謝玉潔 岳殿超

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣州 510080

甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（hyperparathyroidism，HPT）可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和三發(fā)性3 種類型，其 中 原 發(fā) 性HPT（ primary hyperparathyroidism，PHPT）發(fā)病率最高，臨床癥狀以骨骼和腎臟損傷為主。但部分患者可無明顯臨床癥狀，近年來其數(shù)量隨體檢的普及逐漸增加，無癥狀已成為美國和加拿大等常規(guī)進(jìn)行生化檢查的國家初診PHPT 最常見的表現(xiàn)之一[1]。

PHPT 最常見的病理類型是單發(fā)性甲狀旁腺腺瘤（88.9%），其次為甲狀旁腺腺體多發(fā)病變，如增生（5.7%）和雙甲狀旁腺腺瘤（4.1%），而甲狀旁腺癌較為罕見[2]。此外，約6%～16%的患者存在異位甲狀旁腺[3]。在一項503 例尸檢研究中，研究者對其甲狀旁腺進(jìn)行解剖，其中甲狀旁腺數(shù)量多于4個的占13%，多為5 個腺體，第5 個腺體多位于胸腺中[4]。這些非常規(guī)位置和非常規(guī)數(shù)量的甲狀旁腺病變是造成臨床漏診、誤診和病情反復(fù)的主要原因。

HPT 的治療方法主要依賴手術(shù)切除，術(shù)前影像檢查既可初步篩選單發(fā)甲狀旁腺腺瘤，還可定位功能亢進(jìn)的異位腺體。甲狀旁腺顯像陰性患者使用術(shù)中甲狀旁腺激素（intraoperative parathyroid hormone，IOPTH）測定，術(shù)后20 min 時測定IOPTH 較術(shù)前基線下降超過80%是預(yù)測手術(shù)成功的良好指標(biāo)，但仍存在一定的假陰性率，特別是進(jìn)行第2 次甲狀旁腺手術(shù)的患者[5]，因此術(shù)前準(zhǔn)確定位對手術(shù)至關(guān)重要。

1 核醫(yī)學(xué)影像方法在HPT 中的應(yīng)用

1.1 甲狀旁腺核素平面顯像

甲狀旁腺核素平面顯像最常用的示蹤劑為99Tcm-MIBI。早在1989 年，Coakley 等[6]提出將該親脂性陽離子復(fù)合物應(yīng)用于甲狀旁腺核素平面顯像。后來其他甲狀旁腺腺瘤超微結(jié)構(gòu)的相關(guān)研究結(jié)果顯示，99Tcm-MIBI 顯像機(jī)制主要與富含線粒體的嗜氧性細(xì)胞的攝取相關(guān)[7]。此后，甲狀旁腺核素平面顯像開始逐漸應(yīng)用于臨床，常用的顯像方法有以下2 種：99Tcm-MIBI雙時相顯像（99Tcm-MIBI）和雙示蹤劑減影顯像（123I或99TcmO?4）。目前國內(nèi)以應(yīng)用99Tcm-MIBI 雙時相顯像為主，雙示蹤劑顯像應(yīng)用較少。

99Tcm-MIBI 的應(yīng)用非常廣泛，可檢測功能亢進(jìn)的異位甲狀旁腺，但其非甲狀旁腺的特異性顯像劑，惡性結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤、鰓裂殘跡、胸腺腫大伴囊腫和甲狀腺炎等都可表現(xiàn)為高攝取[8]。同時，小病灶對99Tcm-MIBI 的攝取易被甲狀腺掩蓋，從而出現(xiàn)假陰性。囊性甲狀旁腺腺瘤不攝取99Tcm-MIBI 也會出現(xiàn)假陰性[9]。故臨床上常聯(lián)合超聲檢查，以排除非甲狀旁腺疾病的干擾。

有文獻(xiàn)報道甲狀旁腺雙時相顯像特異度較高，但不同研究者所報道的靈敏度差異較大，F(xiàn)rank 等[10]的Meta 分析結(jié)果顯示，99Tcm-MIBI 雙時相顯像的綜合靈敏度和陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）分別為76%和86%。Wei 等[11]的Meta 分析結(jié)果顯示，甲狀旁腺雙時相核素平面顯像的靈敏度為63%，PPV 為90%。另外，有研究根據(jù)病理分型分析結(jié)果得出，甲狀旁腺單發(fā)腺瘤靈敏度最高，可達(dá)到88.44%，增生為44.46%，雙腺瘤則為29.95%[2]，造成差異的原因可能與病變的體積有關(guān)。

雙示蹤劑減影顯像較99Tcm-MIBI 雙時相顯像存在優(yōu)勢，其靈敏度明顯高于雙時相顯像[12-13]。另外，123I 能有效識別甲狀腺結(jié)節(jié)，減少99Tcm-MIBI顯像單獨(dú)應(yīng)用時可能出現(xiàn)的假陽性現(xiàn)象[14]。但是123I 的市場供應(yīng)有限，目前在國內(nèi)的應(yīng)用較少。

總體而言，甲狀旁腺核素平面顯像是二維顯像，對解剖結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)顯示較差，只能根據(jù)甲狀腺的位置確定甲狀旁腺病變的大概位置，當(dāng)病灶較小時易漏診，對雙腺瘤和增生病變的診斷差強(qiáng)人意，如何提高99Tcm-MIBI 顯像陰性病變的診斷率，排除非甲狀旁腺疾病的干擾將成為后續(xù)研究的探索方向。

1.2 甲狀旁腺SPECT 與SPECT/CT 顯像

甲 狀 旁 腺99Tcm-MIBI SPECT 和SPECT/CT 與99Tcm-MIBI 雙時相顯像應(yīng)用同種示蹤劑，具有相同的攝取原理，但99Tcm-MIBI SPECT 和SPECT/CT作為三維顯像，可更清楚地顯示病變的位置，避免平面顯像時甲狀腺攝取背景掩蓋病灶，排除非甲狀旁腺疾病的干擾。相對而言，99Tcm-MIBI SPECT/CT顯像中的同機(jī)CT 可提供衰減校正，能提供更詳細(xì)的解剖細(xì)節(jié)和更明確的解剖定位。另外，若同時采集99Tcm-MIBI SPECT/CT 早期相和延遲相，既不增加患者的受輻照劑量，還能進(jìn)一步提高診斷的靈敏度和準(zhǔn)確率[15]。

99Tcm-MIBI SPECT/CT 較99Tcm-MIBI SPECT 是否具有更高的臨床價值眾說紛紜。Lee 等[16]的研究結(jié)果顯示，SPECT/CT 與SPECT 術(shù)前定位的臨床價值差別較小，常規(guī)的多模態(tài)成像技術(shù)增加的臨床效益小，卻增加了患者額外的花費(fèi)。Pata 等[17]的研究結(jié)果顯示，SPECT/CT 可顯示病變解剖細(xì)節(jié)和明確解剖定位，從而有助于外科醫(yī)師制定最佳的手術(shù)方案并縮短手術(shù)時間，故與單純99Tcm-MIBI SPECT 進(jìn)行甲狀旁腺定位相比可降低手術(shù)成本。曹景佳和李亞明[18]的研究結(jié)果顯示，雙時相顯像聯(lián)合SPECT/CT 優(yōu)于單獨(dú)使用雙時相顯像，融合CT 有助于發(fā)現(xiàn)更小的甲狀旁腺病灶，提高HPT 病灶檢出的靈敏度。綜上所述，99Tcm-MIBI SPECT/CT可提供更詳細(xì)的解剖細(xì)節(jié)[19]，是目前精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢，與位置適當(dāng)?shù)膯伟l(fā)性腺瘤患者相比，其在異位甲狀旁腺和多發(fā)甲狀旁腺病變患者中的性價比更高。

1.3 18F-膽 堿（ 18F-fluorocholine，F(xiàn)CH）PET/CT顯像

2014 年，研究者將18F-FCH PET/CT 應(yīng)用于前列腺腫瘤時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)增生的甲狀旁腺有攝取[20]。此后，18F-FCH 逐漸顯示出其在甲狀旁腺腺瘤診斷和定位中的價值[21]。FCH 作為磷脂類似物，能與增殖活躍細(xì)胞新合成的細(xì)胞膜結(jié)合，其攝取隨磷脂依賴性膽堿激酶的上調(diào)而增加，既往相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺腺瘤的磷脂依賴性膽堿激酶的上調(diào)與甲狀旁腺素的分泌水平相關(guān)[22-23]。其應(yīng)用于診斷甲狀旁腺病變的靈敏度和特異度明顯高于傳統(tǒng)的超聲及甲狀旁腺核素平面顯像[24]，甚至優(yōu)于SPECT 和SPECT/CT 顯像。PET/CT較SPECT/CT 具有更高的空間分辨率，較高的病變-背景對比度，較SPECT/CT能檢測出體積較小的功能亢進(jìn)的甲狀旁腺病變。Lezaic 等[25]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18F-FCH PET/CT 診斷PHPT 患者腺體的總靈敏度為92%，明顯高于99Tcm-MIBI SPECT 的64%。Beheshti 等[26]的研究結(jié)果顯示，18F-FCH PET/CT診斷PHPT 患者腺體的靈敏度（93.7%）也明顯高于99Tcm-MIBI SPECT/CT（60.8%）。此外，18F-FCH PET/CT 的輻射劑量明顯低于99Tcm-MIBI 平面顯像和99Tcm-MIBI SPECT/CT顯像。Rep 等[27]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18F-FCH 雙時相PET/CT 的電離輻射水平為2.8 mSv，這明顯低于99Tcm-MIBI SPECT/CT（6.8 mSv）和99Tcm-MIBI 甲狀旁腺雙時相平面顯像（7.4 mSv）的電離輻射水平。在初診的甲狀旁腺疾病患者中，18F-FCH PET/CT能有效檢測甲狀旁腺腺瘤與增生，對甲狀旁腺多發(fā)病灶診斷的靈敏度和特異度高于99Tcm-MIBI SPECT/CT 和99Tcm-MIBI 雙 時 相 顯 像[25]。此 外，18F-FCH PET/CT亦可有效定位功能亢進(jìn)的異位甲狀旁 腺[24]。Hocevar等[21]僅 進(jìn) 行18F-FCH PET/CT 顯像，未行IOPTH 監(jiān)測，結(jié)果顯示，151 例PHPT患者中只有2 例假陰性患者，PPV 為95.2%，這2 例患者的術(shù)后病理結(jié)果為單發(fā)甲狀旁腺腺瘤。因此，研究者認(rèn)為18F-FCH PET/CT 單獨(dú)應(yīng)用于微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)定位較為可靠。

然而，18F-FCH 并非甲狀旁腺病變的特異性示蹤劑，臨床應(yīng)用中需綜合考慮其存在的假陽性及假陰性現(xiàn)象。由于甲狀腺癌、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和炎癥攝取18F-FCH[28]，可干擾甲狀旁腺病變的診斷，需結(jié)合患者既往病史及其他影像學(xué)檢查（如超聲等）以求更準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。對于假陰性現(xiàn)象，有研究結(jié)果顯示，在甲狀旁腺腺瘤中18F-FCH PET/CT 的假陰性結(jié)果可能與腺瘤大小及功能狀態(tài)相關(guān)[29]。此外，甲狀腺內(nèi)甲狀旁腺腺瘤也可因甲狀腺對18F-FCH 攝取的掩蔽而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

總體而言，18F-FCH PET/CT 對HPT 術(shù)前定位具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確率，對多發(fā)的甲狀旁腺病灶及小病灶，甚至異位甲狀旁腺均有良好的診斷價值。但是目前的研究多為小樣本，且前瞻性研究較少，仍需大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的研究。另外在顯像方案的制定方面，半定量分析甚至是臨床成本效益等方面也需進(jìn)一步的研究。

1.4 11C-蛋氨酸 （11C-methionine，11C-MET ） PET/CT顯像

1994 年，Hellman 等[30]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，11C-MET 可定位高功能甲狀旁腺組織，之后11C-MET PET/CT 應(yīng)用于PHPT 的研究逐步開展。甲狀旁腺對11C-MET 的攝取機(jī)制目前尚不明確。

目前對11C-MET PET/CT 的研究多以小樣本量為主，多作為其他影像學(xué)手段的補(bǔ)充（如99Tcm-MIBI和超聲等）。Weber 等[31]的研究結(jié)果顯示，76%超聲和99Tcm-MIBI PET/CT 診斷為陰性的腺瘤可被11C-MET PET/CT 發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確定位。同時，Lenschow等[32]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，11C-MET PET/CT 可檢出94%的99Tcm-MIBI SPECT/CT 陰性腺瘤。故目前文獻(xiàn)多將其用于其他影像術(shù)前定位陰性的患者。

不同于甲狀旁腺腺瘤的良好顯像效果，11C-MET PET/CT 對增生性甲狀旁腺的檢測能力較差。Weber等[33]的另一項對5 例甲狀旁腺多發(fā)病變患者的研究結(jié)果中，僅僅檢測出2 例雙腺瘤患者中1 例患者的1 個腺瘤；在另外3 例甲狀旁腺增生患者中，檢測出其中2 例增生的單個增生腺體，1 例增生的2 個增生腺體。另外，Tang 等[34]報道，11C-MET PET/CT對甲狀旁腺腺瘤的診斷靈敏度為92%，對增生的診斷靈敏度卻為68%。增生性甲狀旁腺腺體通常比腺瘤體積更小，重量更輕，這兩個因素可能都與11C-MET PET/CT 對檢測增生性甲狀旁腺的靈敏度降低相關(guān)[35]。

PET 較SPECT 具有更高的時間分辨率及空間分辨率，但費(fèi)用高，現(xiàn)場回旋加速器的要求及復(fù)雜的標(biāo)記程序限制了11C-MET PET/CT 的廣泛應(yīng)用，其檢測增生性甲狀旁腺及雙腺瘤的能力有限，初診患者的應(yīng)用較少，可考慮作為補(bǔ)充手段用于頑固性及復(fù)發(fā)性HPT 的診斷。

2 其他影像學(xué)方法

2.1 超聲

目前超聲聯(lián)合99Tcm-MIBI 甲狀旁腺核素平面顯像是PHPT 術(shù)前定位和診斷的首選影像學(xué)方法。超聲無輻射、檢查時間短、價格低廉且操作較為簡單。另外，超聲可觀察甲狀旁腺病變的位置深度、形態(tài)特征、微鈣化以及病變的血流情況。超聲應(yīng)用于PHPT 伴隨甲狀腺腫、頸淋巴結(jié)腫大的患者有特殊的優(yōu)勢。另外，囊性腺瘤在99Tcm-MIBI 平面顯像中可表現(xiàn)為假陰性，而超聲能識別囊性腺瘤邊緣特征性的豐富血流，避免漏診[36]。超聲造影還可較常規(guī)超聲具有更高的診斷價值，Ramírez 等[37]的研究結(jié)果顯示，超聲造影的靈敏度為66.7%，高于常規(guī)超聲的51.8%。此外，超聲還可用于指導(dǎo)甲狀旁腺和甲狀腺病變的穿刺活檢。

超聲對甲狀旁腺增生及雙腺瘤的診斷差強(qiáng)人意。Ruda 等[2]的回顧性研究結(jié)果顯示，超聲對PHPT 的總體靈敏度為78.5%，其中甲狀旁腺增生亞組的靈敏度為34.9%，雙腺瘤亞組靈敏度僅為16.2%。超聲受骨骼及空氣聲窗的影響，對異位甲狀旁腺的定位較差，特別是對位于縱隔等較深部位的甲狀旁腺。另外，超聲檢查在臨床實踐中更多依賴操作者的手法和經(jīng)驗。

2.2 四維（four-dimensional，4D）CT

4D CT 包括3 部分：平掃圖像、增強(qiáng)動脈期和增強(qiáng)延遲期。典型的甲狀旁腺腺瘤在平掃圖像表現(xiàn)為低密度，增強(qiáng)動脈期表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化，增強(qiáng)延遲期的密度減低[38]。4D CT 檢查時間短，可在多個平面上顯示出高分辨率解剖信息，對甲狀旁腺多發(fā)病變相對靈敏且能檢測出功能亢進(jìn)的異位甲狀旁腺。對初次就診的PHPT 患者，4D CT 對甲狀旁腺定位的靈敏度為77%～92%，PPV 為87%～95%[39]。相比99Tcm-MIBI SPECT 和超聲，Starker 等[40]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，86%的病例4D CT 定位正確，而99Tcm-MIBI SPECT 和超聲的準(zhǔn)確率分別為40%和48%。此外，Rameau 等[41]的研究結(jié)果顯示，4D CT 對異常甲狀旁腺腺體定位的靈敏度為84.6%，而對6 例甲狀旁腺多發(fā)病變（1 例雙腺瘤和5 例增生）的靈敏度亦可達(dá)到83.3%。另外，Starker 等[40]對7 例超聲和99Tcm-MIBI 顯像均為陰性的甲狀旁腺雙腺瘤及增生的研究結(jié)果顯示，4D CT 可正確檢測其中6 例。

盡管4D CT 具有以上諸多優(yōu)勢，但是其爭議主要是輻射風(fēng)險，甲狀旁腺的CT 檢查不可避免地使甲狀腺組織接受一定程度的輻射。Mahajan 等[42]對比并評估了4D CT 與SPECT 的輻射劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4D CT 對甲狀腺的輻射劑量約是SPECT 的57 倍。而這意味著對20 歲的婦女而言，其一生患甲狀腺癌的風(fēng)險約為0.1%。為了減少輻射劑量，目前有研究者探索要么減少每次的掃描劑量，甚至減少平掃圖像，或者減少任意一個增強(qiáng)期相，探索如何縮小掃描視野等，但具體如何平衡輻射劑量與臨床診斷效益，可能還需要更多研究結(jié)果的評估。

此外，靜脈注射碘化造影劑除可引起過敏反應(yīng)外，還會導(dǎo)致造影劑腎病。過去認(rèn)為慢性腎臟病患者患造影劑腎病的風(fēng)險隨著慢性腎臟病的嚴(yán)重程度而增加，這在一定程度上限制了4D CT 在尿毒癥合并繼發(fā)HPT 患者中的應(yīng)用[43]。但是目前越來越多的研究結(jié)果顯示，靜脈注射造影劑不會增加腎功能嚴(yán)重受損的患者急性腎損傷、透析和病死的風(fēng)險[44]。未來能否將4D CT 用于慢性腎臟病患者，還需要更多的研究及探討。因此，4D CT 目前仍為HPT 定位和診斷的二線影像學(xué)方法。

2.3 MRI 和4D MRI

目前MRI 在HPT 中的應(yīng)用較少。近年來3.0 T MRI 的應(yīng)用逐漸廣泛，Dixon 技術(shù)可獲得優(yōu)秀且均勻的脂肪抑制圖像，其較高的空間分辨率和良好的信噪比，可提高圖像質(zhì)量與病變檢測能力，有助于識別更小的病變。同時，T2 加權(quán)成像和彌散加權(quán)成像（DWI）圖像上更易于分辨甲狀旁腺病變與附近的正常結(jié)構(gòu)[45]。此外，MRI 不受輻射劑量限制，可在多個時間點采集圖像，具有高軟組織分辨率，還可多平面成像，了解病變的毗鄰關(guān)系。

4D MRI 和4D CT 都是基于甲狀旁腺病變的血流灌注特性，受4D CT 的啟發(fā)，4D MRI 在HPT中的研究日益增多，特別是甲狀旁腺腺瘤，但對HPT 其他病理類型的相關(guān)研究比較少。4D MRI 的主要優(yōu)點是無輻射且具有與4D CT 相當(dāng)?shù)脑\斷效能，對初診患者的診斷靈敏度為64%～93%，PPV 為67%～93%[36]。Becker 等[46]應(yīng)用4D MRI 發(fā)現(xiàn)了11個體積＜0.5 cm3功能亢進(jìn)的甲狀旁腺腺體，明顯優(yōu)于常規(guī)的MRI T1 加權(quán)成像和T2 加權(quán)成像。Nael等[47]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4D MRI 可用于探討甲狀旁腺腺瘤的多血管性。同時，多參數(shù)MRI 灌注可以區(qū)分甲狀旁腺腺瘤與其他頸部結(jié)構(gòu)，具有較高的診斷準(zhǔn)確率。

盡管4D MRI 應(yīng)用前景似乎良好，但是目前相關(guān)文獻(xiàn)較少，大多數(shù)研究都受到樣本大小的限制且缺乏與傳統(tǒng)影像對比的相關(guān)研究。此外，4D MRI成本高、檢測時間長，目前其較多應(yīng)用于繼發(fā)或復(fù)發(fā)性HPT，或既往有頸部手術(shù)史的患者。

3 小結(jié)

多種影像學(xué)方法聯(lián)合使用，大大提高了甲狀旁腺手術(shù)的效能，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率。由于傳統(tǒng)的99Tcm-MIBI 平面顯像在診斷甲狀旁腺腺瘤或增生中存在不足，其也受到其他影像學(xué)方法的挑戰(zhàn)。甲狀旁腺核素平面顯像可定位功能亢進(jìn)的異常甲狀旁腺，但對解剖細(xì)節(jié)顯示較差；99Tcm-MIBI SPECT和SPECT/CT 顯像可較清晰地顯示解剖細(xì)節(jié)，目前是術(shù)前常規(guī)檢查項目之一；PET/CT 顯像盡管價格昂貴，普及率低，但是分辨率更高，有多種顯像劑可以使用，其中11C-MET PET/CT 補(bǔ)充用于頑固性及復(fù)發(fā)性HPT 的診治，以發(fā)現(xiàn)超聲和99Tcm-MIBI顯像漏診的甲狀旁腺病變；18F-FCH PET/CT 顯像較99Tcm-MIBI SPECT/CT 顯像具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確率，還可有效診斷腺瘤與增生；超聲檢查無輻射、價格低廉且操作簡易，但受操作者的手法和經(jīng)驗影響較大；4D CT 應(yīng)用前景良好，但輻射劑量大；4D MRI 雖無輻射且具有與4D CT 相當(dāng)?shù)男阅?，但其價格昂貴，檢查時間長，目前二者應(yīng)用較少，仍為二線推薦的影像學(xué)方法。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明謝玉潔負(fù)責(zé)綜述的撰寫；岳殿超負(fù)責(zé)綜述的審閱。