姜瑤 杜俊煒 徐征宇 劉江 劉帥 耿碩

髖關節(jié)置換術一直被認為是解決骨關節(jié)疾病的最佳手段之一。盡管材料學的進展使得髖關節(jié)假體離子釋放水平得以降低。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，假體產(chǎn)生的金屬離子是通過多機制、多界面進行釋放的。此外，我國早期進行髖關節(jié)置換的患者，由于材料的限制、假體產(chǎn)生金屬離子造成的并發(fā)癥等問題，使得需要進行翻修的患者明顯增加。目前，由金屬離子所產(chǎn)生的問題，始終沒有得到完美的解決，其產(chǎn)生的各類局部和全身的并發(fā)癥，也一直在困擾著醫(yī)患。鑒于此種情況，本文通過髖關節(jié)假體金屬離子的產(chǎn)生機制與界面及影響因素、離子與假體功能之間的關系、金屬離子對機體的影響3 個方面，進行如下綜述。

1 假體金屬離子的產(chǎn)生機制與界面及影響因素

1.1 假體金屬離子的產(chǎn)生機制與界面

1.1.1 金屬離子的產(chǎn)生機制

髖關節(jié)假體產(chǎn)生的金屬離子包括鈷、鉻、鈦、鉬、鎳、鋁等，對于金屬離子產(chǎn)生的機制目前包括磨損和腐蝕。

磨損主要產(chǎn)生的是金屬顆粒和碎片，其發(fā)生機制主要有3 種：疲勞、循環(huán)應力引起的微裂紋和磨損顆粒[1]。腐蝕是由于金屬在體內(nèi)復雜的理化環(huán)境下，與體液發(fā)生化學（或電化學）反應，產(chǎn)生可溶性離子的過程。磨損產(chǎn)生的金屬顆粒還可以通過內(nèi)環(huán)境以及細胞內(nèi)的二次電化學腐蝕作用而產(chǎn)生更多的金屬離子，甚至激活胞內(nèi)和胞外的細胞凋亡途徑[2]。

1.1.2 金屬離子產(chǎn)生的界面

金屬離子產(chǎn)生的界面主要包括：頭杯界面、頭頸錐形界面、柄—骨/骨水泥界面。

1.1.2.1 頭杯界面

既往頭杯界面多由金屬制備，隨著材料工藝的進展，陶瓷對陶瓷界面假體已被廣泛使用。而在該類材料界面中，由頭杯界面造成的金屬離子釋放得到了明顯改善。由于早期材料工藝問題，陶瓷股骨頭易在碎裂、撞擊后產(chǎn)生細小的陶瓷碎片，而對假體造成進一步的磨損，相對加速金屬離子的釋放，最終導致假體失效，嚴重情況下甚至需要進行翻修手術。而由于細小的碎屑清除困難，大大增加了手術難度。因此，此時往往選擇帶有鈦合金金屬套筒的陶瓷股骨頭進行翻修，需要注意的是，此種翻修手段卻在錐形界面上增加了金屬和金屬的接觸界面，從而增加離子釋放[3]。

1.1.2.2 頭頸錐形界面

近年來，由于目前股骨柄仍以金屬材質(zhì)為主，針對頭頸錐形界面離子釋放的相關研究呈持續(xù)上升趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，相較于頭杯界面，頭頸錐形界面產(chǎn)生的離子含量和顆粒形態(tài)有所不同。而且，錐形界面產(chǎn)生的磨損碎屑比頭杯界面的磨損碎屑往往更具有免疫原性和細胞毒性[4]。Sidaginamale 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，當來自錐形界面的金屬顆粒、離子占金屬團聚的組分越高，團聚顆粒越小，相應血液和關節(jié)液樣品中鉻離子濃度會相對越低，通過研究錐形界面的沉淀物，其富含鉻也似乎證明了這一觀點。

1.1.2.3 柄—骨/骨水泥界面

股骨假體目前選用的材質(zhì)仍以金屬為主，其固定方式分為生物型和水泥型，由此產(chǎn)生了兩種界面：柄—骨界面、柄—骨水泥界面。對于生物型假體的柄—骨界面，盡管有研究表明，細胞能在材料表面形成保護膜，但因磨損、微動等原因，使細胞受損導致黏附力下降，這造成假體材料的腐蝕后釋放金屬離子。當新的細胞黏附時，這種微動腐蝕速率又會有所下降，從長期來看，這種微動腐蝕可能會造成假體松動和產(chǎn)生大量的金屬離子沉積，從而產(chǎn)生不良后果[6]。

對于骨水泥柄，Howell 等[7]通過對172 個柄—骨水泥界面的研究發(fā)現(xiàn)，92%的股骨柄存在“拋光”性的磨損現(xiàn)象，這種磨損被證實，是由于股骨柄對抗骨水泥應力，導致了骨水泥碎片和金屬離子的產(chǎn)生，產(chǎn)生物質(zhì)會沿骨水泥幔與周圍骨組織和巨噬細胞發(fā)生反應，導致股骨柄假體的無菌性松動。另外，骨水泥收縮峰后，微孔邊緣的微動以及人體生理負荷會對假體造成磨損，同樣可導致假體表面鈍化膜破壞，使得假體金屬離子釋放增加[8]。

1.2 假體產(chǎn)生離子的影響因素

目前研究較為明確的影響因素有股骨頭假體尺寸、髖臼杯傾斜角度、性別差異、局部和全身的離子分布不同、3D打印制作工藝的差異等。

關于股骨頭假體尺寸在影響假體離子釋放的研究發(fā)現(xiàn)，當其徑長增加，使髖臼杯產(chǎn)生更多邊緣負荷，造成更為嚴重的錐形界面磨損，導致離子釋放增加[9]。這和髖臼杯放置角度對離子產(chǎn)生的影響機制相似，隨著術中放置髖臼杯外展角增大，其假體磨損率、金屬離子水平更高。尤其當角度大于50°時，磨損率、金屬離子水平會出現(xiàn)明顯升高，且一些臨床數(shù)據(jù)表明，此時金屬沉積病的發(fā)生率會提高[10]。

針對性別的影響研究，在接受關節(jié)置換的女性患者中，由假體釋放的鉻離子往往高于男性，這可能使女性患者面臨更高的假體失效風險[11]。Vendittoli 等[12]的報道亦指出，女性患者接受髖關節(jié)置換后，可釋放更多的金屬離子。對于產(chǎn)生的這種現(xiàn)象，目前比較流行的假說認為，可能是由于男女之間不同的髖關節(jié)解剖結(jié)構(gòu)與不同的生物力學承載造成的。

在局部和全身對金屬離子的影響上，盡管金屬離子會進入循環(huán)系統(tǒng)，但是大多數(shù)假體釋放的金屬離子仍然會保留在假體周圍組織，其鈷和鉻離子濃度可高達數(shù)千ppb（part per billion），遠高于術前的金屬離子濃度。Lehtovirta 等[13]發(fā)現(xiàn)，鉻離子在假體周圍組織中含量較其他離子更高，其中位數(shù)濃度比鈷離子高出6 倍以上，而血液中鈷離子濃度則高于鉻離子。其主要機制是，鉻離子會在關節(jié)假體周圍組織中累積，而鈷離子則會迅速轉(zhuǎn)移到血液中，并經(jīng)過尿液排出。

目前，對于嚴重骨缺損和較為困難的手術，可通過3D打印技術進行個性化假體定制以滿足患者需求。但是有研究發(fā)現(xiàn)，3D 打印的假體由于微觀結(jié)構(gòu)與制造技術不同于傳統(tǒng)，傳統(tǒng)的關節(jié)假體通常采用成模鑄造技術進行制備，其金屬相更為穩(wěn)定，而采用電子束熔化制備的3D 打印假體，其金屬結(jié)構(gòu)中存在更多不穩(wěn)定金屬相，導致其耐腐蝕性較弱，且更容易造成離子析出[14]。

臨床上還存在一些具有爭議性的影響因素，如身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）值對離子水平的影響，進行關節(jié)置換患者的BMI 值與術后金屬離子水平的相關性尚未得到統(tǒng)一共識[15]。

2 離子與假體功能之間的關系

2.1 離子濃度和假體功能的關系

假瘤、過敏等一系列生物學反應都是導致髖關節(jié)植入物無菌性松動、假體失效的重要原因，這些生物學不良反應與金屬離子密不可分。目前能夠引起假體功能變化的金屬離子濃度閾值，尚未得到共識。2017 年，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局報告稱全血中1 種或2 種金屬離子（鈷或鉻）以7 ppb 作為安全閾值，超過此閾值建議進行更為緊密的隨訪和影像學評估。但是，Hart 等[16]指出閾值設置為7 ppb 時靈敏度較差（特異性89%、靈敏度52%）。Zywiel 等[17]的研究建議把該閾值設為4 ppb，盡管此閾值大幅提高特異性（95%），但靈敏性也明顯降低（25%）。對此Malek 等[18]建議閾值設為3.5 ppb，該閾值盡管靈敏度高達74%，但是特異性卻低至27%。針對于關節(jié)假體，近年來的一些研究確定了其對應的金屬離子閾值[19]，這種假體的金屬閾值在特異性和靈敏度均表現(xiàn)良好，如對BHR（Birminghamhip resurfacing）假體離子釋放的安全濃度閾值選取5.5 ppb 時，研究發(fā)現(xiàn)其特異性和靈敏性分別達到86.8%和70.6%。遺憾的是，目前這種閾值缺少更為全面的數(shù)據(jù)，當前臨床上的閾值大多還是以7 ppb 作為參考閾值。

當金屬離子濃度高于閾值時，金屬化病、假瘤、無菌性淋巴細胞性血管炎相關病變、骨溶解等相關并發(fā)癥的發(fā)生率均會有明顯提高，而且對頭頸錐形界面的影響甚至會導致陶瓷頭的碎裂等其他相關問題。從長期角度考慮，隨著金屬離子濃度升高，造成的并發(fā)癥會降低假體功能以及生存率，尤其當離子濃度高于7 ppb 時，并發(fā)癥發(fā)生的概率可提高49倍[20]。但臨床上單純以離子閾值作為進行翻修和疾病診斷的參考并不充分，其原因在于:①可能有遺漏的假陰性患者;②缺少更多的臨床數(shù)據(jù)支持;③目前常用檢測離子濃度手段是電感耦合等離子質(zhì)譜耦合（inductively coupled plasma，ICP），盡管手段較為統(tǒng)一，但是每個實驗室或醫(yī)院的檢測結(jié)果可能存在差異，所以建議臨床醫(yī)生還需結(jié)合影像學、臨床癥狀等[21]。

2.2 鈷/鉻離子比值和錐形界面的關系

Kwon 等[22]考慮到錐形界面的離子釋放的特殊性，研究鈷/鉻離子比值對診斷錐形界面腐蝕的預測。研究發(fā)現(xiàn)，當錐形界面腐蝕程度越高，鈷/鉻離子比值越高。不過這種手段具有明顯的缺陷：首先，錐形界面離子釋放的鈷/鉻比值結(jié)果，是由單一性的鉻離子更高析出傾向而產(chǎn)生，而非通過鈷離子更高的釋放導致；其次，該比值可能被其他界面產(chǎn)生的離子所掩蓋，也就意味著，對于鈷/鉻離子比值沒有升高的患者，也可能存在較為嚴重的錐形界面腐蝕。

3 金屬離子對機體的影響

金屬離子產(chǎn)生的局部并發(fā)癥包括假瘤、無菌性淋巴細胞性血管炎相關病變（alymphocytic vasculitis-associated lesion，ALVAL）、金屬離子過敏反應等，全身性并發(fā)癥包括器官毒性、致癌性、致畸性等。無論局部或全身并發(fā)癥，最終都會導致假體失效、骨溶解、器官損傷等嚴重問題。

3.1 局部并發(fā)癥

3.1.1 假瘤

假瘤在不同材質(zhì)的假體界面均可發(fā)生[23]，通常將其定義為，在對磨損碎片的反應、假體松動或感染時，產(chǎn)生的具有炎性特征的腫瘤樣腫塊。目前比較流行的假說認為持久的細胞毒性反應、對金屬離子的超敏性或兩者兼而有之被認為是假瘤形成的主要機制[24]。此外，假瘤雖是非腫瘤性的，但具有惡變傾向，最終導致廣泛骨和軟組織破壞，并引起臨床上出現(xiàn)如髖關節(jié)不適、假體松動等問題。因此，由假體釋放金屬離子導致的假瘤，掌握其治療、監(jiān)測方案顯得尤為重要。臨床上多采取Davis[25]的管理策略，對于假瘤的臨床檢測經(jīng)常通過以下幾方面進行：①臨床檢查；②骨盆正位片；③假體周圍橫截面成像（MRI、CT、超聲等手段）；④血清金屬離子水平；⑤患者的主訴和醫(yī)生的評估。

3.1.2 無菌性淋巴細胞性血管炎相關病變（ALVAL）

Willert 等[26]提出的概念，描述了假體周圍組織中淋巴細胞占主導的免疫反應，包括高內(nèi)皮小靜脈（high endothelial venules，HEVs）的擴散和血管周圍慢性淋巴細胞浸潤。ALVAL開始于血管周圍淋巴細胞套囊，演變成有或者沒有生發(fā)中心的淋巴樣聚集體，其中特征性細胞：T 細胞（CD3+）、B 細胞（CD20+）和一些巨噬細胞，在血管周圍淋巴細胞聚集。關于其產(chǎn)生機制，目前主流觀點是ALVAL 由細胞介導的Ⅳ型遲發(fā)型超敏反應所導致，此反應是細胞或組織蛋白對金屬離子的修飾作用而產(chǎn)生。這其中起主要作用的離子可能是鈷和微量的鎳離子[27]。

3.1.3 金屬離子過敏反應

由假體釋放金屬離子導致的超敏反應通常是Ⅳ型超敏反應。在過去的研究中發(fā)現(xiàn)，相較于靜態(tài)植入物（螺釘、鋼板和髓內(nèi)釘?shù)龋?，在動態(tài)植入物（髖、膝關節(jié)置換等）中這種金屬離子過敏反應表現(xiàn)更為常見，致敏性金屬離子多為鎳、鈷和鉻離子，其中具有高致敏性的鎳離子會優(yōu)先通過假體磨損、腐蝕釋放[28]。目前認為，其機制是金屬離子通過與不同蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等結(jié)合形成不同抗原，呈遞給T 淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子，從而導致Ⅳ型超敏反應的發(fā)生[29]。這種超敏反應在臨床上通常表現(xiàn)為皮膚過敏，如過敏性接觸性皮炎和典型遲發(fā)型過敏性濕疹等，有些患者會產(chǎn)生髖關節(jié)疼痛，這提示金屬過敏可能導致假體的功能障礙。在發(fā)生類超敏反應患者的翻修中，部分可見到假體松動、骨溶解、假體周圍組織的金屬化病等問題的存在[30]。

3.2 全身并發(fā)癥

3.2.1 器官毒性

假體產(chǎn)生不同的離子，對機體會有不同的影響。鈷離子在腎臟重吸收中與其他必需元素競爭，此機制導致患者慢性腎臟疾病的風險增加[31]。目前，臨床上出現(xiàn)一些由鈷毒性誘導的心肌病，這可能是鈷離子在心肌中聚集產(chǎn)生毒性，導致心肌纖維化，從而增加心肌病的風險[32]。此外，關于鈷和鉻離子的全身毒性病例中還出現(xiàn)如甲狀腺功能減退、多發(fā)性神經(jīng)?。ㄈ缏犃φ系K、感覺異常）等相關全身毒性癥狀。針對其機制，Ikeda 等[33]對多發(fā)性神經(jīng)病患者進行了腓腸神經(jīng)活檢，發(fā)現(xiàn)了軸突變性、神經(jīng)中鈷和鉻離子濃度升高，這表明鈷和鉻可能誘發(fā)周圍神經(jīng)軸突病變，從而導致肢體感覺異常和行走困難。

其他由假體釋放的金屬離子也會對機體產(chǎn)生影響。如釩離子，在2012 年報道了第1 例由假體破裂引起的釩中毒事件，患者出現(xiàn)感覺運動神經(jīng)病變和雙側(cè)感覺神經(jīng)性聽力減退[34]。假體產(chǎn)生的鋁離子是一種神經(jīng)毒性離子，該離子可能導致患者罹患阿爾茲海默癥、透析性腦病的風險增加，該研究發(fā)現(xiàn)，鋁離子在兔腦中最顯著的特征是神經(jīng)纖維變性，與阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)原纖維病變有相似之處[35]，但目前缺少臨床相關病例報道。目前，假體產(chǎn)生的金屬離子和器官毒性之間更多是以病例報道形式，兩者之間的相關性目前沒有更為深入的研究。

3.2.2 致癌性和致畸性

當人體長期暴露于較高濃度的金屬離子環(huán)境中時，我們需要關注并長期隨訪記錄致癌性的風險。有些研究發(fā)現(xiàn)采用金屬對金屬假體進行髖關節(jié)置換的患者，其前列腺癌和黑色素瘤的發(fā)病率有所增高[36]。但是當前仍沒有足夠的數(shù)據(jù)闡明假體產(chǎn)生的金屬離子和患者發(fā)生癌癥的相關性。對于致畸性有研究表明，懷孕期間金屬離子具有經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)移的可能性，循環(huán)系統(tǒng)的金屬離子穿過胎盤，并使胎兒暴露其中，而是否具有致畸性有待深入研究[37]。

4 小結(jié)

髖關節(jié)假體產(chǎn)生的金屬離子所造成的影響，一直是困擾臨床醫(yī)師的一個難題。近年來，隨著新型材料的應用，頭杯界面所造成的離子問題得以較好解決。但由于經(jīng)濟條件、適配情況等問題，并非所有患者均能夠?qū)ζ溥M行應用。如錐形界面、股骨柄的離子釋放等問題并沒有得到有效解決。離子釋放造成的并發(fā)癥最直接的是影響假體的功能，其次是對機體局部和全身的影響。對于如何明確金屬離子安全閾值、采取有效手段控制與解決并發(fā)癥并研究其機理是未來關節(jié)置換植入物的研究方向，也是整個人體金屬植入物的研究方向。