梁笑楠，戰(zhàn)蓉蓉，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)屬臨床常見疾病，指的是胃內(nèi)容物反流入食管或者以上部位，進入咽部、口腔或肺引起的不適癥狀和(或)并發(fā)癥[1]。流行病學資料顯示，GERD患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[2]，我國GERD患病率高達1.9%～7.0%[3-4]。國內(nèi)外針對GERD癥狀及診治手段等方面的研究不斷取得新的進展。鑒于此，2020年中華醫(yī)學會消化病學分會匯總國內(nèi)外最新研究成果及指南、共識，結合我國的實際情況，遵照規(guī)范程序?qū)?014年中國胃食管反流病專家共識意見[5](以下簡稱2014年共識)進行了更新，就GERD癥狀、GERD診斷、GERD治療、GERD并發(fā)癥和難治性GERD五個方面共達成28條共識意見[6]。為加深臨床醫(yī)師對新共識的理解，提高GERD診治水平，本文對新共識進行如下解讀。

1 GERD癥狀

GERD是一種復雜的疾病，具有異質(zhì)性的癥狀特征[7]。2006年蒙特利爾GERD定義和分類全球循證共識將其分為食管綜合征和食管外綜合征，并強調(diào)燒心和反流是食管綜合征典型的、特征性的癥狀[8]。2014年共識與全球共識觀點一致，亦強調(diào)燒心和反流是GERD的典型癥狀，同時表明其可表現(xiàn)為胸痛、上腹燒灼感、上腹脹、上腹痛及噯氣等不典型癥狀，亦可伴咳嗽、咽喉不適、咽喉痛、哮喘和牙蝕癥等食管外癥狀。但食管外癥狀的發(fā)生常為多因素共同作用的結果，GERD不一定是唯一因素，因此，新共識將“GERD可伴食管外癥狀”的條目合并在不典型癥狀部分，強調(diào)“GERD臨床表現(xiàn)多樣，部分患者可僅表現(xiàn)為非典型癥狀或食管外癥狀”。此外，新共識與2014年共識均強調(diào)，除燒心、反流外，GERD其余癥狀特異性均不強。因此，強調(diào)GERD是哮喘、喉炎和慢性咳嗽的可能原因，但在明確反流相關前首先需除外非反流因素。而以胸痛為主要表現(xiàn)者，首先要排除心源性因素再行GERD評估。

2 GERD診斷

關于GERD診斷方面，2014年共識突出強調(diào)了質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)試驗、食管反流檢測、內(nèi)鏡檢查及食管測壓這4項傳統(tǒng)診斷手段及檢查方法的診斷價值，而新共識結合近年GERD診治進展及臨床累積經(jīng)驗進行了相應的補充及完善。首先，新共識認可并強調(diào)了典型癥狀及反流性疾病問卷量表(reflux disease questionnaire,RDQ)和胃食管反流病問卷量表(gastroesophageal reflux disease questionnaire,GerdQ)等GERD診斷問卷的主觀證據(jù)對于診斷GERD的價值，首次提出“根據(jù)典型的燒心和反流癥狀可擬診GERD，相關反流問卷可作為GERD診斷的輔助工具”。其次，鑒于對GERD診斷PPI試驗性治療敏感度高而特異度略低，新共識更加強調(diào)了其對具有典型反流癥狀患者的診斷價值，建議對擬診患者或疑有反流相關食管外癥狀者，特別是內(nèi)鏡檢查陰性時，可行試驗性治療輔助診斷。同時，對具有典型反流癥狀的不明原因哮喘、喉炎及慢性咳嗽者，亦可行抑酸治療試驗，但若抑酸治療無效，應進一步評估以找尋相關病因。第三，盡管目前尚缺乏新型抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium channel acid blocker,P-CAB)在試驗性治療方面的證據(jù)，但其在治療GERD方面展現(xiàn)出較PPI更快、更高的療效，因此，新共識表明P-CAB用于試驗性治療值得進一步研究。第四，內(nèi)鏡檢查可對糜爛性食管炎進行嚴重程度分級用以預測療效及預后，同時，新型內(nèi)鏡技術如放大內(nèi)鏡結合電子染色等有助于發(fā)現(xiàn)非糜爛性反流病患者的微小病變，因此，新共識在強調(diào)內(nèi)鏡檢查在排除上消化道惡性腫瘤方面價值的同時亦突出了其對診斷反流性食管炎、反流性狹窄及巴雷特食管的作用。第五，更加認可并細化了食管反流檢測對GERD的診斷價值：①與2018年GERD診斷里昂標準保持一致，將其定為確診方法；②首次明確酸暴露時間百分比(acid exposure time,AET)的定義，并基于我國臨床研究數(shù)據(jù)，將AET>4.2%作為異常酸反流的標準[9-10]；③單純食管pH監(jiān)測可檢測酸反流，建議用于未使用PPI者以明確GERD診斷并指導治療；④食管阻抗pH監(jiān)測可同時檢測非酸反流并區(qū)分反流物的性質(zhì)，輔助GERD診斷并有效鑒別反流性食管炎、非糜爛性反流病、功能性燒心和健康人，建議用于正在使用PPI者以評估癥狀難治的原因及調(diào)整治療決策；⑤食管黏膜阻抗技術作為近年研發(fā)的新技術可檢測食管黏膜瞬時阻抗值、形成黏膜阻抗地形圖，反映食管黏膜屏障功能以了解是否存在長期慢性反流，并更加直觀的進行GERD診斷。最后，盡管食管高分辨測壓對于診斷GERD價值有限，但新共識依然認可其在反映食管動力狀態(tài)及抗反流手術術前評估方面的價值，強調(diào)應將其定為抗反流內(nèi)鏡下/外科治療術前常規(guī)評估手段。同時，新共識初步探討了內(nèi)鏡下功能性腔內(nèi)成像探針技術這一評估管腔擴張程度的新興技術對評估GERD患者抗反流屏障功能、指導手術治療的價值。

3 GERD治療

臨床上以快速有效緩解癥狀、治愈食管炎、提高患者生活質(zhì)量和預防疾病復發(fā)及并發(fā)癥為GERD的治療目標。新共識依然從基礎治療、藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術治療及抑酸治療的不良反應和藥物相互作用這5方面闡述GERD的治療方法及注意事項。強調(diào)減肥、戒煙、抬高床頭等生活方式調(diào)整是GERD治療的基礎，更加重視生活方式調(diào)整在GERD治療中的作用；重申長期抑酸治療可能產(chǎn)生的不良反應及藥物之間的相互作用，提醒高危人群警惕艱難梭菌感染的風險及可能的藥物相互作用。除此以外，更新的亮點在于藥物治療和內(nèi)鏡、手術治療方面。

首先，新共識在藥物治療方面新增了P-CAB治療相關推薦。1982年先靈葆雅公司研究發(fā)現(xiàn)唑吡啶化合物SCH28080可通過競爭性靶向抑制H-K-ATP酶中鉀離子的活性抑制動物和人的胃酸分泌，盡管后期因肝毒性問題關于SCH28080的臨床研究被迫中止，但其仍為醫(yī)藥界研發(fā)新型、高效抑酸藥物拉開序幕，其咪唑吡啶類衍生物、咪唑萘啶類衍生物、咪唑噻吩吡啶類衍生物、喹諾酮類衍生物、吡咯吡啶類衍生物、嘧啶類衍生物和吡咯類衍生物相繼被開發(fā)、研究。這些與鉀離子結合競爭并抑制胃酸分泌的化合物被稱為P-CAB。經(jīng)過多階段的研究，最終瑞伐拉贊、沃諾拉贊成功上市，其可同時抑制激活及靜息狀態(tài)質(zhì)子泵，首劑即可達到最大抑酸效果，一經(jīng)面世即帶來全面優(yōu)于PPI的強效抑酸作用，為臨床帶來了GERD治療新選擇[11]。故此，新共識將GERD治療首選藥物由“PPI”調(diào)整為“PPI或P-CAB”；同時，因P-CAB強大的抑酸效果及較高的黏膜愈合率，新共識刪除“重度食管炎患者PPI劑量應加倍”的推薦，且將GERD治療療程由“至少8周”調(diào)整為“4～8周”。除此以外，新共識依然強調(diào)當單劑量抑酸治療無效時可改為雙倍劑量、一種抑酸藥無效時可換用另外一種；將維持治療分為按需治療及長期治療，并將P-CAB納入維持治療首選藥物，按需治療適應證為抑酸藥初治有效的非糜爛性胃食管反流病和洛杉磯分級A級/B級的輕度食管炎，長期治療適應證為抑酸劑停藥后復發(fā)、洛杉磯分級為C級/D級的重度食管炎。其次，新共識在藥物治療方面肯定了抗酸劑及促動力藥對緩解GERD癥狀的療效。相關研究表明，抗酸劑可快速緩解GERD患者燒心癥狀[1]，促動力藥聯(lián)用PPI在緩解癥狀方面較單用PPI更有效[12]。因此，首次將“抗酸劑可快速緩解反流癥狀”、“促動力藥聯(lián)用抑酸藥對緩解GERD癥狀可能有效”納入共識意見。但不建議長期使用抗酸劑、并刪除其作為維持治療可選藥物的推薦。

GERD內(nèi)鏡治療主要包括射頻消融術、經(jīng)口無切口胃底折疊術及抗反流黏膜切除術等。隨著相關研究的逐步增多，新共識更正了2014年共識“內(nèi)鏡治療的長期有效性尚待進一步研究”的觀點，首次提出“射頻消融術可改善患者癥狀、長期療效較好”。胃底折疊術是GERD手術治療最經(jīng)典、最有效的抗反流手術方式。與2014年共識相比，新共識更加認可了胃底折疊術對GERD的治療效果，首次明確指出其療效確切，推薦長期抑酸治療依從性差的患者可行胃底折疊術。磁環(huán)括約肌增強術是新興的、通過將磁珠環(huán)放置于胃食管交界處以增強其屏障功能的抗反流術式，短期研究及Meta分析表明，其在緩解反流癥狀方面優(yōu)于PPI、在減少PPI使用及改善患者生活質(zhì)量方面不劣于胃底折疊術，但尚缺乏長期隨訪研究，故新共識未就此達成共識。

4 GERD并發(fā)癥

巴雷特食管和食管狹窄是GERD重要的并發(fā)癥。巴雷特食管指的是食管遠端黏膜正常復層鱗狀上皮被化生的柱狀上皮所替代，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管鱗狀上皮/柱狀上皮交界線相對于胃食管結合部上移。其診斷依賴于內(nèi)鏡及病理學檢查，且根據(jù)組織類型可分為腸黏膜上皮化生、胃底腺黏膜化生和賁門腺黏膜化生3種類型。因其有發(fā)展成為食管腺癌的風險，存在異型增生者風險更高，新共識在伴有異型增生的巴雷特食管患者的隨訪及治療推薦上態(tài)度更加積極：對于合并低級別異型增生者，將“第1年每6個月內(nèi)鏡復查1次，若無進展，改為每年復查1次”的推薦改為“密切隨訪，或行內(nèi)鏡下切除/消融治療”；對于伴有高級別異型增生和早期食管癌者，建議在對病變浸潤情況、淋巴結轉移風險等行綜合評估的基礎上行內(nèi)鏡下切除治療，不符合內(nèi)鏡治療指征者考慮外科手術治療。同時，相關研究表明，食管炎特別是重度食管炎的存在可能影響巴雷特食管的診斷，故此，新共識重申“反流性食管炎尤其是重度食管炎患者，治療后應定期隨訪”，以除外巴雷特食管。GERD患者食管慢性炎癥、尤其是潰瘍性炎癥可致瘢痕形成及食管狹窄，導致吞咽困難等癥狀。臨床上GERD并發(fā)食管狹窄的主要治療方法包括探條或氣囊擴張治療，而抑酸治療可顯著改善食管狹窄的復發(fā)率，因此，新共識依然強調(diào)合并食管狹窄者擴張治療后需維持治療，除PPI外，P-CAB提供了維持治療的新選擇。

5 難治性GERD

難治性GERD的定義尚未統(tǒng)一，爭論的焦點在于PPI的劑量以及治療時間。2014年共識基于“GERD療程至少8周”的推薦，將雙倍劑量PPI治療8～12周癥狀無明顯改善者定義為難治性GERD。新共識難治性GERD的定義亦與推薦療程一致，即為雙倍劑量抑酸劑治療8周后反流、燒心無明顯改善者。此外，新共識與2014年共識一致，均認為引起癥狀難治的原因有多種，除需首先檢查患者依從性問題，還需行內(nèi)鏡檢查除外其他胃食管疾病、行食管高分辨率測壓了解食管動力狀態(tài)、行食管阻抗-pH監(jiān)測鑒別食管高敏感及功能性燒心等，同時優(yōu)化PPI的使用或更換P-CAB，而經(jīng)嚴格篩選的存在反流證據(jù)的患者建議權衡利弊后可行手術或內(nèi)鏡下抗反流治療。而食管裂孔疝是單劑量抑酸藥治療失敗的主要危險因素之一，合并食管裂孔疝的GERD患者經(jīng)單劑量PPI治療4周后仍有高達46.8%的患者反流監(jiān)測呈陽性[13]。故此，2014年共識推薦合并食管裂孔疝的GERD患者PPI劑量通常應加倍，新共識亦強調(diào)，若常規(guī)劑量PPI治療GERD合并食管裂孔疝者效果欠佳，可改為加倍劑量。

新共識在2014年共識的基礎上，延續(xù)了癥狀及傳統(tǒng)診斷方法部分，對新的診斷及評價方法進行了闡述；新增了新型抑酸藥物P-CAB治療GERD的臨床研究證據(jù)以及相關推薦；更加認可了抗反流的內(nèi)鏡手術及外科手術對GERD的療效；GERD并發(fā)癥以及難治性GERD的處理依然是臨床面臨的重點及難點，新共識強調(diào)對并發(fā)癥的隨訪及治療應當更加積極，而針對難治性GERD患者需進一步詳細檢查及評估，制定個體化治療策略。