馬翠華，杜會卿(綜述)，孟憲梅，李 熳(審校)

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014030；2.河北省邢臺市人民醫(yī)院消化內(nèi)科， 河北 邢臺 054030；3.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，天津 300211)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)起源于間充質(zhì)細(xì)胞，過去常被誤認(rèn)為平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤或其他良性腫瘤。GIST有惡性潛能，部分有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，以腹膜和肝臟轉(zhuǎn)移多見，肺、骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為罕見[1]。GIST常無典型臨床表現(xiàn)，往往在內(nèi)鏡檢查時發(fā)現(xiàn)，因病變位于黏膜下，常規(guī)鏡下活組織檢查為陰性，而EUS及其相關(guān)技術(shù)對GIST的輔助診斷價值高且已在臨床中應(yīng)用。

1 EUS特點(diǎn)及其相關(guān)技術(shù)在GIST診斷中的應(yīng)用

EUS可以彌補(bǔ)普通內(nèi)鏡的不足，能清晰顯示黏膜下病變的層次結(jié)構(gòu)以及毗鄰臟器。正常消化道管壁在EUS下由腔內(nèi)向腔外分五層結(jié)構(gòu)，回聲特點(diǎn)為“三亮夾兩暗”，三亮分別為：第一層為高回聲的黏膜層，第三層為高回聲的黏膜下層，第五層為高回聲的漿膜層；兩暗為：第二層為低回聲的黏膜肌層，第四層為低回聲的固有肌層。EUS對GIST術(shù)前輔助診斷價值高，被評價為GIST術(shù)前診斷的首選檢查方法，但其診斷存在主觀性，易受到超聲內(nèi)鏡檢查醫(yī)師的操作經(jīng)驗(yàn)甚至肉眼判別能力的影響[2]。因此若能將GIST的EUS圖像信息轉(zhuǎn)化為客觀指標(biāo)或?qū)US與其他技術(shù)相聯(lián)合用于協(xié)助GIST的診斷，以將更多的GIST與其他黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)區(qū)分開來，讓那些患有良性SMT的患者免受手術(shù)帶來的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。EUS及其相關(guān)技術(shù)，如圖像分析技術(shù)、超聲內(nèi)鏡-彈性成像(endoscopic ultrasound-elastography，EUS-EG)、造影增強(qiáng)-超聲內(nèi)鏡(contrast enhanced-endoscopic ultrasound，CE-EUS)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活組織檢查(endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration biopsy，EUS-FNA)在GIST診斷中的應(yīng)用越來越普遍，將更多的GIST與其他良性SMT區(qū)分開。

1.1EUS圖像分析技術(shù)及其在GIST診斷中的應(yīng)用 EUS是近三十年來興起的將內(nèi)窺鏡與超聲技術(shù)相結(jié)合的檢查技術(shù)。一方面可通過內(nèi)鏡直視消化道腔內(nèi)的形態(tài)，另一方面通過實(shí)時超聲掃描，能清晰顯示消化道管壁的各層回聲特點(diǎn)以及黏膜下腫瘤起源層次和毗鄰結(jié)構(gòu)，從而提高了內(nèi)鏡與超聲的雙重診斷水平。EUS在胃腸道黏膜下腫瘤鑒別診斷中普遍應(yīng)用，尤其在GIST與其他SMT鑒別過程中。GIST在EUS下表現(xiàn)有一定特點(diǎn)：多起源于固有肌層，邊界清晰，瘤體小者呈均勻低回聲，瘤體大者呈混雜高回聲或偏高回聲，形態(tài)不規(guī)則，向腔內(nèi)或腔外生長[3]。但EUS診斷過程中存在主觀性，因此有研究報道了圖像分析技術(shù)將GIST的EUS圖像特點(diǎn)轉(zhuǎn)化為具體數(shù)據(jù)，能診斷出單用EUS檢查未鑒別出的GIST。

圖像分析技術(shù)應(yīng)用較多的為Photoshop軟件。Photoshop 軟件是 Adobe 公司開發(fā)的圖像處理軟件，主要處理以像素所構(gòu)成的數(shù)字圖像，它作為一款圖像分析及處理軟件，因操作簡單、功能強(qiáng)大，已在醫(yī)學(xué)及科研中被廣泛應(yīng)用。Photoshop 軟件可分析EUS圖像所包含的灰度信息，將不同的灰度信息以具體指標(biāo)及數(shù)值表示，回聲強(qiáng)度的高低可由灰度平均值表示，回聲均勻程度由灰度標(biāo)準(zhǔn)偏差表示[4]。

Lee等[4]報道了用Photoshop軟件輔助EUS鑒別胃GIST和非GIST的效果較好。此項(xiàng)研究納入了年齡、性別及起源層次等特點(diǎn)，并設(shè)定了一項(xiàng)評分系統(tǒng)用于區(qū)分胃GIST和非GIST。當(dāng)年齡、灰度Tmean和Tsd的臨界值分別為57.5歲、67.0和25.6時，區(qū)分胃GIST和非GIST的敏感度和特異度均達(dá)到最高。設(shè)定GIST的預(yù)測評分系統(tǒng)如下：灰度Tmean≥67.0時設(shè)為3分、年齡≥58歲為2分、Tsd≥26為1分，當(dāng)總分≥3分時設(shè)為將胃GIST從非GIST中鑒別出的的判定標(biāo)準(zhǔn)，則敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為86.5%、75.9%和83.5%。另有學(xué)者用Photoshop軟件來評估胃GIST的危險性[5]，當(dāng)GIST危險性越高，灰度Tmean和Tsd值越高，即危險性越高的GIST回聲強(qiáng)度總體上越強(qiáng)，回聲均勻性也越差。

綜上所述，圖像分析技術(shù)可輔助EUS對GIST的診斷，此類圖像分析技術(shù)簡單易操作，還可避免僅用EUS診斷過程中所存在的主觀性，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。

1.2EUS-EG技術(shù)及其在GIST診斷中的應(yīng)用 EUS-EG是利用超聲探頭沿探查方向給組織加壓后，依照各種組織不同的彈性系數(shù)以評價組織或病變的彈性，被用來對良惡性病變進(jìn)行鑒別。EUS-EG的診斷有定性、半定量和定量三種方法。定性診斷是通過彈性成像的顏色改變評價組織的硬度，不同的顏色代表不同硬度，紅色軟，藍(lán)色硬，黃色和綠色介于兩者之間，采用彈性成像評分標(biāo)準(zhǔn)(5分制)[6]定性區(qū)分不同硬度的良惡性病變。半定量診斷方法有兩種：一種是采用腫瘤區(qū)和周圍正常組織區(qū)之間的應(yīng)變率比值(strain ratio，SR)[7]，此方法可增加結(jié)果的準(zhǔn)確率，已被用于消化道黏膜下良惡性病變[7]的鑒別；另一種半定量方法是用應(yīng)變直方圖分析，應(yīng)變直方圖顯示了彈性成像圖上病變內(nèi)顏色的有序分布，以灰度顯示，明亮的顏色表示硬組織，而黑暗的表示軟組織[8]。第三種方法為定量診斷，彈性成像可通過力學(xué)知識轉(zhuǎn)化為楊氏模量(kPa)，用具體數(shù)值表示病變彈性軟硬程度來鑒別良惡性病變。EUS-EG因其具有無創(chuàng)、實(shí)用、易操作、費(fèi)用低等特點(diǎn)，可在EUS基礎(chǔ)上為醫(yī)師提供更多信息以提高惡性病變的檢出率，目前已用于胃腸道黏膜下良惡性腫瘤的鑒別診斷[7]。

葉穎劍等[7]用EUS-EG半定量方法SR比值對胃黏膜下良惡性病變進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)良性和惡性組平均應(yīng)變率和中位SR差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)?，F(xiàn)階段將EUS-EG用于對胃腸道良惡性腫瘤的鑒別較多，此良性腫瘤是依據(jù)彈性成像評分原則定義的，可能包括部分低危和中危GIST，因此該技術(shù)目前更常用于識別惡性程度高的GIST。

綜上所述，EUS-EG可在EUS基礎(chǔ)上為醫(yī)師提供腫瘤的硬度，進(jìn)而通過定性、半定量或定量診斷方式提高對GIST診斷的準(zhǔn)確率，為EUS-FNA獲取不到合格組織又不愿直接手術(shù)的患者提供了另一項(xiàng)檢查方式。目前國內(nèi)外對EUS-EG用于胃腸道間質(zhì)瘤診斷的研究較少。EUS-EG具備無創(chuàng)、實(shí)用、易操作等優(yōu)點(diǎn)，還可避免EUS診斷的主觀性，為GIST的早期診斷提供了較先前多一種選擇的檢查方式，避免了不必要的有創(chuàng)操作，有臨床應(yīng)用價值。

1.3CE-EUS及其在GIST診斷中的應(yīng)用 CE-EUS是將超聲與內(nèi)窺鏡相結(jié)合，并通過造影劑將病灶內(nèi)微血管及其灌注模式可視化的一項(xiàng)新型技術(shù)。CE-EUS因具有安全性強(qiáng)、快速、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，目前在胰腺、淋巴結(jié)、胃腸道、膽囊等良惡性病變鑒別診斷中廣泛應(yīng)用。諧波CH-EUS是應(yīng)用二代微泡態(tài)造影劑靜脈注射，通過選擇性諧波檢測元件檢測造影劑的非線性信號，同時刪除或分離組織產(chǎn)生的線性信號，從而增強(qiáng)微泡態(tài)造影劑對微血管及微灌注的顯示能力。CH-EUS避免了傳統(tǒng)多普勒超聲對慢血流、微血管的不顯影，還可避免血管運(yùn)動產(chǎn)生偽影的特點(diǎn)。多項(xiàng)研究已驗(yàn)證了CH-EUS對GIST與其他SMT以及不同危險等級GIST之間鑒別的價值。

Pesenti等[9]對經(jīng)病理確診的14例(5例GIST、9例良性SMT)胃或食管SMT行CH-EUS檢查，5例GIST在早期(幾秒鐘后)和晚期(>30 s)均有強(qiáng)化，而9例良性SMT中僅1例LM表現(xiàn)出不均勻強(qiáng)化，其余8例均未見強(qiáng)化，因此CH-EUS可作為EUS輔助GIST和LM鑒別的補(bǔ)充工具。Kamata等[10]對73例(GIST 58例、良性SMT 15例)上消化道黏膜下腫瘤行CH-EUS檢查，結(jié)果顯示GIST過度強(qiáng)化率和不均勻強(qiáng)化率均高于良性SMT(84.5%vs.26.7%、36.2%vs.13.3%)。若以過度強(qiáng)化為GIST的判定標(biāo)準(zhǔn)，則CH-EUS診斷GIST的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為84.5%、73.3%和82.2%。若以不均勻強(qiáng)化為GIST的判定標(biāo)準(zhǔn)，則敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為36.2%、86.7%和46.6%。因此該研究得出過度強(qiáng)化和不均勻強(qiáng)化是GIST的強(qiáng)化特征。GIST表現(xiàn)為過度強(qiáng)化并可以用來與良性SMT鑒別。

隨著CE-EUS技術(shù)的不斷發(fā)展，已有基于CE-EUS特征建立的GIST無創(chuàng)預(yù)測模型，用于對GIST與良性SMT以及不同危險等級GIST之間的準(zhǔn)確鑒別。Chul等[11]對37例GIST和33例LM研究發(fā)現(xiàn)：GIST組較LM組有更高的血管強(qiáng)化陽性率(81.1%vs.15.2%，P<0.05)和不均勻強(qiáng)化率(51.4%vs.15.2%，P<0.05)，GIST組長短軸比(long-short axis ratio，LSR)較LM組低(1.30vs.1.76，P<0.05)。行ROC曲線評估LSR預(yù)測GIST的效果，AUC為0.856，當(dāng)LSR=1.475時，區(qū)分GIST和LM的敏感度和特異度最高。另外，多因素Logistic回歸分析示血管強(qiáng)化陽性和低LSR是GIST的2個獨(dú)立預(yù)測因素，兩者用于將GIST從LM中鑒別出的敏感度分別為83.8%和81.1%。當(dāng)將LSR<1.475和血管強(qiáng)化陽性作為GIST無創(chuàng)預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)，則特異度和陽性預(yù)測值均高于90%(93.9%、92.3%)。Sakamoto等[12]對CE-EUS、對比增強(qiáng)多層螺旋CT和多普勒超聲檢查在檢測高危險性GIST瘤內(nèi)血管的敏感度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)CE-EUS的敏感度為100%，優(yōu)于另外兩種檢查。同時Photoshop軟件直方圖量化低危和高危GIST的血管強(qiáng)化和灌注特點(diǎn)并對其進(jìn)行分析，直方圖的單峰和雙峰分別表示均勻強(qiáng)化和不均勻強(qiáng)化。Sakamoto等[12]將GIST在CE-EUS下的圖像模式分為兩種類型：Ⅰ型為血管圖像上的規(guī)則血管和灌注圖像上的均勻增強(qiáng)；Ⅱ型為血管圖像上的不規(guī)則血管和灌注圖像上的不均勻增強(qiáng)。所有Ⅰ型均為低危險性GIST(n=8)，21例Ⅱ型腫瘤中，5例為低危險性GIST，其余16例均為高危險性GIST。若以Ⅱ型腫瘤特點(diǎn)為高危險性GIST的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此敏感度、特異度和總準(zhǔn)確度分別為100%、63%和83%，可見對低危險性和高危險性GIST鑒別的敏感度高達(dá)100%。

綜上所述，CE-EUS對GIST與LM以及不同危險性GIST之間的鑒別準(zhǔn)確性不低。低LSR、血管強(qiáng)化陽性、不均勻強(qiáng)化均為GIST與其他良性SMT鑒別的特征。未來可能會在CE-EUS基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)更多用于鑒別GIST和其他SMT或評估GIST治療效果的指標(biāo)。

1.4EUS-FNA技術(shù)及其在GIST診斷中的應(yīng)用 EUS-FNA對GIST術(shù)前診斷準(zhǔn)確率有較大波動，最高達(dá)90%以上，最低不足50%。因其在檢查過程中存在取材不足、假陰性高、術(shù)后并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，國內(nèi)尚未對其普遍應(yīng)用。目前國外采用EUS-FNA對胰腺良惡性病變、胃腸道SMT鑒別的研究較多，研究發(fā)現(xiàn)EUS-FNA可將許多良性腫瘤與潛在惡性或惡性腫瘤區(qū)分開來，避免了不必要的手術(shù)治療。EUS-FNA在GIST診斷中的應(yīng)用也較常見。

Kim等[13]對賁門部SMT行EUS-FNA檢查，診斷率為86.9%(93/107)、13.1%(14/107)未明確診斷。26例GIST行手術(shù)切除，術(shù)后病理與術(shù)前診斷一致率為100%，其中有20%為高危險性GIST。賁門部SMT術(shù)前行EUS-FNA檢查以將良性和潛在惡性或惡性腫瘤區(qū)分開很有必要。此技術(shù)可以避免良性腫瘤患者的手術(shù)治療。有研究報道病變直徑的大小會影響EUS-FNA診斷的準(zhǔn)確率。Attila等[14]研究驗(yàn)證了上述結(jié)論。Attila及其團(tuán)隊(duì)成員將22例上消化道黏膜下病變分為直徑<2 cm(n=10)和>2 cm(n=12)兩組，發(fā)現(xiàn)EUS-FNA對直徑>2 cm組的診斷準(zhǔn)確率明顯高于直徑<2 cm組(91.6%vs.50%，P<0.05)。

另有多項(xiàng)研究報道了病理學(xué)家快速現(xiàn)場評估(rapid on-site evaluation，ROSE)在EUS-FNA術(shù)前診斷過程中有提高其診斷準(zhǔn)確率的作用。Tamura等[15]對比了有ROSE(n=22)和無ROSE(n=10)EUS-FNA對GIST診斷的準(zhǔn)確率，結(jié)果顯示有ROSE組診斷準(zhǔn)確率顯著高于無ROSE組(100%vs.80%，P<0.05)。另外，兩者穿刺的次數(shù)及平均手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Sandoh等[16]對59例胃GIST進(jìn)行EUS-FNA檢查的過程中均行ROSE，術(shù)前術(shù)后診斷結(jié)果一致率為83.1%(49/59)，假陰性率為13.6%(8/59)，有2例未行細(xì)胞學(xué)檢查。此研究認(rèn)為EUS-FNA快速現(xiàn)場評估可以獲取足夠的標(biāo)本，能提高對胃GIST患者術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。ROSE在EUS-FNA過程中作用是顯著的，可以立即反饋取材是否不足或是否恰當(dāng)，還可減少或避免無效穿刺，以提高診斷準(zhǔn)確率。

綜上所述，EUS-FNA技術(shù)在直徑<2 cm的GIST診斷中安全性高。盡管ROSE對EUS-FNA診斷準(zhǔn)確率及取材合格率有提高作用，但由于病理學(xué)家出現(xiàn)在診斷現(xiàn)場存在一定困難，因此，對于此困難可由經(jīng)過一定培訓(xùn)的內(nèi)鏡醫(yī)師來代替進(jìn)行解決，但最終細(xì)胞學(xué)或免疫組化結(jié)果仍必須交由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)專家診斷。

2 總結(jié)和展望

EUS及其相關(guān)技術(shù)已在GIST診斷中廣泛應(yīng)用，這些技術(shù)在EUS檢查基礎(chǔ)上為內(nèi)鏡醫(yī)師提供更多輔助診斷信息，被譽(yù)為內(nèi)鏡醫(yī)師的“第三只眼”。隨著各種EUS相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，相信在將來EUS相關(guān)技術(shù)在GIST、胃腸道黏膜下腫瘤以及其他良惡性病變的鑒別過程中應(yīng)用更加普遍，甚至在惡性腫瘤的靶向治療、評估治療效果中也會有更廣闊的前景。