提謙 綜述 張清媛 審校

乳腺癌位居我國女性惡性腫瘤的首位，其發(fā)病率和病死率分別占女性惡性腫瘤的25%和15%。在所有類型的乳腺癌中，激素受體陽性(HR+)乳腺癌約占所有類型乳腺癌的60%～80%。內分泌治療為激素受體陽性(HR+)晚期乳腺癌的主要治療手段，兼具良好的療效及安全性，具有給藥方式簡單、不良反應少的優(yōu)點，但是其有效性受到原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥的限制。近年來乳腺癌內分泌治療領域發(fā)展迅速，多種新藥應運而生，其中最具有代表性的是CDK4/6抑制劑。CDK4/6抑制劑包括帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)和?，斘髂?Abemaciclib)，它們是一種口服活性高度特異性抑制劑，三種藥物均已完成隨機Ⅲ期臨床試驗，并已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，用于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的標準治療。CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療可顯著改善患者的無進展生存期(PFS)，克服內分泌耐藥并提高臨床療效，現已納入HR(+)/原癌基因人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的治療指南，被臨床廣泛使用[1-3]。

1 HR(+)晚期乳腺癌治療現狀概況

國內外指南一致推薦，對于HR(+)的晚期乳腺癌患者，除非存在腫瘤的內臟危象，或著疾病快速進展急需迅速控制腫瘤以及內分泌耐藥的情況，否則都應將內分泌治療作為HR(+)晚期乳腺癌患者的優(yōu)先選擇治療方案[4]。目前HR(+)晚期乳腺癌內分泌治療藥物有選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)、選擇性雌激素受體下調劑(SERD)以及芳香化酶抑制劑(AI)等[5]。第三代AI作為晚期一線內分泌治療，僅能延長PFS至8～14個月。而經AI內分泌治療，或一線內分泌解救治療進展的HR(+)晚期乳腺癌患者，再次行AI治療僅能延長PFS至3個月。晚期未經內分泌治療的患者，SERD藥物氟維斯群較第三代AI延長了PFS，成為晚期一線內分泌治療的推薦選擇[6]。內分泌治療雖可延長HR(+)晚期乳腺癌患者的生存期，但又不可避免地會產生耐藥，降低內分泌治療的療效，導致腫瘤復發(fā)或進展。因此，如何延緩和逆轉內分泌耐藥成為HR(+)晚期乳腺癌內分泌治療的研究熱點。隨著CDK4/6抑制劑的出現及相關臨床試驗結果顯示，對于HR(+)，HER2-的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑可明顯延長內分泌耐藥，提高其治療客觀緩解率，并可改善患者的PFS。選擇性CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已經批準用于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的治療，聯合治療模式開啟了乳腺癌精準治療的新窗口[1]。

2CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療最新進展

2.1 帕博西尼(Palbociclib)聯合內分泌治療

對于CDK4/6抑制劑，理解其抗腫瘤作用的細胞機制是至關重要的。典型的細胞周期各階段分別為：G0期(靜止期)、G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(分裂前期)和M期(細胞分裂期)。CDK4/6抑制劑主要作用于CDK4/6，抑制CDK4/6和細胞周期蛋白D的結合，進而抑制視網膜母細胞瘤蛋白(RB)磷酸化，阻止細胞由G1期進入S期，抑制腫瘤細胞增殖，從而減緩腫瘤的生長[7]。帕博西尼是一種口服活性高選擇性抑制劑，是FDA批準臨床應用的第一個CDK4/6抑制劑。帕博西尼能夠與CDK4/6蛋白結合而發(fā)揮抑制作用，抑制RB磷酸化進而抑制轉錄因子E2F的釋放，阻止細胞由G1期進入S期，從而抑制腫瘤細胞DNA合成及細胞增殖[8]。在隨機、開放的Ⅱ期PALOMA-1試驗中，納入了165例HR(+)/HER2(-)絕經后未經系統(tǒng)治療的進展期乳腺癌患者，驗證了帕博西/尼聯合內分泌作為HR(+)/HER2(-)絕經后晚期乳腺癌患者一線內分泌治療的療效。試驗結果顯示帕博西尼聯合來曲唑組和來曲唑單藥組的中位PFS分別為20.2個月與10.2個月(HR=0.488，95%CI：0.319～0.748，P=0.0004)，3～4級中性粒細胞減少是最常見的不良事件。該研究結果加速了FDA批準帕博西尼聯合來曲唑用于HR(+)/HER2(-)絕經后晚期乳腺癌患者的一線內分泌治療[9]。PALOMA-2試驗是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，納入了666例HR(+)/HER2(-)絕經后乳腺癌患者，試驗結果顯示帕博西尼聯合來曲唑組和安慰劑加來曲唑組的中位PFS分別為27.6個月和14.5個月(HR=0.563，P<0.0001)，中性粒細胞減少是最常見的不良事件。此數據同樣表明帕博西尼聯合來曲唑相比來曲唑單藥治療有更好的療效[9-10]。PALOMA-3試驗是一項多中心、雙盲、隨機的Ⅲ期臨床試驗，納入了521例HR(+)/HER2(-)內分泌治療后進展的晚期乳腺癌患者，試驗結果顯示帕博西尼聯合氟維斯群組和安慰劑加氟維斯群組的中位PFS分別為11.2個月和4.6個月(HR=0.50，95%CI：0.40～0.62，P<0.0001)，最常見的3級或4級不良事件是中性粒細胞減少癥[11-12]。帕博西尼聯合內分泌治療在絕經后晚期乳腺癌患者的一線及二線治療中均取得良好的療效，為更多的患者帶來了治療選擇。2016年FDA批準帕博西尼聯合氟維司群用于治療在既往內分泌治療中進展的HR(+)/HER2(-)轉移性乳腺癌患者。

2.2 瑞博西尼(Ribociclib)聯合內分泌治療

選擇性CDK4/6抑制劑瑞博西尼是一種口服生物利用酶，它能抑制RB磷酸化，導致G1期阻滯，從而抑制腫瘤細胞的增殖[13]。MONALEESA-2試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，納入668例HR(+)/HER2(-)絕經后復發(fā)或轉移的乳腺癌患者，該研究驗證了瑞博西尼聯合內分泌治療作為HR(+)/HER2(-)絕經后晚期乳腺癌患者一線內分泌治療的療效。試驗結果顯示瑞博西尼聯合來曲唑組和安慰劑加來曲唑組的中位PFS分別為25.3個月和16.0個月(HR=0.568，95%CI：0.457～0.704，P<0.001)，最常見的3～4級不良事件是中性粒細胞減少和白細胞減少[14]。MONALEESA-7試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，納入672例HR(+)/HER2(-)絕經前進展期乳腺癌患者，旨在評估瑞博西尼聯合內分泌治療絕經前HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的有效性和安全性。結果顯示治療組相比安慰劑組的中位PFS顯著延長10.8個月(23.8個月vs.13.0個月，HR=0.553，95%CI：0.44～0.69，P<0.0001)，最常見的3～4級不良事件是中性粒細胞減少和白細胞減少[15]。MONALEESA-3是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，納入726例未經治療或經一線內分泌治療進展的絕經后HR(+)/HER2(-)乳腺癌患者，驗證評價了瑞博西尼聯合氟維斯群的療效，試驗結果顯示瑞博西尼聯合氟維斯群組和安慰劑加氟維斯群組的中位PFS分別為20.5個月和12.8個月(HR=0.593，95%CI：0.480～0.732，P=0.001)，最常見的3級或4級不良事件是中性粒細胞減少和白細胞減少[16]。瑞博西尼聯合內分泌治療為HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者帶來了福音。

2.3 玻瑪西尼(Abemaciclib)聯合內分泌治療

Abemaciclib是一種口服CDK4/6抑制劑，能抑制Rb磷酸化，引起G1周期阻滯，從而抑制腫瘤細胞的增殖。2017年9月28日，FDA批準?，斘髂崤c氟維斯群聯合用于內分泌治療后進展的HR(+)/HER2(-)的晚期或轉移性乳腺癌患者[17]。MONARCH-1是一項單臂Ⅱ期臨床試驗，旨在評價?，斘髂釂嗡帉τ趦确置谥委熀蠡蚧熀筮M展的HR(+)/HER2(-)轉移性乳腺癌患者的療效。研究結果顯示客觀有效率(ORR)為19.7%(95%CI：13.3%～27.5%)，常見的3～4級不良事件是腹瀉、白細胞減少及中性粒細胞減少[18]。MONARCH-2是一項全球性的雙盲Ⅲ期臨床試驗，納入了669例既往內分泌治療進展的HR(+)/HER2(-)轉移性乳腺癌患者，旨在評價玻馬西尼聯合氟維斯群的療效。結果顯示治療組和安慰劑組的中位PFS分別為16.9個月和9.3個月(HR=0.536，95%CI：0.445～0.645，P<0.0001)，主要不良反應是腹瀉、中性粒細胞減少及惡心[19]。MONARCH-3是一項雙盲、隨機的Ⅲ期臨床試驗，納入493例既往未接受系統(tǒng)治療的HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者，旨在評估玻馬西尼聯合AI的療效。結果顯示治療組與安慰劑組的中位PFS分別為28.18個月和14.76個月(HR=0.540，95%CI：0.418～0.698，P=0.000002)。最常見的3～4級不良事件是中性粒細胞減少、腹瀉及白細胞減少[20-21]。?，斘髂崧摵蟽确置谥委煘閮确置谥委熀筮M展的HR(+)/HER2(-)晚期或轉移性乳腺癌患者帶來了福音和希望。

3 小結與展望

對于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑帕博西尼、瑞博西尼、?，斘髂崧摵蟽确置谥委熌苎泳弮确置谀退?，顯著提高患者的PFS，延長開始化療時間，聯合治療模式逐漸取代以往內分泌單藥治療模式，在一線治療及二線治療上均取得不錯的療效，既往臨床研究提供了可靠的循證依據。目前仍有一些問題有待解決，獲得性耐藥是CDK4/6抑制劑治療時代必須面臨的挑戰(zhàn)，不良反應也是其需要克服的困難，另外總生存期(OS)是否獲益仍需更大規(guī)模的臨床試驗數據證實，CDK4/6抑制劑的適應證還有望拓寬到早期乳腺癌中。CDK4/6抑制劑還具有很大的發(fā)展前景和研究價值，我們期待更多的臨床研究來證明兩類藥聯合治療的臨床獲益率及不良反應是否可耐受，從而提高乳腺癌患者的生存率和生活質量，為乳腺癌患者帶來希望和福音。