通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，約有半數(shù)感染性休克患者接受輸注紅細(xì)胞治療，這些患者入院時的危重評分往往較高，伴隨一定的出血和器官衰竭風(fēng)險。隨著臨床治療實踐更新，經(jīng)系統(tǒng)審查后，《膿毒癥及膿毒性休克管理指南》(2016年)建議臨床醫(yī)師采用限制性輸注紅細(xì)胞策略，即對血紅蛋白值<7.0g/dl的成年膿毒癥患者進(jìn)行輸注紅細(xì)胞，且未存在心肌缺血、嚴(yán)重低氧血癥及急性失血等情況[26]。然而，這份指南基于臨床證據(jù) (兩個臨床試驗) 有限，其中包括一個非直接關(guān)注于輸注紅細(xì)胞評估研究[27,28]。目前已經(jīng)有一些觀察性研究及試驗開展尋找有利于危重患者預(yù)后輸注紅細(xì)胞的最適閾值時機[29]。

一項危重癥患者輸注紅細(xì)胞相關(guān)的RCT研究(transfusion requirements in critical care, TRICC)中將研究人群隨機分為自由性輸注紅細(xì)胞組 (血紅蛋白閾值<10.0g/dl)與限制性輸注紅細(xì)胞組(血紅蛋白閾值<7.0g/dl)。Hebert等[30]研究發(fā)現(xiàn)，兩組之間30天病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，亞組分析結(jié)果提示，不同疾病人群可能存在不同的輸注紅細(xì)胞閾值。近年來臨床研究更加傾向于關(guān)注特定疾病的患者。在一項著名的大型隨機對照試驗 (transfusion requirements in septic shock, TRISS) 中，限制性輸注紅細(xì)胞組與自由性輸注紅細(xì)胞組比較，輸注紅細(xì)胞量較少，90天病死率、出院時生存率、生命支持治療方案、缺血事件、輸血不良反應(yīng)率之間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[27]。與此同時，Ryg?rd等[31]在對TRISS研究中的人群進(jìn)行長期隨訪期間，發(fā)現(xiàn)兩組間在1年生存率與健康相關(guān)生活質(zhì)量 (health-related quality of life, HRQoL) 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TRISS研究和其子研究結(jié)果表明，采用限制性輸注紅細(xì)胞策略在膿毒性休克患者中不會對其近期及遠(yuǎn)期預(yù)后造成影響，同時能節(jié)省珍貴的血液資源?；谏鲜鰞身棿笮蚏CT研究，筆者研究發(fā)現(xiàn)，其中存在排除人群過多或者納入過少的易患貧血人群的問題，如心臟外科術(shù)后、急性心肌缺血、腦外傷的患者[32]。因此未來的研究仍需要闡明在上述情況下，對危重患者人群采用降低輸注紅細(xì)胞閾值的安全性。

盡管Ryeg?rd等[31]已證明限制性策略在膿毒性休克患者遠(yuǎn)期結(jié)局具有一定的安全性，但是在未發(fā)展為膿毒性休克的膿毒癥患者中未得到體現(xiàn)。與上述結(jié)論不一致的是，一項單中心、隨機、雙盲臨床研究 (the transfusion requirements in critically ill oncologic patients, TRICOP) 發(fā)現(xiàn)，在成年膿毒性休克合并實體腫瘤的人群中，限制性輸注紅細(xì)胞組 (血紅蛋白閾值<7.0g/dl) 患者較自由性輸注紅細(xì)胞組接受更少量的紅細(xì)胞治療，在28天病死率、60天病死率及干預(yù)措施率、不良事件發(fā)生率方面比較，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但自由性輸注紅細(xì)胞組的患者90天病死率更低[33]。這項研究有著嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)，盡管得出了一個相對同質(zhì)的人群，在結(jié)論外推時需要謹(jǐn)慎解讀。

三、展 望

臨床上首次采用輸血至今已超過300年，從那時起已有數(shù)百萬人從中獲益。然而，輸注紅細(xì)胞策略選擇一直飽受爭議。在近年來快速發(fā)展的危重癥醫(yī)學(xué)，輸注紅細(xì)胞決策仍搖擺不定。1999年，Hébert等[30]開展的著名研究結(jié)果提示，降低輸注紅細(xì)胞閾值是可以接受的，甚至在特定患者群體中是有益的，尤其是疾病嚴(yán)重程度較低和年輕的患者。這項觀察結(jié)果推動著臨床醫(yī)師應(yīng)用限制性輸注紅細(xì)胞閾值。之后一些觀察性研究結(jié)果支持限制性輸注紅細(xì)胞策略開展[22,34]。隨之輸注紅細(xì)胞閾值開始逐漸下降。但是近年來，同樣有研究證明，輸注紅細(xì)胞與降低病死率相關(guān)。在SOAP(sepsis occurrence in acutely ill patients study)研究中，傾向性評分后顯示輸注紅細(xì)胞患者較其他患者30天生存率更高[21]。在外科重癥監(jiān)護(hù)室中，Sakr等[35]研究發(fā)現(xiàn)，輸注紅細(xì)胞與較低的院內(nèi)病死率相關(guān) (RR=0.96，95% CI：0.92～0.99,P=0.031), 特別是66～80歲的患者，非心臟相關(guān)手術(shù)入住ICU的患者，高風(fēng)險評分的患者及嚴(yán)重膿毒癥的患者。Jensen等[36]同樣研究發(fā)現(xiàn)，輸注紅細(xì)胞與降低社區(qū)獲得性肺炎所致膿毒癥病死率密切相關(guān)?；仡櫹拗菩暂斪⒓t細(xì)胞臨床研究，可能是輸注紅細(xì)胞閾值設(shè)置過低，以至于其獲益大于風(fēng)險?；仡橦ébert等[30]研究, 僅有13%的參與人群最終納入分析，因此其普遍性有待于進(jìn)一步研究。此外，在之后的數(shù)據(jù)分析中，Deans等[37]研究發(fā)現(xiàn)，盡管在限制性輸注紅細(xì)胞組的無冠心病患者的30天病死率更低，但是在伴有冠心病的患者中結(jié)果截然相反。重癥監(jiān)護(hù)室中膿毒癥患者采用一個固定閾值實際上可能并不符合臨床實際。顯然，對于一個年輕、先前健康、創(chuàng)傷后膿毒癥的患者輸注紅細(xì)胞需求與伴有冠心病的老年患者不盡相同。

綜上所述，輸注紅細(xì)胞需求可能因患者人群而存在差異。不同患者對輸注紅細(xì)胞的需求和反應(yīng)是多樣的，疾病嚴(yán)重程度更高的患者可能從輸注紅細(xì)胞中獲益，存在器官功能不全的高風(fēng)險患者，生理儲備較差，可能更容易受到血紅蛋白下降的影響。在進(jìn)行輸注紅細(xì)胞決策時，臨床工作者不能僅依賴一個固定不變的血紅蛋白值，在今后的研究中應(yīng)時刻反思輸注紅細(xì)胞實踐。輸注紅細(xì)胞決策需要更多地考慮患者個體本身，包括年齡、是否存在冠心病風(fēng)險等。9.0或10.0g/dl的輸注紅細(xì)胞閾值可能不適合所有人，7.0g/dl同樣如此，當(dāng)下臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)是如何平衡貧血和輸注紅細(xì)胞的風(fēng)險，從而決定每位患者正確的輸注紅細(xì)胞觸發(fā)因素。