畢文志 黃俊琪

骨肉瘤的概念由法國外科醫(yī)師 Alexis Boyer 于 1805 年提出，1847 年，Guillaume Dupuytren 完整描述了骨肉瘤及其病程。Hermann Lebert 在 1854 年報道了骨肉瘤的組織形態(tài)學(xué)，并以此為依據(jù)將骨肉瘤定義為生成骨的肉瘤[1]。據(jù)統(tǒng)計骨肉瘤發(fā)生率為 2～3 / 百萬人 / 年，占所有惡性腫瘤發(fā)生的 0.2%。約 75.0% 的患者發(fā)生在 10～20 歲。常發(fā)生于骨的干骺端，來源于中段骨和骺端的骨肉瘤相對少見[2]。20 世紀(jì) 80 年代，美國及歐洲學(xué)者對單純外科手術(shù)治療骨肉瘤的療效進行了系統(tǒng)性評估，報告顯示手術(shù)切除病灶或截肢對骨肉瘤患者的治愈率不足 20%。1972 年 Cortes 報告用阿霉素 (adriamyein，ADM) 治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤有效。同年 Jeffe 報告大劑量甲氨蝶呤 (methotrexate，MTX) 甲酰四氫葉酸解救 (HD-MTX-CF) 治療取得療效進展。1982 年 Rosen 提出了新輔助化療成為骨肉瘤治療史上的重要的里程碑[3]。目前，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)等綜合干預(yù)措施作為臨床骨肉瘤治療標(biāo)準(zhǔn)并取得較為理想的預(yù)后。

一、骨肉瘤 MDT 診斷模式

首發(fā)癥狀為疼痛或合并有疼痛的患者占到 70%。這與其它原發(fā)骨腫瘤的情況類似。由于腫瘤侵及骨膜而導(dǎo)致疼痛癥狀的發(fā)生，也可因為腫瘤破壞骨質(zhì)后在外界壓力下發(fā)生了微骨折。也有單純表現(xiàn)為軟組織腫脹的病例。雖然 90% 的骨肉瘤患者局部軟組織受腫瘤侵蝕，但腫脹在早期并不十分顯著。局部侵襲性較強的骨肉瘤患者可早期發(fā)生病理性骨折，存在周圍血管神經(jīng)損傷風(fēng)險。

典型的 X 線片表現(xiàn)為成骨和溶骨相混合的病變，伴有 Codman 三角或放射狀日光征。MRI 在評估結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上更能體現(xiàn)腫瘤和周圍組織的代謝情況。T1WI 呈低等或混雜信號，T2WI 呈不均勻高信號。對比腫瘤標(biāo)本與術(shù)前 MRI 發(fā)現(xiàn)腫瘤骨在 T1WI 和 T2WI 上常表現(xiàn)為低信號影，出血和壞死區(qū)域在 T1WI 可表現(xiàn)為高信號或低信號，T2WI 呈高信號。快速自旋回波動態(tài)增強掃描可以用于計算時間 - 強度曲線斜率，曲線陡峭 (> 30%) 提示存在腫瘤細胞。通過 MRI 可觀察到腫瘤范圍、周圍水腫范圍，化療前后 MRI 的比較可判斷患者對化療藥物的敏感程度、評估術(shù)前手術(shù)指征、設(shè)計手術(shù)切除方案[4]?；熡行У臉?biāo)志為軟組織腫塊的縮小、信號變混雜，骨膜反應(yīng)、骨髓硬化和鈣骨化增加。T2WI 脂肪抑制序列常為最佳序列，表現(xiàn)為病變及相鄰骨髓水腫的范圍縮小、周圍出現(xiàn)脂肪包裹、病變內(nèi)部及周圍軟組織腫塊信號降低或不均勻。增強掃描可以提供更多的信息，活的腫瘤組織可產(chǎn)生強化，腫瘤纖維化、硬化及壞死的部分不出現(xiàn)強化，肉芽組織及骨膜水腫可出現(xiàn)強化。

骨肉瘤在鏡下以間變的腫瘤細胞及腫瘤性成骨為特征。大體上常表現(xiàn)為以干骺端為中心的腫塊，且常見到骨皮質(zhì)中斷及周圍軟組織內(nèi)包塊形成。隨腫瘤內(nèi)成骨的多少不同，質(zhì)地中等至質(zhì)硬不等，含軟骨成分較多時質(zhì)地較脆，且由于伴灶狀鈣化，切面可有砂礫感；腫瘤細胞豐富區(qū)域質(zhì)地偏軟呈魚肉狀，灰紅或灰白色。腫瘤性成骨 (骨樣基質(zhì)) 是最重要的診斷線索[5]。

骨肉瘤臨床診斷在影像學(xué)、病理學(xué)，甚至介入專業(yè)等共同參與下加以驗證。病理是骨肉瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但穿刺活檢所取標(biāo)本有限，需要根據(jù)影像學(xué)經(jīng)驗性判斷存在腫瘤細胞區(qū)域。這種經(jīng)驗差異影響標(biāo)本取材的部位和數(shù)量，進而影響病理學(xué)判斷。因此，在臨床上常出現(xiàn)各自專業(yè)判斷不相符的情況。多學(xué)科模式則縮減學(xué)科間這種差異。在穿刺前以臨床、影像作為向?qū)?，評估腫瘤細胞活躍范圍，增加介入穿刺取材陽性率。同時滿足病理科對標(biāo)本質(zhì)與量的需求。對于不典型病變，無法確診病變類型，則慎重選擇切開活檢。

二、新輔助化療與外科治療

新輔助化療的意義在于：(1) 可以早期進行全身治療，以期消滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶；(2) 可以根據(jù)腫瘤壞死率評估術(shù)前化療療效，指導(dǎo)術(shù)后化療[6]；(3) 縮小腫瘤水腫帶，使腫瘤邊緣鈣化，提高保肢率，減少復(fù)發(fā)率。

雖然新輔助化療的概念被廣泛接受，但治療效果差異極大[7-8]。阿霉素、順鉑 (cisplatin，DDP)、異環(huán)磷酰胺 (ifosfamide，IFO) 和大劑量甲氨蝶呤被作為一線化療藥物[9]，但化療藥物的選擇及用藥劑量存在差異。目前，國際常用的化療方案為美國 T 系列方案、意大利 Bacci 方案、德國 COSS 方案等?；趤喼奕巳后w質(zhì)差異，本中心根據(jù)異環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、阿霉素和順鉑的藥理特點，設(shè)計了大劑量個體化多藥同步聯(lián)合的新輔助化療方案。對于兒童、青少年患者，采用異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星的化療方案。異環(huán)磷酰胺連續(xù)應(yīng)用 5 天，每日劑量為 2 g / m2；甲氨蝶呤第 3 天應(yīng)用，劑量為 8 g / m2；多柔比星第 5 天應(yīng)用，劑量為 40 mg / m2。中老年患者由于基礎(chǔ)代謝較慢，甲氨蝶呤作為劑量依賴性藥物，當(dāng)達到血藥濃度峰值后無法快速代謝，導(dǎo)致產(chǎn)生較大毒副作用，常將其替換為順鉑。順鉑第 6 天應(yīng)用，劑量為 120 mg / m2。但改良后的化療方案仍具有較高風(fēng)險，如骨髓抑制、肝腎功能損傷、胃腸反應(yīng)、出血性膀胱炎、心臟毒性等。因此，在化療期間體液的水化和堿化處理尤為重要，常規(guī)液體量不低于 3000 ml。以利于體內(nèi)藥物的稀釋和代謝。預(yù)防性應(yīng)用美司鈉、亞葉酸鈣解毒，保肝、護胃、止吐等對癥治療?；仡櫺苑治隽?430 多例骨肉瘤患者的治療結(jié)果， 5 年生存率 > 70%，保肢率 > 90%。

骨肉瘤的外科治療包含了腫瘤切除與重建技術(shù)。在影像、病理、化療等多學(xué)科技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)上，從根治性截肢過渡到廣泛切除的保肢治療[10]。筆者認為手術(shù)方式的選擇都不應(yīng)以犧牲切除邊界和增加復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險為前提。選擇合適的患者行保肢手術(shù)是保證療效、遠期生存至關(guān)重要的一步。需在有效的化療基礎(chǔ)上進行保肢手術(shù)設(shè)計。保肢手術(shù)成功的關(guān)鍵在于最佳外科邊界切除腫瘤，制訂個體化的功能重建方案[11]。目前，MRI 是最佳的影像學(xué)檢查，其可評估鄰近組織、血管及神經(jīng)與腫瘤病灶的關(guān)系，根據(jù) MRI 信號的變化，設(shè)計擴大切除的范圍。在有效術(shù)前化療的 MRI 冠狀位片上，按 T1加權(quán)判斷腫瘤的精確邊界，而切除范圍應(yīng)該達到腫瘤外的正常脂肪信號的 3 cm 以上，以達到擴大切除避免局部復(fù)發(fā)的效果。顯微外科技術(shù)發(fā)展為血管重建奠定了基礎(chǔ)，肢體血管受累并不被認為是保肢手術(shù)的絕對禁忌證。為了達到腫瘤 en-bloc 切除原則須切除血管時，可通過人造血管或自體血管重建，以達到保肢的要求。

隨著組織工程學(xué)和材料學(xué)的進步，瘤段切除后可根據(jù)不同需求選擇相應(yīng)重建方式。常見的重建方式包括：關(guān)節(jié)融合術(shù)、骨關(guān)節(jié)或大段異體骨重建、異體骨 - 假體重建、假體重建、骨搬移術(shù)等[12]。融合術(shù)主要針對骨肉瘤切除后軟組織缺損明顯，沒有足夠剩余的軟組織恢復(fù)功能。但重建的肢體失去原有關(guān)節(jié)活動，長度發(fā)生短縮，給患者心理、生理方面帶來不便。現(xiàn)關(guān)節(jié)融合術(shù)已不作為保肢的首選。異體骨重建通過不同的內(nèi)固定方式將大段異體骨與截骨斷端連接，達到重建骨缺損和關(guān)節(jié)的目的[13]。其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率包括排異反應(yīng)、感染等報道不一。異體骨 - 假體復(fù)合物 (APCs) 適用于肢體殘端骨量較少，單純異體骨或假體固定存在松動、固定不牢風(fēng)險的情況。異體骨 - 假體復(fù)合物根據(jù)不同固定方式可分為骨水泥型、非骨水泥型、部分骨水泥型。由于增加了異體骨的緣故，利于肌腱等軟組織在假體上的固定[14]。假體置換是目前應(yīng)用最廣泛的重建技術(shù)。能夠提供早期的骨、關(guān)節(jié)支撐，使患者盡可能早地恢復(fù)肢體穩(wěn)定和活動[15]。目前，結(jié)合 3D 打印技術(shù)定制重建假體具備優(yōu)異的匹配性，滿足于臨床個體化需求[16]。骨搬移術(shù)具有操作簡單、并發(fā)癥低的優(yōu)點。在不涉及關(guān)節(jié)的大段骨缺損的病例中，骨搬移術(shù)能取得良好的生物重建效果[17]。目前，骨腫瘤專家共識認為完全切除腫瘤，早期恢復(fù)患者肢體功能，使患者在生存期內(nèi)獲得高質(zhì)量的生活狀態(tài)是非常重要的。

三、預(yù)后相關(guān)因素

預(yù)后相關(guān)單因素分析，骨肉瘤的發(fā)病年齡具有一定特異性，但年齡對于預(yù)后影響并未得到公認。而發(fā)病部位與預(yù)后存在相關(guān)性，四肢骨肉瘤患者的生存率優(yōu)于脊柱和骨盆骨肉瘤患者。有報道指出四肢骨肉瘤的近端與遠端同樣存在生存率的差異，但隨訪數(shù)據(jù)顯示四肢長骨骨肉瘤治療的效果差異并不顯著。針對肱骨近段生存率低的觀點，作了統(tǒng)計學(xué)檢驗[18]。無論是肱骨近段還是肱骨遠段，與其它肢體骨肉瘤相比，生存率相當(dāng)。醫(yī)源性或自身造成了診治的延遲，遠期生存都會受到影響。所有惡性腫瘤早診斷、早治療與生存率呈正相關(guān)。但皮質(zhì)旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤等低度惡性腫瘤，病史相對較長，完整的手術(shù)切除也能獲得較好的預(yù)后。骨肉瘤不同亞型之間存在預(yù)后差異[19]。在流行病學(xué)研究中，經(jīng)典型骨肉瘤總生存率較高，而小細胞型和毛細血管擴張型生存率較低。病理性骨折是否為骨肉瘤預(yù)后的獨立因素尚存在爭議。病理性骨折會引起腫瘤性出血，污染周圍間室，骨折斷端有損傷肢體血管、神經(jīng)的可能[20]。手術(shù)保肢的難度和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高。下肢的病理性骨折導(dǎo)致患者活動受限，生活質(zhì)量、一般狀態(tài)較差，影響對化療和手術(shù)治療的耐受。骨肉瘤的分期和分級是重要的預(yù)后因素[21]。最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺，相比其它部位轉(zhuǎn)移的情況而言，肺轉(zhuǎn)移的患者對預(yù)后的負面作用相對較小[22]。低度惡性骨肉瘤較高度惡性患者有明顯優(yōu)勢。

化療反應(yīng)性是骨肉瘤預(yù)后重要的指標(biāo)[23]。腫瘤 90% 壞死率作為患者高危和低危分組的標(biāo)準(zhǔn)。將一線抗骨肉瘤的藥物甲氨蝶呤、順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺進行不同組合，構(gòu)成不同的化療方案，常用的有 T 系列、COSS 方案等。不同研究報道的生存率有一定差異，但公認的化療有效性與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。接受保肢手術(shù)與截肢手術(shù)的患者之間也存在統(tǒng)計學(xué)差異[24]。保肢手術(shù)患者 5 年生存率高于截肢患者。分析其原因可能在于選擇保肢術(shù)的患者骨肉瘤發(fā)現(xiàn)較早，病變較為局限，對化療藥物相對敏感。在獲得滿意手術(shù)邊界的前提下，手術(shù)本身與預(yù)后之間聯(lián)系甚微。手術(shù)切除作為可控性因素，在一定程度上可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。根據(jù)核磁呈現(xiàn)判斷腫瘤代謝區(qū)域的范圍、是否具備手術(shù)指征、廣泛性切除邊界的位置，避免醫(yī)源性因素刺激腫瘤復(fù)發(fā)，降低遠期生存率。

綜上所述，骨肉瘤的診療需要多學(xué)科協(xié)作。個體化、系統(tǒng)化的新輔助化療方案和手術(shù)切除重建是患者預(yù)后的保障。但對于預(yù)后差的高危亞群，常規(guī)的干預(yù)措施療效有限，有待于進一步研究探索來改善，包括腫瘤靶點、免疫等因素。3D 打印技術(shù)、快速康復(fù)理念在臨床應(yīng)用的成熟，提升了骨肉瘤患者生活質(zhì)量及滿意度，增強了治療期間的有效性和安全性。