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AGEs及RAGE在糖尿病牙槽骨改建中的研究

2021-11-30 01:39陳斯穎賈瑋琦綜述劉春艷審校
關(guān)鍵詞:牙槽骨骨細(xì)胞成骨細(xì)胞

陳斯穎,賈瑋琦(綜述),劉春艷(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院2017級(jí)口腔醫(yī)學(xué)班,河北 石家莊 050017; 2.河北醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院正畸科,河北 石家莊 050017)

近年來,糖尿病的患病率逐年上升,2000年糖尿病患者人數(shù)為1.71億,這一數(shù)字在2030年預(yù)計(jì)將達(dá)到3.66億[1]。糖尿病作為一種改變炎癥的代謝紊亂,對(duì)全身器官有不同影響,而牙周病是常見并發(fā)癥之一。晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)結(jié)合調(diào)控骨生成及骨破壞過程中的細(xì)胞因子,影響骨細(xì)胞的活躍度,造成骨代謝紊亂,進(jìn)而造成糖尿病患者的骨流失,同時(shí)兩者結(jié)合在糖尿病伴牙周病患者的牙槽骨改建過程中扮演著重要的角色。有研究證實(shí),糖尿病患者進(jìn)行正畸治療時(shí),牙移動(dòng)會(huì)進(jìn)一步加重牙周組織的炎癥反應(yīng),增加牙槽骨丟失的風(fēng)險(xiǎn)。筆者就AGEs/RAGE在糖尿病牙槽骨改建中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AGEs的來源和產(chǎn)生途徑

AGEs由還原糖主要是葡萄糖以及蛋白質(zhì)或氨基酸在非酶促反應(yīng)下形成的一種擁有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化合物。正常生理狀態(tài)下,AGEs會(huì)在體內(nèi)被單核巨噬細(xì)胞內(nèi)吞降解或通過胞外蛋白水解系統(tǒng)進(jìn)行降解,變?yōu)锳GEs多肽被腎臟清除。而糖尿患者體內(nèi)AGEs生成較多而不能及時(shí)清除,因此糖尿病患者體內(nèi)常出現(xiàn)AGEs的積累。人體內(nèi)AGEs主要有兩種:①內(nèi)源性,個(gè)體代謝過程中的糖基化反應(yīng)產(chǎn)生一定量的AGEs,而機(jī)體如果存在高血糖環(huán)境,將進(jìn)一步加速AGEs的形成;②外源性,飲食和吸煙等方式可以使人體從外界攝入AGEs,外源性AGEs已經(jīng)成為沉積在人體內(nèi)的AGEs的重要來源。

2 AGEs致病機(jī)制

AGEs是多受體配體,需要通過與受體的結(jié)合發(fā)揮諸多效應(yīng)。而AGEs與RAGE的結(jié)合在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[2]。RAGE通過結(jié)合AGEs,產(chǎn)生氧自由基,進(jìn)而在疾病的發(fā)生過程中起到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。當(dāng)AGEs與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后,產(chǎn)生活性氧自由基,這些可以激活核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)并改變基因的表達(dá)[3]。研究表明,AGEs不僅可以直接影響細(xì)胞和組織的功能并參與疾病的產(chǎn)生,還可以通過與特定受體結(jié)合,改變蛋白質(zhì)和細(xì)胞功能,從而導(dǎo)致機(jī)體的病理變化[4]。其中AGEs與RAGE相互作用后可激活一系列復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,如ERK1/2MAPK、JAK/STAT、SAPK/JNK、MAPK、AKT、caspase-3/7和TGF-β-Smad,并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生活性氧、活性氮,進(jìn)一步導(dǎo)致不同的病理反應(yīng)[5]。

3 AGEs/RAGE對(duì)糖尿病患者牙槽骨改建的影響

糖尿病作為一種代謝疾病,已被證實(shí)與多種骨骼疾病有關(guān),是牙槽骨破壞的危險(xiǎn)因素之一。糖尿病患者常并發(fā)牙周炎,增加了牙槽骨破壞的風(fēng)險(xiǎn)。部分細(xì)胞因子由于糖尿病的代謝紊亂出現(xiàn)的異常對(duì)骨細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等都有不同影響。事實(shí)上,不論骨轉(zhuǎn)換過程中各致病因素如何改變,糖尿病最終都將呈現(xiàn)牙槽骨破壞現(xiàn)象。骨轉(zhuǎn)換過程與骨細(xì)胞和炎癥反應(yīng)密不可分,而AGEs及RAGE也通過影響這兩個(gè)過程對(duì)牙槽骨改建產(chǎn)生作用。

3.1AGEs/RAGE通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)調(diào)控骨改建 糖尿病作為一種代謝性疾病可以改變炎癥反應(yīng)并干擾組織修復(fù),影響膠原蛋白的合成,減少血管生成過程。其中,炎癥反應(yīng)的受控對(duì)骨骼重塑質(zhì)量至關(guān)重要,這種代謝紊亂會(huì)增加牙周組織的炎癥,改變骨轉(zhuǎn)換,從而增加牙槽骨丟失的風(fēng)險(xiǎn),也會(huì)影響骨骼重塑機(jī)制和牙齒運(yùn)動(dòng)[6]。據(jù)報(bào)道,糖尿病個(gè)體中炎癥生物標(biāo)志物如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和C-反應(yīng)蛋白的水平升高會(huì)誘發(fā)牙周炎[7]。牙周炎的發(fā)展也會(huì)促進(jìn)與牙齦組織中這些細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)的侵襲部位的炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增加,這種演變加劇了骨質(zhì)流失。在糖尿病中,AGEs與炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生密切相關(guān)。AGEs與細(xì)胞表面RAGE的結(jié)合增加了炎癥因子的水平。

這些炎癥因子中, TNF-α的數(shù)量與牙周炎的嚴(yán)重程度有關(guān),其激活白細(xì)胞并改變血管通透性,從而促進(jìn)骨吸收。Jie等[8]對(duì)2型糖尿病患者的晚期糖基化終末產(chǎn)物水平與炎癥進(jìn)行調(diào)查顯示,AGEs與RAGE同CD4+、干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)和TNF-α之間呈正相關(guān),表明AGEs與RAGE結(jié)合可以促進(jìn)炎性因子IFN-γ和TNF-α的分泌。

同時(shí),AGEs 促進(jìn)骨細(xì)胞中IL-6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的分泌[9]。IL-6是炎癥因子中骨骼重塑的重要調(diào)節(jié)劑,對(duì)骨轉(zhuǎn)換有雙重影響,被認(rèn)為在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和骨癌中起關(guān)鍵性的破壞作用[10]。VEGF也是炎性過程被刺激產(chǎn)生的最重要的促血管生成因子之一[11]。在骨骼重塑的過程中,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A因子(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)與骨血管生成、成骨細(xì)胞分化、破骨細(xì)胞募集和NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of necrosis factor-κB,RANKL)在牙周膜中的表達(dá)有關(guān)。在牙周炎中,炎性細(xì)胞的流入導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和微循環(huán)衰竭,從而導(dǎo)致氧濃度降低和VEGF表達(dá)改變。當(dāng)同時(shí)存在糖尿病、牙周炎和牙齒移動(dòng)的情況下,這些異常因素對(duì)骨密度和骨質(zhì)流失的影響極其嚴(yán)重[6]。而RAGE 對(duì)于AGEs誘導(dǎo)的IL-6和VEGF分泌的上調(diào)至關(guān)重要。AGEs可以通過RAGE激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extrallular signal regulated protein kinase,ERK1/2)、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路(mitogen activated protein kinases,P38)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信號(hào)通路,促使AGEs誘導(dǎo)的IL-6 和VEGF-A上調(diào)以及骨細(xì)胞的凋亡[11]。

3.2AGEs/RAGE對(duì)成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞的調(diào)控 骨的正常代謝有賴于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞(骨吸收細(xì)胞)之間的平衡。而糖尿病患者的高血糖等異常生理環(huán)境對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的活性及功能均有影響,從而造成骨代謝障礙。研究表明,患有2型糖尿病的動(dòng)物和人類的骨骼存在質(zhì)量受損、轉(zhuǎn)換率低的問題,且骨骼形成有明顯缺陷[12]。

糖尿病患者體內(nèi)常出現(xiàn)AGEs累積現(xiàn)象,其受體RAGE含量也會(huì)增加,AGEs與RAGE相互作用,通過激活炎癥信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡通路等,影響成骨細(xì)胞功能、誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡、抑制成骨細(xì)胞增殖分化。Yang等[13]認(rèn)為,在體內(nèi)骨基質(zhì)AGEs高濃度的情況下,骨形成的部位處成骨細(xì)胞數(shù)目減少,這對(duì)骨形成過程的影響更顯著。成骨細(xì)胞來源之一是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs),骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中膠原蛋白 Iα1(collagen Iα1,COLIα1)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和骨鈣蛋白(osteocalcin,BGP)基因的表達(dá),在成骨細(xì)胞的分化過程中產(chǎn)生重要作用。在這一分化過程中,這些特異性基因的含量與成骨細(xì)胞是否增殖分化密切相關(guān),是成骨細(xì)胞的特異性標(biāo)記物。有研究表明,AGEs的標(biāo)志物戊糖苷會(huì)對(duì)這些特異性標(biāo)記物產(chǎn)生抑制作用[14],體外試驗(yàn)檢測(cè)骨形成標(biāo)志物發(fā)現(xiàn),ALP、COLIα1和骨鈣蛋白等的基因表達(dá)均受戊糖苷抑制,且戊糖苷在實(shí)驗(yàn)中對(duì)成骨細(xì)胞分化起劑量依賴性抑制作用[14]。AGEs還可通過自噬作用對(duì)成骨細(xì)胞增殖產(chǎn)生雙重影響。正常的自噬功能對(duì)于細(xì)胞具有回收細(xì)胞器和長(zhǎng)壽蛋白的作用,過度自噬則對(duì)細(xì)胞有害,易造成細(xì)胞的損傷及死亡。而在實(shí)驗(yàn)中,低濃度的AGE牛血清白蛋白通過細(xì)胞自噬增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性,促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖;高濃度時(shí)則上調(diào)成骨細(xì)胞自噬水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在誘導(dǎo)凋亡過程中,則是依賴RAGE上調(diào)的與自噬作用關(guān)系密切的 Raf/MEK/ERK信號(hào)通路[15]。RAGE的表達(dá)同樣受AGEs的影響,AGEs對(duì)RAGE的表達(dá)有促進(jìn)作用。體外實(shí)驗(yàn)中,RAGE過量表達(dá)時(shí)通過減少或降低Wnt、PI3K/Akt和ERK信號(hào)傳導(dǎo)抑制成骨細(xì)胞的增殖[16]。另外,2型糖尿病患者體內(nèi)分離出的RAGE活化閾值較低,細(xì)胞較高的RAGE敏感性也可導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化缺陷。AGEs對(duì)于破骨細(xì)胞的作用尚不明確,部分學(xué)者認(rèn)為AGEs對(duì)于破骨細(xì)胞起到促進(jìn)作用,進(jìn)而造成了骨丟失增多等異常骨代謝的現(xiàn)象[17],但也有學(xué)者認(rèn)為AGEs對(duì)破骨細(xì)胞起抑制作用[18-19]。破骨細(xì)胞來源于巨噬細(xì)胞系,其形成與RANK、RANKL、巨噬細(xì)胞集落刺激因子等有關(guān)。而RANK的表達(dá)對(duì)破骨細(xì)胞的分化 、激活和生存均有重要意義。有研究證明,AGEs對(duì)破骨細(xì)胞的作用具有雙相作用。當(dāng)處于細(xì)胞融合階段時(shí),AGEs通過抑制破骨細(xì)胞前體中RANK表達(dá),介導(dǎo)骨吸收過程,減少骨礦物質(zhì)吸收,抑制新破骨細(xì)胞形成。當(dāng)破骨細(xì)胞處于成熟階段時(shí),AGEs也經(jīng)過RANK介導(dǎo),使骨礦物質(zhì)吸收增加,破骨細(xì)胞形成增多[20]。RAGE在破骨細(xì)胞中作用體現(xiàn)在調(diào)節(jié)其分化和功能,Zhou等[21]研究證明,AGEs的受體RAGE缺乏的破骨細(xì)胞具有受損現(xiàn)象和骨吸收活性下降的表現(xiàn)。健康條件下RAGE以低水平在細(xì)胞中表達(dá),但體內(nèi)AGEs水平上升可以通過正反饋?zhàn)饔锰岣逺AGE水平,AGEs與RAGE結(jié)合后,會(huì)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB釋放,而增加的NF-κB又會(huì)再次上調(diào)RAGE的含量,這一正反饋?zhàn)饔猛瑫r(shí)可一定程度增強(qiáng)AGEs的生物學(xué)作用。

3.3AGEs/RAGE在正畸牙移動(dòng)中牙槽骨改建的作用 牙周組織包括牙骨質(zhì)、牙周膜、牙槽骨和牙齦,其主要功能是固定、支持和營(yíng)養(yǎng)牙齒。牙齒通過牙周膜懸吊在牙槽窩中,當(dāng)牙齒承受咀嚼力時(shí),首先受到影響的就是牙周膜,牙周膜具有一定的彈性,能夠緩沖牙齒承受的咀嚼力。經(jīng)典的正畸牙移動(dòng)理論認(rèn)為,當(dāng)施加力量于牙齒,受壓側(cè)牙周膜的牙周間隙變窄,血流減少,膠原纖維和基質(zhì)降解吸收,破骨細(xì)胞分化,牙槽骨吸收;而張力側(cè)牙周膜的牙周間隙增寬,膠原纖維和基質(zhì)増生,成骨細(xì)胞分化,新骨沉積。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中,李洋[22]研究顯示,在將正畸運(yùn)動(dòng)應(yīng)用于糖尿病動(dòng)物時(shí)存在明顯快速的骨吸收和牙周膜破壞的現(xiàn)象。對(duì)于受到正畸力作用的健康動(dòng)物,這種骨吸收不會(huì)造成重大損害。然而,糖尿病動(dòng)物中破骨細(xì)胞的數(shù)目增多就可能導(dǎo)致大量的骨破壞。有研究證明,正畸力的施加后,糖尿病狀態(tài)下與破骨細(xì)胞的募集有關(guān)的Rank、Csf1的 mRNA 表達(dá)增加[23]。但截止目前,破骨細(xì)胞相關(guān)情況仍有爭(zhēng)議,由于使用模型不同等原因,有些實(shí)驗(yàn)顯示破骨細(xì)胞數(shù)目并不增加。實(shí)驗(yàn)中成骨細(xì)胞標(biāo)志物如Runx2、ALP、Ocn、Coll的表達(dá)降低,證明成骨細(xì)胞分化減少。對(duì)比成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的標(biāo)志物含量Braga推斷,糖尿病狀態(tài)下,成骨細(xì)胞分化減少對(duì)破骨細(xì)胞抑制信號(hào)減少產(chǎn)生影響[24]。前文提到,AGEs與RAGE相互作用,對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生影響,最終使骨丟失、骨吸收作用增加。成骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞激活通路則被抑制,導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)目減少,骨形成受損。AGEs、RAGE對(duì)骨細(xì)胞的作用均將加重糖尿病患者原有的牙移動(dòng)危險(xiǎn)因素,如骨丟失增加、骨形成速度變慢、牙移動(dòng)增加等。

正畸會(huì)加劇牙周組織的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致牙周組織的廣泛破壞。作為存在于骨基質(zhì)中的重要炎癥因子,TGF-β1的表達(dá)在正畸牙齒移動(dòng)過程中會(huì)增加,并在白細(xì)胞募集和誘導(dǎo)組織的炎癥階段中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示,糖尿病動(dòng)物牙周組織中TGF-β1的增加促進(jìn)了炎癥過程的持久性,甚至可能造成骨丟失[25]。而作為這個(gè)炎癥過程中的重要調(diào)節(jié)因素, AGEs/RAGE在其中扮演重要角色。研究顯示,AGEs-RAGE信號(hào)通路參與TGFβ1的表達(dá)增強(qiáng),同時(shí)RAGE也可通過激活蛋白激酶C使TGF-β1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)增多,進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng),增加骨流失程度,增大牙移動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)[26]。

RAGE是AGEs的常見受體之一,AGEs的累積及與RAGE的結(jié)合常出現(xiàn)在糖尿病患者中,并對(duì)其健康造成不良影響,牙周病則是其常見并發(fā)癥。一方面,RAGE與AGEs的結(jié)合通過產(chǎn)生自由基或直接改變激活的信號(hào)通路增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)從而影響牙周病進(jìn)展。另一方面,AGEs/RAGE通過對(duì)炎癥過程的調(diào)節(jié)、對(duì)成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞平衡的影響以及糖尿病患者本身RAGE細(xì)胞敏感性的改變,使伴糖尿病的牙周病患者發(fā)生出現(xiàn)牙槽骨骨質(zhì)流失的現(xiàn)象。此外,考慮到正畸治療過程中的牙移動(dòng)可能會(huì)加劇這一過程,因此對(duì)AGEs/RAGE結(jié)合的研究對(duì)于預(yù)防糖尿病患者正畸牙齒松動(dòng)具有重要意義。綜上所述,盡管RAGE、AGEs對(duì)牙槽骨改建的相關(guān)機(jī)制已逐步深入,但如何使研究成果在臨床得到充分利用,仍需科研人員與醫(yī)師通力合作,共同探索。

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