茍小軍 楊 艷 楊曉露 曹 姍 高珊珊

Trp也稱為α-氨基-β-吲哚丙酸，自從1910年闡明其作用以來(lái)，受到了越來(lái)越多的關(guān)注。近幾十年來(lái)，人們對(duì)Trp進(jìn)行了大量研究，國(guó)外不僅在Trp的合成、營(yíng)養(yǎng)、代謝及其生理生化特性方面進(jìn)行了大量研究，而且在生產(chǎn)、醫(yī)藥、健康等方面也被廣泛應(yīng)用[1]。Trp作為一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是唯一通過(guò)非共價(jià)鍵與血清蛋白結(jié)合的氨基酸，這種結(jié)合與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)[2]。Trp是細(xì)胞激活和增殖所必需的氨基酸。Trp沿犬尿氨酸(kynurenine,KYN)途徑分解的代謝產(chǎn)物有3-羥基犬尿氨酸、鄰氨基苯甲酸、3-HAA、哇琳酸(quinolinic acid，QA)、KYN等。在這種特殊的微環(huán)境下，導(dǎo)致必需氨基酸的功能減弱，其分解可抑制T細(xì)胞的增殖[3]。Trp是一種必需的氨基酸，在蛋白質(zhì)合成中起著重要作用，但其比例非常低(<1%)。此外，Trp及其代謝產(chǎn)物在其他生物功能中也有重要作用，包括產(chǎn)生5-羥色胺(5-HT)、褪黑激素等生物活性分子。研究證明含有5-HT、褪黑激素、酪氨酸(tyrosine，KYNA)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)等的Trp代謝物對(duì)正常代謝和器官功能至關(guān)重要[4]。

一、Trp的生理作用

Trp是一種芳香族氨基酸代謝物，在調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和攝食、情緒和行為以及免疫反應(yīng)等方面具有廣泛的生理功能，它是人體必需的氨基酸之一，人體不能合成，必須從日常飲食(植物和細(xì)菌)中獲取[5]。Trp代謝的KYNA途徑激活導(dǎo)致潛在的抑制性Trp分解代謝產(chǎn)物的增加和Trp合成5-HT的可用性降低[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與氨基酸生物合成相關(guān)的基因中至少有5%是Trp基因，這也證明了Trp在人體生理功能中的作用[7]。KYN途徑中的第1步和限速步驟是Trp吲哚環(huán)的氧化裂解，形成了正甲酰犬尿氨酸，后者會(huì)自發(fā)分解為KYN，由干擾素(interferon，IFN)-γ19誘導(dǎo)的吲哚胺2,3-雙加氧酶-1(indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO-1)催化該步驟，Trp失調(diào)可能在谷氨酸(glutamate，Glu)系統(tǒng)中也具有極其重要的作用。Trp途徑中的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物KYN與精神分裂癥有密切關(guān)系，Trp可以通過(guò)兩種途徑進(jìn)行代謝，即甲氧吲哚和犬尿氨酸酶(kynurenase，KYNs)途徑[8]。Trp沿甲氧吲哚途徑進(jìn)行代謝，形成了5-HT/血清素和5-甲氧基-N-乙酰色胺(褪黑素)，KYN途徑是Trp的主要降解代謝途徑，是免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[9]。色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)亞型分為兩種,即TPH1 和TPH2，TPH1主要在胃腸道表達(dá)，TPH2僅在神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)，除大腦外，腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cells，EC)和肥大細(xì)胞中也產(chǎn)生大量5-HT，并儲(chǔ)存在血小板中[10]。Trp衍生的尿毒癥毒素具有促氧化、促炎性、促凝血作用以及促凋亡作用[11]。

二、Trp在人體器官中的代謝作用

1.Trp在肝中代謝:Trp的生理功能有多個(gè)，其中一個(gè)重要的生理功能是用來(lái)合成蛋白質(zhì)，除了合成蛋白質(zhì)外，Trp還是許多重要生理代謝產(chǎn)物的前體，飲食中有1%的Trp用于蛋白質(zhì)合成，合成的蛋白質(zhì)可以補(bǔ)償降解的蛋白質(zhì)。因此，大多數(shù)膳食Trp通過(guò)4條途徑代謝，其中最重要的是肝氧化KP，大于Trp降解部分的95%以上，色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)是該途徑的第一個(gè)限速酶[12]。Trp氧化成N-甲酰犬尿氨酸(N-formylkynurenine，N-KYN)的主要途徑存在于肝臟中，并由TDO催化。Trp分解代謝的肝途徑依賴于磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate，PLP)的雙功能酶犬尿氨酸酶(kynureninease，KYNU)和犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(kynurenine aminotransferase，KAT)，并受到維生素B6缺乏的影響[13]，這兩種酶都能通過(guò)復(fù)雜的代謝途徑催化Trp轉(zhuǎn)化為軋花堿、QA和軋花酸，通過(guò)TDO途徑增加的Trp消耗增加了抑制T細(xì)胞反應(yīng)并導(dǎo)致具有耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)育的KYNA的產(chǎn)生；缺乏Trp的飲食會(huì)增加血漿皮質(zhì)酮水平，降低慢性應(yīng)激大鼠中縫背側(cè)和正中的血漿5-HT水平[14]。Trp通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體從腸腔轉(zhuǎn)運(yùn)到血液循環(huán)，Trp輸送到肝臟，以及Trp參與肌肉和大腦的循環(huán)交換[15]。

2.Trp在腸道參與的代謝作用：Trp作為某些微生物(如大腸桿菌和肺炎克雷伯菌)生長(zhǎng)的氮源，是其重要的生理功能之一，因此，血清Trp水平的變化是腸道微生物群發(fā)酵的標(biāo)志[5]。Trp及其內(nèi)源性代謝產(chǎn)物是哺乳動(dòng)物體內(nèi)必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，參與腸道免疫穩(wěn)態(tài)和多種免疫疾病。血漿中Trp和Trp代謝物的濃度可以通過(guò)控制腸道微生物成分來(lái)調(diào)節(jié)[16]。在腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，細(xì)菌對(duì)Trp的代謝與5-HT合成所必需的Trp之間保持平衡，腸道內(nèi)的Trp和5-HT由宿主菌群直接和間接調(diào)節(jié)。腸道微生物群對(duì)Trp代謝和5-HT合成的間接調(diào)節(jié)主要通過(guò)KYNA途徑實(shí)現(xiàn)，如前所述，合成的Trp約占Trp代謝的90%，腸內(nèi)細(xì)菌的Trp代謝產(chǎn)物I3P有助于抗生素和富含Trp飲食引起的體重增加的變化[17]。Trp不僅可以通過(guò)內(nèi)源性合成的媒介物如KYNA和5-HT發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，還可以通過(guò)Trp衍生的腸道細(xì)菌產(chǎn)物，即吲哚類發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[18]。

3.Trp在胃中代謝作用：Trp刺激血漿膽囊收縮素和幽門(mén)壓力，減緩胃排空，胃排空調(diào)節(jié)餐后血糖。據(jù)報(bào)道，Trp可以減少能量的攝入，如胃內(nèi)Trp對(duì)混合營(yíng)養(yǎng)飲料的血糖反應(yīng)、胃排空以及隨后的能量攝入的影響[19]。5-HT作為T(mén)rp的前體，是一種單胺類激素和神經(jīng)遞質(zhì)，是一種必需的胃腸調(diào)節(jié)劑，能調(diào)節(jié)腸道的生理，如蠕動(dòng)和運(yùn)動(dòng)、分泌、營(yíng)養(yǎng)吸收。5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中合成，由腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，其生物合成受TPH的兩種亞型調(diào)節(jié)，其中TPH1主要定位于胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞[20]。

4.Trp在腦中代謝：研究表明，調(diào)節(jié)Trp代謝和血清素系統(tǒng)的KYN途徑被認(rèn)為在介導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子對(duì)大腦的影響方面有重要作用。在炎性狀態(tài)下，促炎性細(xì)胞因子上調(diào)了IDO的表達(dá)，從而激活了KYN的另一個(gè)代謝途徑。在這種情況下，KYN很可能被代謝為喹啉酸(quinolinic acid,QA)，QA是一種神經(jīng)毒性代謝物[21]。L-Trp在扣帶皮質(zhì)的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和雙側(cè)島葉的顯著性網(wǎng)絡(luò)中具有更高的連接性。大腦區(qū)域調(diào)節(jié)食欲的活動(dòng)受不同營(yíng)養(yǎng)素的影響，L-Trp可能是一種關(guān)鍵的氨基酸，增加了控制個(gè)體代謝狀態(tài)區(qū)域的大腦連接性[22]。Trp缺乏和腦內(nèi)Trp代謝不平衡在很大程度上與重度抑郁癥有關(guān)，Trp是5-HT和KYN的前體，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的血漿中必需氨基酸Trp的攝取是腦內(nèi)Trp代謝的決定因素。血漿Trp水平降低總是伴隨著大腦Trp利用率和5-HT合成的不足，Trp-KYN和Trp-5-HT途徑是抑郁癥的主要Trp代謝途徑，5%的Trp通過(guò)TPH2的5-HT途徑代謝[23]。

5.Trp在免疫細(xì)胞中的代謝作用：免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞通常識(shí)別并破壞異常細(xì)胞，包括癌組織和移植組織，這個(gè)過(guò)程需要氨基酸Trp。一個(gè)L-氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(L-amino acid transporter，LAT1)交換Trp作為其KYNA降解產(chǎn)物，LAT1與IDO形成一個(gè)代謝小循環(huán)，將Trp饑餓與KYNA誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡結(jié)合起來(lái)，提供相鄰細(xì)胞雙管齊下的失活，IDO1消耗Trp，同時(shí)產(chǎn)生Trp代謝產(chǎn)物(如KYNA)，從而誘導(dǎo)免疫T淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡[24]。在免疫抑制酶IDO1介導(dǎo)下的Trp耗竭和Trp代謝產(chǎn)物的積累，觸發(fā)了免疫細(xì)胞的凋亡，炎癥信號(hào)誘導(dǎo)的IDO1不僅通過(guò)Trp耗竭改變炎癥過(guò)程，而且通過(guò)形成具有免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白代謝產(chǎn)物，如KYNA和黃嘌呤酸通過(guò)限制免疫細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ來(lái)減少炎癥[25]。

三、展 望

Trp作為人體必需氨基酸之一，人體本身不能合成，必須通過(guò)食物來(lái)獲得。它在人體的情緒、免疫細(xì)胞反應(yīng)、生理代謝以及氧化應(yīng)激的炎性反應(yīng)中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IDO激活和刺激KYN途徑發(fā)揮免疫功能可能是損害抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制[26]。Trp自身的代謝產(chǎn)物也會(huì)對(duì)人體的器官產(chǎn)生一定的影響， 5-HT是調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)的重要介質(zhì)。Trp在人體中具有不可替代的作用，對(duì)人體的器官以及組織都具有重要的生理功能作用。綜上所述，對(duì)于Trp的作用應(yīng)進(jìn)行深層次的研究以及驗(yàn)證，例如Trp對(duì)抑郁癥的治療，Trp與肝硬化疾病的相關(guān)關(guān)系等都需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究，為將來(lái)治療肝硬化、抑郁癥等疾病奠定基礎(chǔ)。