戴云蕊 陳軍

酒精使用障礙（alcohol use disorder，AUD）是一種復雜的疾病，包括酒精濫用和酒精依賴。目前臨床診斷常根據(jù)第5 版精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊的標準化問卷來判斷：總計11 條診斷標準，包括渴望飲酒，盡管知道酒精引起或加劇身體或心理問題仍然繼續(xù)使用等，如果患者在過去12 個月內(nèi)至少滿足2 條標準，則被定義為AUD。若符合2～4條，定義為輕度；4～5 條為中度，大于等于6 條為重度［1］。就疾病負擔而言，2017 年全球所有年齡段物質使用障礙的傷殘調(diào)整生命年達4470 萬年，其中AUD 為1750 萬年，而東歐地區(qū)的男性傷殘調(diào)整生命年在很大比例上可歸因于酒精使用障礙和吸煙［2］。2018 年《Lancet》發(fā)表了一項2800 萬人的大數(shù)據(jù)研究，表明無論用量多少，酒精使用都會導致人群中的健康損傷［3］。長期大量飲酒會影響神經(jīng)、心血管、消化和免疫系統(tǒng)，并導致一系列臨床表現(xiàn)［4,5］。盡管進行了數(shù)十年的研究，但對該病仍不十分了解。磁共振成像技術的出現(xiàn)，為深入研究AUD 患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變創(chuàng)造了有力條件，其允許從多個角度探討AUD 患者相關腦改變，包括腦結構、功能、代謝等方面。本文就磁共振成像技術在AUD 患者相關腦改變的主要研究及進展進行綜述。

酒精使用障礙的病理生理學研究

酒精又名乙醇，是一種小分子物質，可透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛影響。乙醇及其第一代謝產(chǎn)物乙醛的直接毒性首先改變了機體的基本生理和神經(jīng)化學功能，最終導致結構損傷［6］。酒精的獎賞（愉悅或刺激）效應是由中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的多巴胺釋放介導的，該系統(tǒng)投射到大腦中調(diào)節(jié)動機和認知控制的眶額和前額葉皮質。此外，酒精還會影響神經(jīng)遞質系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，如谷氨酸、γ-氨基丁酸、下丘腦-垂體-腎上腺軸等。這些系統(tǒng)與中腦邊緣多巴胺獎賞系統(tǒng)相互作用，共同介導了AUD 的產(chǎn)生［7］。研究表明，長期飲酒會導致腦萎縮（額葉較為明顯）、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)膠質細胞的改變，并引起患者情緒感知及認知功能障礙，因此強調(diào)及早干預以阻止或減少AUD 患者的飲酒［8］。

結構磁共振成像的應用

1.高分辨率結構磁共振成像（structural MRI，sMRI）

sMRI 可用于量化和系統(tǒng)比較大腦結構的形態(tài)差異，是一種研究大腦解剖學改變的重要工具。其中基于體素的形態(tài)學測量（voxel-based morphometry，VBM）是一種廣泛使用的自動化神經(jīng)解剖圖像技術，其可用于定量檢測出腦組織各組分的密度或體積，在多種疾病中已得到廣泛應用［9,10］。在檢測AUD 患者腦萎縮方面有潛在的應用價值，為AUD 診斷提供了影像學依據(jù)。

神經(jīng)病理學證據(jù)表明長期過量飲酒會導致基底前腦膽堿能神經(jīng)元表型喪失，海馬神經(jīng)減少，額葉皮質發(fā)生改變［11］。AUD 患者額葉改變較為明顯，早期一項研究表明［12］，酒精依賴者島葉皮質、中央前回、背側海馬、額中回、小腦和丘腦前部的灰質密度明顯低于對照組，同時腦室周圍、橋腦、小腦腳白質密度減低，提示這些區(qū)域參與了酒精相關腦損傷。Xiao 等［13］首次對AUD 患者的VBM 研究進行Meta 分析，并確定了一致的區(qū)域性灰質萎縮區(qū)域，主要集中在與酒精依賴相關的幾個神經(jīng)功能網(wǎng)絡，包括前額葉皮質等區(qū)域。Galandra 等［14］將VBM 結果與神經(jīng)心理學評估相結合，結果顯示AUD 患者灰質減少呈彌漫性模式，累及中腦皮質邊緣（紋狀體、海馬、內(nèi)側前額葉皮質）、突顯（島葉和背側前扣帶回皮質）和執(zhí)行（下額葉皮質）網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點，且突顯網(wǎng)絡關鍵節(jié)點灰質密度的減低與患者注意力和工作記憶能力減弱有關。最近一項研究［15］3.0 T MRI 掃描儀對20 例酒精成癮者及20 例健康對照組行全腦MRI 掃描，結果顯示酒精成癮患者左額中回、左額上回、左楔前葉、左直回、右內(nèi)側額上回、右眶回灰質體積（gray matter volume，GMV）較對照組明顯減小，雙側額上回的白質體積（white matter volume，WMV）也較對照組明顯減小。以上研究表明額葉萎縮可能是酒精成癮引起的腦損傷的生物學標志，且相比于病理檢查，MRI 無創(chuàng)，可用于觀察患者腦結構的細微變化，為病灶檢出和疾病評價提供更直觀的證據(jù)。

上述研究均屬于橫斷面研究，對戒酒后及復發(fā)患者腦形態(tài)學改變無從知曉。Durazzo 等［16］比較了在治療后12 個月內(nèi)復飲者與持續(xù)戒酒者的額葉、頂葉、顳葉和枕葉GMV 和WMV，采用1.5 T 掃描儀進行數(shù)據(jù)采集，結果顯示在戒酒一周時，復飲組和持續(xù)戒酒組大多數(shù)興趣區(qū)GMV 均明顯小于健康對照組，且復飲組雙側額葉GMV 明顯小于戒酒組；戒酒4 周時，復飲組和持續(xù)戒酒組雙側額葉GMV 均顯著增加，但復飲組仍小于戒酒組，且戒酒者工作記憶的改善與額、頂、顳葉GMV 和額葉WMV 增加有關，提示持續(xù)較小的雙側額葉GMV可能與戒酒后復發(fā)有關，值得進一步研究。

2.擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI 利用水分子的擴散各向異性成像，提供了關于定量各向異性和方向的信息［17］。可用于檢測白質微結構的破壞，反映髓鞘、細胞骨架結構或軸突損傷，其結果以擴散的形式進行描述［18］。其中擴散的大小（即平均擴散率），擴散值的增加與腦白質損傷相對應；各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）反應軸突完整性，范圍在0～1 之間，F(xiàn)A 值越接近0，反映完整性越低。

一項使用3.0 T 掃描儀進行掃描的研究指出，年輕AUD 患者（18～30歲）在主要白質纖維束的FA值均較高，但在小腦和右側島葉的FA 值較低。這對進一步了解AUD 的早期階段可能是重要的，因為青壯年的AUD 是干預的關鍵時期，以防止AUD在整個成年期的維持和隨后的潛在損害［19］。另一項研究［20］使用3.0 T 掃描并對DTI 指標進行全腦體素分析，結果顯示AUD 患者白質微結構普遍受損，廣泛累及胼胝體膝部及體部，以及其他聯(lián)合纖維，圍繞皮質脊髓束和丘腦輻射的投射纖維，以及包括上下縱束、下額枕束、鉤狀束、穹窿和扣帶束在內(nèi)的聯(lián)合束。與對照組相比，AUD 患者平均擴散率、徑向擴散率、軸向擴散率值顯著增加，而局限性FA 值減低主要在胼胝體體部的半球間聯(lián)合纖維，以及包括皮質脊髓束上部的投射纖維［21］。針對胼胝體的損傷，國內(nèi)學者同樣利用3.0 T 掃描儀進行數(shù)據(jù)收集，指出酒精依賴者胼胝體峽部軸向擴散率值、徑向擴散率值和平均擴散率值均有增加，且患者每日飲酒量與徑向擴散率值和平均擴散率值呈正相關，與FA 值呈負相關［22］。由于胼胝體在大腦半球間交流以及感覺和認知信息整合中的作用，以上研究為臨床提供了新的證據(jù)，說明了AUD 執(zhí)行能力損傷的神經(jīng)基礎。

但酒精導致的大腦微結構損傷在短期戒斷后可出現(xiàn)恢復。有學者［23］使用4.0 T 掃 描儀，基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法進行分析，結果顯示，戒酒1 周時，AUD 患者胼胝體、海馬、外囊和右側扣帶回FA 值低于對照組，戒酒1 個月時，僅胼胝體FA 值仍然低于對照組。這表明在早期戒斷過程中，患者白質微結構發(fā)生改變，并在4 周左右恢復到正常范圍。

由此可見，AUD 患者存在多個區(qū)域的腦組織萎縮，尤其是額葉萎縮，被認為是酒精依賴引起的腦損傷的特定區(qū)域。此外，AUD 患者還存在廣泛的白質微結構損傷，這些結構改變?yōu)榛颊哒J知功能損傷提供了一定的解剖學依據(jù)。

功能磁共振成像的應用

自1990 年以來，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）迅速成為研究人腦活動的主要方法，其使用超快速成像方式來獲取有關血流變化或血氧的功能信號［24］，是臨床上研究各類疾病的重要手段。目前，國內(nèi)外學者就ADU 患者相關腦功能改變進行了廣泛的研究。

1.磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS 作為一項能夠識別體內(nèi)代謝變化的非侵入性成像技術，可用來生成整個大腦代謝物分布的圖像，或發(fā)現(xiàn)關于預先選定的大腦區(qū)域內(nèi)不同化學物質的定量信息，并可在常規(guī)MRI 設備上進行，現(xiàn)已被廣泛應用于分析和比較健康人群和患者的不同腦區(qū)的組織能量代謝［25,26］。

盡管研究結果多樣，但大多數(shù)研究指出AUD患者額葉存在明顯的代謝改變，這種改變先于病理形態(tài)學改變，可用于早期檢測病變。既往研究表明［27］，在每種濫用物質中，大腦的化學變化是不一樣的，但較為一致的發(fā)現(xiàn)是長期使用酒精、甲基苯丙胺（俗稱冰毒）和尼古丁會導致多個腦區(qū)N-乙酰天冬氨酸（n-acetylaspartate，NAA）和膽堿（choline，Cho）水平下降。有學者［28］使用1.5 T 掃描儀對22例男性AUD 患者和23 例健康對照組進行掃描，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AUD 患者左側前額葉的膽堿/肌酐比值顯著降低，且與飲酒量成反比，提示左側前額葉更低的膽堿/肌酐比值可能預示著更高的酒精攝入量。從長期來看，大腦中的谷氨酸（glutamate，Glu）及其代謝產(chǎn)物，如谷氨酰胺（glutamine，Gln）的水平可能會受酒精影響。早期一項研究［29］利用3.0 T 掃描儀采集數(shù)據(jù)，測量13例酒精依賴者和17 例健康對照者包括雙側前扣帶回在內(nèi)的以灰質為主的體素中的神經(jīng)代謝物濃度，結果表明與對照組相比，酒精依賴者的Glu 水平較低，而Gln 水平較高，這可能表明AUD 患者的Glu-Gln 循環(huán)受到干擾。另一項使用3.0 T MRI掃描的研究探討了AUD 患者酒精渴求與左背外側前額葉皮層Glu 水平的相關性，結果顯示，AUD患者Glu 水平與賓夕法尼亞酒精渴求量表評分呈顯著正相關，而NAA 水平與過去一個月平均每天飲酒次數(shù)呈顯著負相關［30］。當考慮性別因素時，與健康對照組相比，年齡相近、酗酒時間相似、飲酒量相當?shù)哪行院团跃凭蕾囌哳~葉白質的NAA 水平都較低，但僅女性酒精依賴者額葉灰質區(qū)域有明顯較低的NAA，提示女性額葉灰質神經(jīng)元比男性更容易受長期飲酒的影響［31］。目前，大多數(shù)學者多關注AUD 患者與健康對照組中各種神經(jīng)代謝產(chǎn)物的異常水平，鮮少有研究將其與輕度飲酒者或近期飲酒做比較。Prisciandaro 等［32］使用3.0 T TIM Trio 掃描儀對20 名未經(jīng)治療的AUD 患者和20 名輕度飲酒者進行MRI 掃描，研究表明，相對于輕度飲酒者，AUD 患者背側前扣帶回γ-氨基丁酸和Gln 水平降低。希望通過進一步研究提高對各類代謝物隨飲酒變化的認識，以便藥物干預并制定預防策略。

長期酗酒會導致包括額葉在內(nèi)的多個腦區(qū)代謝改變，但在某種程度上是可逆的，對戒酒有早期影響。研究［33］表明短期戒酒后，小腦Cho 和額葉NAA 水平顯著升高。此外，額葉NAA 水平的提高與注意力改善有關。Prisciandaro 等［34］的另一項研究進一步證實了AUD 患者在停止飲酒后，受損的前額葉γ-氨基丁酸水平相對較早地恢復正常。這些研究均提示戒酒對大腦代謝的恢復有積極作用。

2.動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）

ASL 作為一種無創(chuàng)的灌注成像技術，使用磁性標記的動脈血作為內(nèi)源性示蹤劑來測量局部腦血流量。標記的血液向組織中的擴散改變了局部磁化，揭示了取決于局部血流速度的MRI 信號分量，產(chǎn)生定量的灌注圖像［35］。腦灌注是組織代謝和功能的重要指標，因此ASL 已成為臨床上研究腦的重要工具，但在AUD 方面研究相對較少。

健康人飲酒后大多數(shù)腦區(qū)的腦血流量增加，特別是額葉區(qū)域［36,37］。但就慢性飲酒而言，腦灌注結果有所不同。Clark 等［38］用1.5 T 掃描儀對8 例女性酒精依賴者和8 例對照者掃描，結果顯示酒精依賴者前額葉、左頂葉的血流灌注減低。Mon 等［39］同樣使用1.5 T 掃描儀進行數(shù)據(jù)采集，對AUD 患者戒酒期間腦灌注變化進行縱向研究，并將長期吸煙納入其中。研究結果顯示，戒酒1 周時，吸煙組與非吸煙組AUD 患者腦灌注無顯著性差異，但其額、頂葉灰質灌注值均明顯低于對照組。戒酒5周后，非吸煙組AUD 患者局部灌注恢復正常，但吸煙組無明顯改善，這表明長期吸煙會對戒酒者的灌注恢復有不利影響。

總而言之，額葉易受酒精影響，其在認知控制方面發(fā)揮著重要作用［40］。酒精引起的區(qū)域性代謝和血流變化可能是重要的指標，并有可能闡明AUD 患者認知等改變的病理生理基礎。

3.血氧水平依賴（blood-oxygenation-level-dependent，BOLD）

BOLD-fMRI 最常用的功能成像技術，可檢測出順磁性脫氧血紅蛋白，并反映神經(jīng)活動［41］。因其非侵入性、相對較低的成本和良好的空間分辨率，現(xiàn)已廣泛應用于臨床，可作為疾病生物標記物，用于監(jiān)測治療或研究藥理效果。

BOLD-fMRI 可大致分為任務態(tài)和靜息態(tài)fMRI。任務態(tài)fMRI 可基于不同的實驗設計，從多個角度探討大腦反應性改變，但具有一定的局限性，需要參與者的緊密配合，結果差異性較大。目前AUD 相關任務態(tài)fMRI 研究多采用線索誘導的方式，可揭示復發(fā)等成癮機制。fMRI 研究表明酒精、尼古丁和可卡因成癮者增加的線索反應性腦區(qū)主要為前扣帶皮質、杏仁核和包括伏隔核在內(nèi)的腹側紋狀體［42］。早期一項研究［43］利用3.0 T MRI掃描儀檢測12 例酗酒者和12 例健康對照組對組合圖像的反應，將積極和消極情緒與酒精和非酒精圖片分別組合。結果顯示，在酒精提示下，酗酒者海馬、海馬旁回和舌回對消極圖片的激活減小，且消極和積極圖片激活的差異減小，提示酒精相關線索可能在酗酒者中通過引發(fā)條件性反應來調(diào)節(jié)參與情緒處理的皮層網(wǎng)絡。Kim 等［44］使用1.5 T MRI 掃描儀進行實驗，酒精依賴者在厭惡誘導時，右額葉內(nèi)側回（右眶額皮層）的激活程度高于健康對照組，且與密西根酒精依賴調(diào)查表評分呈正相關；而在渴求誘導線索期間，右杏仁核和右顳中回的激活程度較低，提示可能與患者渴求和復發(fā)有關。在更大的樣本量（39 例酒精依賴者）中，Jansen等［45］使用3.0 T MR 掃描，結果顯示酒精依賴者在觀看情緒圖像時，與中性圖像相比，島葉、楔前葉、穹隆和顳上回神經(jīng)反應減低，且較高的基線渴求水平與對酒精相關圖片的敏感性有關。而就AUD患者戒斷后的腦功能研究表明，與中性提示相比，實驗組在酒精和壓力提示期間扣帶回與全腦的功能連接顯著減低，這與復發(fā)有關［46］。

任務態(tài)fMRI 也被用于預測成癮藥物的治療反應。在AUD 患者中，治療前腹側紋狀體對酒精相關線索的反應水平可以預測納曲酮的治療反應，且腹側紋狀體激活程度越高，首次飲酒潛伏期越短，并與總飲酒量呈正相關［47,48］。此外，在酒精相關反應性測試中，巴氯芬治療與AUD 患者雙側背外側前額葉和右前扣帶回（參與決策和執(zhí)行控制的關鍵區(qū)域）的激活顯著增加相關，且巴氯芬治療后前扣帶回的激活和腦島的失活預示著首次酒精復發(fā)的時間更長［49］。上述研究為AUD 患者的治療提供了一定的幫助，有助于臨床評估療效。

近年來，fMRI 已經(jīng)從簡單地觀察由任務或刺激引起的皮層活動導致的MRI 信號的局部變化，發(fā)展到在靜止狀態(tài)下的無任務圖像采集［50］。常用的靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state fMRI，rsfMR）分析方法包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析法、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析法和功能連接（functional connection，F(xiàn)C）分析法等。

ReHo 代表fMRI 的區(qū)域BOLD 信號的時間一致性，這可能反映神經(jīng)活動。因此，大腦某些區(qū)域的ReHo 值異?？赡芘c神經(jīng)生物學損傷有關。一項使用3.0 T MR 掃描儀得到影像學數(shù)據(jù)，并通過ReHo 分析方法的研究［51］指 出，AUD 患者后扣 帶回、左顳中回和右島葉ReHo 值較對照組顯著增高，前扣帶回ReHo 顯著減低，表明AUD 患者的前扣帶功能損傷可能是其認知控制和反應抑制以及沖動性受損的基礎。ALFF 分析可作為檢測酒依賴患者自發(fā)腦活動的生物學指標，王嘉莉等［52］使用3.0 T MRI 掃描儀采集數(shù)據(jù)并進行ALFF 分析，研究結果顯示，與對照組相比，酒精依賴組右顳上回、左額上回、右額中回及左扣帶回ALFF 值降低，而左枕葉和左小腦后葉ALFF 值升高，且左額上回ALFF 值與飲酒時間呈負相關。另一項研究［53］同樣使用3.0 T MRI 掃描儀對29 例酒精依賴者和29 例健康對照組進行掃描，結果顯示酒精依賴者右頂下小葉和右輔助運動區(qū)ALFF 值顯著升高，左楔前葉和雙側小腦后葉ALFF 值減低，提示患者前額葉-頂葉-小腦回路似乎受到長期酗酒的影響。相比而言，F(xiàn)C 分析法應用更為廣泛，Galandra等［54］利用3.0 T MR 掃描儀對22 例AUD 患者和18 例健康對照組頭部進行掃描，結果表明AUD患者認知能力的下降主要涉及與注意力和工作記憶相關的執(zhí)行腦區(qū)，并強調(diào)額葉-紋狀體功能連接減低，這涉及執(zhí)行控制和突顯網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點，是AUD 患者執(zhí)行功能異常的一個顯著標志。研究表明身體和社會愉悅的期望會促進過度飲酒，有學者［55］使用基于種子點的靜息態(tài)功能連接分析法探討了獎賞相關的內(nèi)側眶額皮質和疼痛相關的導水管周圍灰質連接對身體和社會愉悅預期的影響，結果顯示，兩者匯聚于中央前回，相對于內(nèi)側眶額皮質-中央前回連接強度而言，更強的導水管周圍灰質-中央前回連接強度預示著更低的身體和社會愉悅期望，提示獎賞回路和痛覺回路表現(xiàn)為功能上的拮抗作用，內(nèi)側眶額皮質功能連接升高增加了飲酒愉悅的預期，促進飲酒，導水管周圍灰質則相反。

雖然分析方法多種多樣，但研究者普遍認為AUD 患者存在多個腦區(qū)功能異常，主要涉及參與執(zhí)行控制相關的腦區(qū)。

總結與展望

本文回顧了磁共振成像技術在AUD 患者相關腦改變的研究進展。AUD 是一種復雜的疾病，與生物、社會和精神病理因素有關，并可導致不良后果，影響重大。神經(jīng)影像學研究提供了關于AUD 患者腦結構、功能、代謝等改變的證據(jù)，患者表現(xiàn)出彌漫性大腦損傷模式，其中以額葉損傷最為常見，這與患者認知障礙和行為異常有關；且證實了戒酒對AUD 患者腦恢復具有積極作用。但目前的研究結果并不完全一致，存在一定爭議。未來將趨向于大樣本量、多模態(tài)研究，如將MRI 與PET 成像系統(tǒng)、腦電圖等相結合，并與臨床評估相聯(lián)系，以便全面掌握患者信息，為治療提供依據(jù)，并進行縱向研究，以了解酒精成癮神經(jīng)系統(tǒng)的動態(tài)變化過程。此外，了解成癮對大腦回路的影響對于開發(fā)有效的藥物干預措施至關重要，fMRI 可能是識別AUD 藥物治療生物標志物、評估與藥物治療相關變化的有效工具。