肖小河 郭玉明 王伽伯 柏兆方

中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部 (北京， 100039)

縱觀人類歷史，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在世界不同國家和地區(qū)為人類疾病的預(yù)防和治療做出了重要貢獻(xiàn)。我國每年約有兩億患者接受中醫(yī)藥治療。2018年，世界衛(wèi)生組織首次將源于中醫(yī)藥的傳統(tǒng)醫(yī)藥納入《國際疾病分類碼》第11版[1]，作為全球公共衛(wèi)生保健的一部分。然而，歐洲知名科學(xué)組織歐洲科學(xué)院科學(xué)顧問委員會(EASAC)和歐洲醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合會(FEAM)則在此后聯(lián)名發(fā)表聲明，公開質(zhì)疑中醫(yī)藥安全性，使得中藥安全性問題成為國內(nèi)外關(guān)注的熱點，嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥事業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展以及國際化進(jìn)程，草藥和傳統(tǒng)藥物的安全用藥問題面臨著日益嚴(yán)峻的新挑戰(zhàn)。尤其是近年來以草藥或傳統(tǒng)藥物致肝損傷為代表的相關(guān)不良事件頻繁發(fā)生[2-6]，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的重要問題。

中醫(yī)歷來對安全用藥十分重視，但中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對毒性認(rèn)知及干預(yù)對策較為籠統(tǒng)，針對當(dāng)今中藥安全性出現(xiàn)的新情況和新問題，尚缺乏有效的解決之道。與草藥和傳統(tǒng)藥物日益增長的需求相比，對其安全性的關(guān)注度及科學(xué)評價研究則有待加強。筆者以何首烏相關(guān)肝損傷為例，對中草藥相關(guān)肝損傷的安全性評價與風(fēng)險防控策略研究進(jìn)行系統(tǒng)評述。

1 中草藥相關(guān)肝損傷研究與防控的主要科學(xué)問題

中草藥相關(guān)肝損傷安全風(fēng)險防控目前面臨挑戰(zhàn)，主要歸因于中藥的復(fù)雜性、多變性，安全風(fēng)險的難預(yù)測和難防控等特點。具體來說包括以下方面：①中草藥種類繁多，目前已知的中草藥達(dá)萬余種；②多數(shù)中草藥作用和緩、肝損傷發(fā)生的潛伏期較長、隱匿性較強；③聯(lián)合用藥較為普遍且情況復(fù)雜，藥物與肝損傷的因果關(guān)系難以厘清；④存在超適應(yīng)證、超劑量、超療程服用等不合理用藥現(xiàn)象；⑤藥物質(zhì)量帶來的安全性風(fēng)險。

從中草藥相關(guān)肝損傷成因機制來看，其導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險因素較為復(fù)雜，與藥物本身、機體因素及其相互作用均具有相關(guān)性。長期以來，中草藥相關(guān)肝損傷主要集中于直接肝毒性研究，但近年來國際上對于藥物毒性的認(rèn)識已經(jīng)發(fā)生了根本性改變，中藥致肝損傷不僅限于直接肝毒性，更多見與免疫、代謝、遺傳等機體因素相關(guān)聯(lián)的特異質(zhì)肝損傷。中草藥是否有毒、為何有毒和如何防控成為其肝損傷科學(xué)評價與防控的三大科學(xué)問題。

2 以何首烏為代表的中草藥相關(guān)肝損傷科學(xué)評價與防控體系構(gòu)建

何首烏是治療和預(yù)防保健的常用中藥，何首烏相關(guān)制劑導(dǎo)致肝損傷的不良反應(yīng)在國內(nèi)外屢有報道[2-4]。何首烏作為傳統(tǒng)“無毒”中藥的典型代表，其示范研究可為更為廣泛的中藥安全性評價與風(fēng)險防控提供參考和借鑒。為了科學(xué)認(rèn)識、評估和規(guī)避何首烏致肝損傷風(fēng)險，國內(nèi)外學(xué)者相繼開展了何首烏安全性評價研究，在何首烏致肝損傷的客觀性、易感人群特征、肝損傷機制和風(fēng)險物質(zhì)基礎(chǔ)等研究方面取得了重要進(jìn)展。

2.1 基于整合證據(jù)鏈的何首烏致肝損傷客觀評價研究 筆者課題組在既有排除性診斷評分法的基礎(chǔ)上，融合生藥學(xué)溯源鑒定、藥物痕跡分析和生物標(biāo)志物檢測，首創(chuàng)了藥源性肝損傷因果關(guān)系評價“整合證據(jù)鏈法”(iEC)，創(chuàng)建中草藥相關(guān)肝損傷“疑似診斷、臨床診斷、確定診斷”三級診斷及其標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)了中草藥相關(guān)肝損傷診斷從主觀經(jīng)驗排除向客觀證據(jù)鏈確診的重大變革。這一方法可顯著降低中草藥相關(guān)肝損傷的誤診和誤判[7-9]，解決了藥源性肝損傷診斷一直缺少特異性檢測方法和指標(biāo)、誤診率高的國際性難題，特別是解決了中草藥本身的復(fù)雜性和中西藥聯(lián)合應(yīng)用普遍帶來的諸多挑戰(zhàn)。基于這一方法，課題組根據(jù)文獻(xiàn)病例報道以及對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、原解放軍第三〇二醫(yī)院藥物性肝損傷病例的回顧性分析，通過系統(tǒng)排除易混淆診斷肝病、排除聯(lián)合應(yīng)用具有肝毒性西藥，排除偽品、重金屬、農(nóng)藥殘留、真菌毒素污染等因素，結(jié)合生藥學(xué)鑒定，證實了何首烏致肝損傷的客觀性[7]。

2.2 何首烏相關(guān)肝損傷的特異質(zhì)屬性及其成因機制研究 何首烏相關(guān)肝損傷的客觀性先后得到國內(nèi)外多個研究團(tuán)隊的證實[10-12]，在此基礎(chǔ)上，筆者課題組通過大規(guī)模流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，何首烏致肝損傷與用藥劑量、療程等缺乏明確的對應(yīng)關(guān)系，具有偶發(fā)性、隱匿性、個體差異大等特異質(zhì)肝損傷特征，且多伴見免疫異?；罨燃膊。缓问诪跛赂螕p傷與機體的免疫狀態(tài)、遺傳背景等因素密切有關(guān)，免疫過度活化相關(guān)疾病中醫(yī)辨證屬陰虛火旺、濕熱內(nèi)蘊者為何首烏致肝損傷的易感人群。MCP-1、VEGF、TNF-α、phenyllactic acid、crotonoyl-CoA、indole-5,6-quinone等為何首烏特異質(zhì)肝損傷易感人群的免疫代謝標(biāo)志物[13-17]；藥物基因組學(xué)研究首次發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原HLA-B*35∶01是何首烏致肝損傷易感人群的重要基因標(biāo)志物[18]。基于上述發(fā)現(xiàn)，筆者課題組提出并建立了關(guān)聯(lián)臨床病證的中藥安全性評價模式和方法——病證毒理學(xué)，結(jié)合其原創(chuàng)的“整合證據(jù)鏈”評價方法，較為系統(tǒng)地揭示了何首烏致肝損傷的特異質(zhì)屬性及易感性[7，19，20]。

同時，基本明確何首烏特異質(zhì)肝損傷的易感物質(zhì)及條件致毒機制。研究發(fā)現(xiàn)何首烏中順式二苯乙烯苷(cis-SG)是何首烏誘導(dǎo)肝損傷的主要易感成分，主要通過調(diào)控PPAR-γ等通路活性誘發(fā)肝損傷，反式二苯乙烯苷(trans-SG)則通過增強免疫活性加重cis-SG誘發(fā)的肝損傷，從而證實了何首烏肝損傷是機體免疫炎癥、何首烏中免疫促進(jìn)物質(zhì)和肝損傷易感成分三者協(xié)同所導(dǎo)致的[21-23]?；谶@一機制筆者課題組提出了中藥(何首烏)免疫特異質(zhì)肝損傷“三因致毒”機制假說[19,24]，為科學(xué)認(rèn)知和防控中藥特異質(zhì)肝損傷提供新的思路和依據(jù)。

3 中草藥相關(guān)肝損傷評價與風(fēng)險防控體系的探索與構(gòu)建

由于中草藥相關(guān)肝損傷多數(shù)具有偶發(fā)性、隱匿性等特點，其發(fā)生是機體易感因素，特別是機體免疫因素與藥物相互作用的結(jié)果，因此傳統(tǒng)的中藥安全性評控方法體系難以有效發(fā)揮作用，國內(nèi)外學(xué)者先后探索創(chuàng)建了多種中藥安全性評價模式及方法。彭成等[25]建立了“毒性物質(zhì)基礎(chǔ)-毒作用機制-控毒方法體系”的有毒中藥安全性評價模式；有學(xué)者探索創(chuàng)建了“數(shù)學(xué)方法毒理拆方尋找毒性藥物因素-液質(zhì)聯(lián)用高內(nèi)涵確認(rèn)毒性物質(zhì)基礎(chǔ)-系統(tǒng)生物學(xué)探究毒性產(chǎn)生機制”的中藥潛在毒性評價方法[26-28]。筆者團(tuán)隊針對不同中藥所致肝損傷的成因機制、臨床特征及基礎(chǔ)疾病，提出并建立了基于易感人群辨識、易感物質(zhì)控制和臨床精準(zhǔn)用藥為綜合防控手段的中藥安全性風(fēng)險“人-藥-用”三維防控技術(shù)體系，并應(yīng)用于制定何首烏、補骨脂和淫羊藿等中藥及相關(guān)制劑的安全性風(fēng)險防控對策及建議。

4 中草藥相關(guān)肝損傷評價與風(fēng)險防控指南及標(biāo)準(zhǔn)體系的研制

2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布了《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[29]，這是國際上首部針對草藥和傳統(tǒng)藥物致肝損傷的臨床指南，為中草藥相關(guān)肝損傷的臨床診療提供了有效、系統(tǒng)化的解決方案，特別是在降低草藥和傳統(tǒng)藥物相關(guān)肝損傷臨床誤診率方面取得了一定突破。2018年國家藥品監(jiān)督管理局頒布我國中藥臨床安全性評價領(lǐng)域的首個國家標(biāo)準(zhǔn)《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》[30]。這一指導(dǎo)原則的頒布有望進(jìn)一步推動完善藥品風(fēng)險評價體系，加強對中藥藥源性損害風(fēng)險防控的意識，提高臨床上對中藥相關(guān)肝損傷風(fēng)險信號的辨識能力，從而保障中藥臨床用藥安全。2020年，中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布《何首烏安全用藥指南》[31]，該指南集合近年來中藥何首烏安全性研究的最新進(jìn)展及藥物安全監(jiān)管策略的經(jīng)驗，為促進(jìn)何首烏安全合理用藥及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的健康持續(xù)發(fā)展提供了重要指導(dǎo)建議，還將推動中藥安全性風(fēng)險防控從“以藥找毒”到“因人避毒”的個性化安全用藥的重大轉(zhuǎn)變。

5 中草藥相關(guān)肝損傷風(fēng)險防控成效及展望

經(jīng)過數(shù)年來中草藥相關(guān)肝損傷規(guī)范化診療與研究不斷深入及科學(xué)監(jiān)管的強化，何首烏相關(guān)肝損傷風(fēng)險逐漸得到有效控制，中藥相關(guān)肝損傷的臨床診療與科學(xué)評價研究成效顯著，以何首烏相關(guān)制劑為代表的中草藥相關(guān)肝損傷的防控卓有成效。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局的監(jiān)測報告來看，全部藥物不良反應(yīng)報告逐年上升，而同期何首烏相關(guān)肝損傷不良反應(yīng)報告情況則隨監(jiān)管與研究的有序推進(jìn)逐漸體現(xiàn)良好的下降勢頭。國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心對何首烏相關(guān)肝損傷報告情況分析發(fā)現(xiàn)，何首烏相關(guān)肝損傷病例在2011至2016 年之前呈逐年增長趨勢，2016年達(dá)到峰值，2017年開始逐年降低，2019年已降至峰值的1/4[32]。

中藥安全性問題總體是可防可控的。當(dāng)然，由于何首烏等傳統(tǒng)“無毒”中藥相關(guān)肝損傷的研究仍然存在諸多尚未解決的問題，對于中草藥相關(guān)肝損傷的科學(xué)評控仍大有可為。面對中藥安全性問題，無論政府主管部門還是社會媒體，無論是專業(yè)人士還是普通消費者，都應(yīng)有科學(xué)和清醒的認(rèn)識，既不要夸大，但也不容輕視。同時我們應(yīng)繼續(xù)大力開展中藥安全用藥知識普及與宣傳，科學(xué)理性地認(rèn)識中藥安全性問題，不斷提高中醫(yī)臨床醫(yī)生和廣大消費者的安全用藥自覺性和自我保護(hù)意識；通過創(chuàng)建被動監(jiān)測、主動防控、共享共創(chuàng)相結(jié)合的藥物不良反應(yīng)研究與監(jiān)測數(shù)據(jù)平臺，實現(xiàn)藥物安全信息共享與查詢、安全信息收集與共創(chuàng)、安全風(fēng)險評估與預(yù)警一體化，形成全民共享共治的中藥安全性評價與風(fēng)險防控新模式。