李可立 駱 秦 洪 靜

一、原發(fā)性醛固酮增多癥的定義及危害

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是由單側或雙側腎上腺自主分泌過多的醛固酮而造成的以高血壓為主，伴或不伴有低血鉀為特征的疾病，其在高血壓患者中的發(fā)生率為5%～10%，在難治性高血壓患者中的發(fā)生率可達17%～23%[1]。醛固酮過量分泌不僅會導致高血壓，一些動物模型的實驗證據(jù)表明醛固酮過量與血管、血管周圍炎癥、氧化應激及纖維化相關[2]。1篇納入了31項研究，包括3838例PA患者和9284例原發(fā)性高血壓患者的Meta分析中顯示了PA患者的心腦血管疾病發(fā)病風險成倍增加。PA患者還可表現(xiàn)出代謝改變，如代謝綜合征和糖尿病的發(fā)生率增加[3]。

二、原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷步驟

PA的診斷主要包括篩查試驗、確診試驗及分型診斷3步。根據(jù)2016年美國內分泌學會臨床實踐指南，PA的篩查主要依據(jù)血漿醛固酮與腎素的比值(aldosterone-to-renin ratio, ARR)，當該值升高[多數(shù)中心以20～30(ng/ml/h)/(ng/dl)為切點]時，提示篩查試驗陽性，但影響該檢測的干擾因素較多，在初篩陽性的高血壓患者中，有30%～50%會出現(xiàn)假陽性[4]。為了排除這些假陽性結果，需進行確診試驗以明確PA的診斷。目前指南推薦的PA診斷試驗主要包括鹽水負荷試驗、卡托普利試驗、氟氫可的松抑制試驗及口服鈉負荷試驗4種。在PA所有診斷試驗中，氟氫可的松抑制試驗是公認診斷PA最可靠的方法，但由于其診斷過于繁瑣、費用昂貴、藥物難以獲得等原因難以廣泛開展。與氟氫可的松抑制試驗比較，鹽水負荷試驗與卡托普利試驗過程簡便，在臨床上應用較為廣泛。在經(jīng)過確診試驗考慮為PA的患者可進一步行腎上腺靜脈取血術(adrenal venous sampling，AVS)以明確分型，從而為后續(xù)制定治療方案提供依據(jù)。

三、鹽水負荷試驗與卡托普利試驗的診斷機制及應用

1.鹽水負荷試驗(saline infusion test，SIT)：鹽水負荷試驗是目前臨床上應用最為廣泛的PA確診試驗。在正常情況下，通過靜脈注射0.9%NaCl注射液可使血鈉及血容量增加，大量鈉鹽進入腎單位遠曲小管可抑制腎小球旁細胞分泌腎素，從而抑制血管緊張素及醛固酮的分泌，使血中腎素、血管緊張素及醛固酮的水平降低，而在PA患者中由于醛固酮為自主產(chǎn)生，進行該試驗后醛固酮水平不會被明顯抑制。在進行該試驗時，要求患者在試驗前保持仰臥位或坐位30～60min，并在4h內勻速注射2L 0.9%NaCl注射液,在整個測試過程中患者需保持仰臥位或坐位，然后在鹽水負荷試驗前后分別抽取血液樣本。2016年美國內分泌學會臨床實踐指南指出鹽水后血漿醛固酮的水平低于5ng/dl時可排除PA，而>10ng/dl時則診斷為PA，若處于5～10ng/dl被認為處于灰色地帶，其診斷需結合臨床表現(xiàn)而定。有研究指出，鹽水后醛固酮水平在5～7ng/dl時，對PA的診斷具有較高的敏感度和特異性。在Rossi等[5]進行的1項前瞻性研究中，對319例接受仰臥位鹽水負荷試驗的患者進行分析，得出診斷PA的最佳鹽水后醛固酮切點值為6.8ng/dl，敏感度為83%，特異性為75%。由于不同中心發(fā)現(xiàn)的最佳切點不一，因此目前尚無統(tǒng)一的標準，針對處于灰色地帶的可疑PA患者，可通過其他確診試驗或結合臨床表現(xiàn)以進一步診斷。

2.卡托普利試驗(captopril challenge test，CCT)：卡托普利試驗的作用機制在于生理情況下，血管緊張素能促進醛固酮的分泌，而卡托普利是一種血管緊張素轉換酶抑制劑，能通過抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉換，從而抑制醛固酮分泌。在PA患者中由于醛固酮的產(chǎn)生不依賴或僅部分依賴于腎素、血管緊張素系統(tǒng)，因此給予卡托普利后醛固酮分泌不被抑制。該試驗要求受試者在晨起靜坐至少1h后口服25～50mg的卡托普利，在試驗開始前抽取血樣，在2h后進行血漿腎素、醛固酮及皮質醇的測定，若血漿醛固酮被抑制到30%以內則可診斷為PA。近年來也有研究指出，使用CCT后醛固酮診斷PA有更高的診斷性能。Meng等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CCT后醛固酮相比于CCT后醛固酮抑制率具有更高的診斷準確性。在該研究中，研究者將受試者分為PA組和原發(fā)性高血壓組，分別通過卡托普利試驗后，PA組的血漿醛固酮下降了14.2%，原發(fā)性高血壓組的血漿醛固酮下降了17.7%，兩組血漿醛固酮抑制的程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，因此以醛固酮抑制率作為診斷指標較難區(qū)分PA與原發(fā)性高血壓患者。采用CCT后醛固酮作為診斷PA的標準時其受試者工作特征曲線下面積(area under roc curve，AUC)為0.933，敏感度為87.0%，特異性為91.8%，陽性預測值為96.1%，陰性預測值為75.0%，能較好區(qū)分PA和原發(fā)性高血壓患者。CCT后ARR值的診斷價值也在許多研究中進行了探討，在最近1篇納入了26項研究的Meta分析中對上述情況進行了匯總[7]。這項分析顯示，通過對CCT后醛固酮及CCT后ARR進行的亞組分析，發(fā)現(xiàn)CCT后醛固酮的合并AUC為0.94，合并敏感度為88%，合并特異性為83%；CCT后ARR的合并AUC為0.90，合并敏感度為84%, 合并特異性為83%，二者的診斷性能比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。雖然卡托普利試驗的診斷方式仍存在爭議，但作為一種簡便、安全、經(jīng)濟且具有較高診斷性能的試驗，它在臨床中的應用也較為廣泛。

四、鹽水負荷試驗與卡托普利試驗的比較

鑒于目前普遍認為鹽水負荷試驗及卡托普利試驗具有較好的臨床應用價值，也有一些研究者對兩者進行了比較。Meng等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SIT后醛固酮診斷PA的AUC為0.972，而CCT后醛固酮診斷PA的AUC為0.933。SIT與CCT對PA的陽性預測值分別為97.2%與96.1%，陰性預測值分別為80.7%與75.0%，提示在診斷PA方面，SIT較CCT略有優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Rossi等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CCT與SIT的診斷性能相似，但當患者尿鈉低于130mmol/L時，CCT的診斷性能會明顯變差，從這點上說，SIT較CCT具有更好的穩(wěn)定性，不受鈉攝入的干擾。國內重慶PA研究團隊以氟氫可的松抑制試驗作為金標準，比較了SIT與CCT診斷PA的準確性[8]。通過對135例PA患者和101例原發(fā)性高血壓患者分別進行上述3項試驗后的對比，該研究發(fā)現(xiàn)CCT與SIT的診斷準確性比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。除此之外，Nanba等[9]對120例日本高血壓患者進行CCT、SIT試驗后，發(fā)現(xiàn)CCT的敏感度為87%，而SIT的敏感度僅為63%，提示SIT的診斷性能不如CCT(P<0.05)。

在最近的Meta分析中，對既往研究進行了回顧總結，發(fā)現(xiàn)CCT的合并AUC為0.921，合并敏感度和特異性分別為87%和84%，而SIT的合并AUC為0.923，合并敏感度和特異性分別為85%和87%，這顯示CCT和SIT對PA的診斷性能比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[7]。Lin等[8]還探討了SIT聯(lián)合CCT對PA的診斷價值，發(fā)現(xiàn)兩種診斷試驗的組合顯示出更高的診斷準確性。聯(lián)合試驗的AUC為0.91，而單用SIT的AUC為0.83。在SIT結果不確定的亞組中，這種差距更為明顯，單用SIT的AUC僅為0.58，而聯(lián)合試驗的AUC為0.79(P<0.05)。通過對以往研究的回顧，筆者發(fā)現(xiàn)SIT與CCT對PA的診斷價值無明顯區(qū)別，但兩者組合卻對部分處于灰色地帶的可疑PA患者具有較高的診斷價值。值得注意的是，在上述的大部分研究中，SIT所采用的體位為仰臥位，而Stowasser等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在已知患者血漿醛固酮對體位變化有反應的情況下，采取不同體位的鹽水負荷試驗會有明顯不同的診斷性能。

五、坐位鹽水負荷試驗與臥位鹽水負荷試驗的比較

既往研究進行的鹽水負荷試驗大多為臥位鹽水負荷試驗(recumbent saline infusion test，RSIT)，而不少研究發(fā)現(xiàn)RSIT的敏感度較差，可致單側PA被漏診。除此之外，由于不同體位測得的血漿醛固酮水平差異有統(tǒng)計學意義，因此通過坐位或臥位分別進行鹽水負荷試驗時可能產(chǎn)生不同的結果[11]。Ahmed等[12]在2014年進行的1項前瞻性初步研究中，發(fā)現(xiàn)坐位鹽水負荷試驗(seated saline infusion test，SSIT)與氟氫可的松抑制試驗在診斷PA上具有顯著一致性，而RSIT與氟氫可的松抑制試驗的一致性較差。該研究發(fā)現(xiàn)，在24例確診為PA的患者中通過SSIT確診了23例，而通過RSIT僅確診8例，其中RSIT漏診了1例單側PA、所有雙側PA和1個分型未定的PA。根據(jù)患者是否存在體位反應進一步分析，該研究發(fā)現(xiàn)在10例無體位反應的PA患者中，RSIT發(fā)現(xiàn)了7例陽性，而在14例有體位反應的PA患者中RSIT僅發(fā)現(xiàn)了1例。由此可見，RSIT診斷PA的敏感度明顯差于SSIT，尤其對于存在體位反應的PA患者。該研究還對上述3個試驗的血漿腎素活性進行了比較，發(fā)現(xiàn)氟氫可的松抑制試驗及SSIT的腎素活性均較高，這反映了體位對腎素具有激活作用，因此體位反應性PA患者在臥位時血漿醛固酮水平較低，容易呈現(xiàn)假陰性。

由于研究規(guī)模較小，可能存在較大的試驗誤差，故在2018年Stowasser等[10]進一步擴大了樣本量，該研究涉及100例同時接受氟氫可的松抑制試驗、RSIT及SSIT的可疑PA患者，其中77例已明確診斷為PA。研究結果顯示SSIT診斷PA的AUC為0.96，而RSIT診斷PA的AUC為0.80，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。當上述兩個試驗分別取各自最佳診斷切點值時，SSIT對PA的敏感度為87%，明顯超過RSIT的38%，因此SSIT相對于RSIT具有更優(yōu)越的診斷性能。除此之外，通過SSIT只有3例PA患者無法確定診斷，相對于RSIT具有更少的不確定結果，因此SSIT較RSIT具有更高的診斷穩(wěn)定性。在國外研究的基礎上，我國研究者也通過1項納入93例PA和20例原發(fā)性高血壓患者的研究，對SSIT在我國人群中診斷PA的價值進行了探討[13]。該研究發(fā)現(xiàn)SSIT診斷PA的AUC明顯大于RSIT(0.945 vs 0.828，P<0.05)，進一步驗證了SSIT也適用于中國人群。

六、鹽水負荷試驗對PA分型及預后的預測價值

1.SIT對PA分型的預測價值：準確評估和定位醛固酮瘤(aldosterone-prod-ucing adenoma，APA)對PA的治療至關重要，因為APA相對于其他類型的PA對血管損傷更為嚴重，出血性腦血管意外的發(fā)生率更高，但可通過外科手術治愈[14]。近期研究表明，通過手術治療不僅可使PA患者心腦血管疾病的發(fā)生率下降，還可有效改善PA患者的生活質量，因此準確判斷PA分型尤其發(fā)現(xiàn)可通過手術治療的APA至關重要[15]。雖然AVS是PA分型的金標準，但具有侵襲性，可導致腎上腺出血、術后血栓等并發(fā)癥，而且在不同中心其解釋標準也不盡相同，它還具有不易開展、花費高等缺點，因此很多研究者致力于通過可靠的臨床指標篩選出真正需要行AVS的PA患者。Stowasser等[10]的研究已經(jīng)證實了SSIT對PA分型具有較好的預測價值。在最近1項研究中，進一步比較了SSIT與促腎上腺皮質激素興奮試驗對PA亞型預測的準確性[16]。促腎上腺皮質激素興奮試驗已被驗證在東亞PA可疑患者中預測單側亞型是有效的[17]。依據(jù)該研究結果，SSIT預測單側PA的AUC顯著高于促腎上腺皮質激素興奮試驗(0.907 vs 0.755,P=0.02)，提示SSIT在預測PA分型方面具有一定優(yōu)勢，其臨床應用前景還有待于進一步驗證和拓展。

2.SIT對PA患者腎上腺切除術后預后的預測價值：鹽水負荷試驗對PA患者術后預后的預測價值也在近年來的研究中被相繼發(fā)現(xiàn)。2015年Weigel等[18]研究證明SIT后更高的醛固酮水平與PA患者更高的腎上腺切除術后緩解率相關，但該研究中APA的患者數(shù)較少。此后，在1項以PA患者為對象的研究中，擴大了APA樣本例數(shù)，研究結果進一步驗證了SIT對PA患者腎上腺切除術后預后的預測價值，提示若PA患者具有更高的體重指數(shù)、收縮壓值及SIT后醛固酮值則在腎上腺切除術后可獲得更好的血壓控制[19]。Wu等[20]進一步比較了SSIT與CCT對PA患者腎上腺切除術后緩解率的預測價值，發(fā)現(xiàn)前者具有更好的預測性，并認為SSIT后醛固酮水平高于25ng/dl的患者在行腎上腺切除術后具有更好的臨床結局，這有助于臨床醫(yī)生術前為APA患者進行腎上腺切除術的預后進行預測。雖然上述研究報道了SIT對PA術后預后的預測價值，但仍需在大樣本人群中驗證這一假設，以建立有效的預測模型。

七、展 望

PA是一種常見的內分泌性高血壓，影響人體多個系統(tǒng)并對靶器官造成不可逆性損害，因此盡早明確診斷并進行特異性治療尤為關鍵。通過對近年來PA確診試驗之一的SIT相關研究的回顧，總體而言，在診斷PA方面與卡托普利試驗比較，差異無統(tǒng)計學意義。但需要注意的是，這種比較是基于臥位鹽水負荷試驗進行的，而近年來研究發(fā)現(xiàn)，SSIT比RSIT具有更高的診斷價值，因此SSIT是否優(yōu)于卡托普利試驗仍需要進一步比較驗證。此外，SIT不僅可作為PA的確診試驗，還對PA患者的分型及預后具有預測價值，具有更廣泛的臨床應用前景。