吳昊 鄭銳

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽(yáng)110004

隨著新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情的出現(xiàn)[1]，新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-Co V-2)感染人數(shù)迅速增加，WHO宣布將COVID-19作為國(guó)際關(guān)注的公共衛(wèi)生緊急事件[2]。與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒相比，SARS-Co V-2具有高傳染性，人群對(duì)這種病毒普遍易感，盡管病死率低，但它仍對(duì)人們的健康造成了很大威脅[3]。

截至2020年12月4日12時(shí)，中國(guó)共86 601例確診患COVID-19，其中累計(jì)死亡病例4 634例[4]。截至2020年12月4日18時(shí)9分，全世界已有235個(gè)國(guó)家或地區(qū)出現(xiàn)過(guò)感染病例，其中疫情最嚴(yán)重的美國(guó)已有13 759 500例確診病例，其中死亡271 233例[5]。控制疾病傳播，及早診斷和治療可有效控制感染率和病死率。疾病的診斷成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。本文綜述了COVID-19的臨床癥狀、化驗(yàn)指標(biāo)、影像學(xué)特征、分子學(xué)及血清學(xué)檢測(cè)方法，和中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的診療方案多個(gè)修訂版本診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，為疾病的診斷提供最新的認(rèn)識(shí)，也可為之后的研究提供參考。

1 COVID-19的臨床表現(xiàn)

COVID-19的臨床癥狀缺乏特異性，在不同人群中的表現(xiàn)也不盡相同。最常見(jiàn)的有發(fā)熱、咳嗽、咽痛、流涕、頭痛、乏力、肌痛、結(jié)膜炎[6-8]。Luo等[9]發(fā)現(xiàn)，16%的患者僅表現(xiàn)為胃腸道癥狀，如食欲差、惡心嘔吐、腹瀉和腹痛等。疾病也可導(dǎo)致厭倦、孤獨(dú)和憤怒等情緒變化[10]。重癥患者可表現(xiàn)出多種并發(fā)癥，包括ARDS、心臟損傷、肝臟損傷以及繼發(fā)感染，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)敗血癥甚至休克[3，11-12]。

年齡與疾病的病死率相關(guān)，84%的死亡患者年齡在60歲以上[13]。這可能是因?yàn)槔夏耆搜蹇贵w濃度降低，免疫力下降，導(dǎo)致老年COVID-19患者感染后病死率增加[14]。有研究發(fā)現(xiàn)兒童感染者潛伏期更長(zhǎng)[15]，新生兒、嬰兒及兒童的癥狀比成人輕或無(wú)癥狀[6，15]，有的兒童僅有干咳[16]。也有兒童出現(xiàn)發(fā)熱、干咳和乏力，并伴有一些胃腸道癥狀。大多數(shù)患兒預(yù)后良好，可在發(fā)病后1～2周內(nèi)恢復(fù)[17-18]。重癥兒童最常見(jiàn)的癥狀是呼吸困難，其次才是發(fā)熱和咳嗽[19]。也可出現(xiàn)多器官損傷，如肝臟及心臟損傷，甚至發(fā)生敗血性休克、代謝性酸中毒以及出血和凝血功能障礙，且疾病進(jìn)展迅速[16，20]。COVID-19感染對(duì)孕婦的影響較輕[21]。目前還沒(méi)有數(shù)據(jù)表明懷孕會(huì)增加COVID-19的易感性[22]。武漢以外地區(qū)大多數(shù)孕婦癥狀為輕到中度，主要為發(fā)熱和乏力，咽痛和氣短并不常見(jiàn)[23]。部分患者也可出現(xiàn)妊娠并發(fā)癥，如死胎和胎膜早破[21]。

總體來(lái)說(shuō)，COVID-19主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力，也可出現(xiàn)消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和精神癥狀。老年人癥狀相對(duì)較重，兒童及孕婦較輕。但COVID-19癥狀和常見(jiàn)的呼吸道感染相似，缺乏特異性，只能對(duì)疾病的診斷起到一定的提示作用，需注意和其他疾病的鑒別[24]。

2 COVID-19實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)在血常規(guī)、炎癥指標(biāo)、凝血指標(biāo)及肝腎功能的異常，雖然無(wú)特異性，但可以對(duì)疾病的診斷和預(yù)后的判斷起到一定的提示作用。

2.1 血常規(guī) 血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)通常正?；蜉^低[3，6]；可能出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，這和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[3，6，25]。有研究發(fā)現(xiàn)，死亡組較恢復(fù)組患者入院時(shí)有更低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞與白細(xì)胞的比值，且比值在住院期間會(huì)持續(xù)性降低[26]。血小板計(jì)數(shù)通常正?；蛏韵陆礫6，27]。難治型較一般型患者有更低的血小板計(jì)數(shù)[8]。血小板計(jì)數(shù)降低可使重癥患者風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[28]。

2.2 炎癥指標(biāo) 關(guān)于常見(jiàn)的炎癥指標(biāo)，大多數(shù)患者表現(xiàn)出C-反應(yīng)蛋白、ESR升高，降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平通常正常[3，6]。重癥患者PCT水平高于輕癥患者[25]。和成人患者相比，PCT升高更常見(jiàn)于兒童，其更易出現(xiàn)混合感染，因此兒童的抗微生物治療很重要[29]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，兒童患者PCT在大多數(shù)情況下是正常的。PCT＞0.5μg/L時(shí)表明與細(xì)菌共感染[20]。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者炎癥細(xì)胞因子中的IL-6、IL-8和IL-10高于其他疾病，且重癥患者更為明顯[3，19，30-31]。同嚴(yán)重程度相同的其他疾病相比，COVID-19患者更易觀察到高水平的IL-6和IL-10[3]。COVID-19重癥患者的IL-8和IL-10高于非重癥患者[30]。一項(xiàng)對(duì)19歲以下患者的研究表明，IL-6可作為重癥COVID-19感染的潛在預(yù)后指標(biāo)[31]，對(duì)重癥兒童的研究也得出類似的結(jié)論[19]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19和其他類型肺炎患者的IL-6水平均升高，且兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。這需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

2.3 凝血指標(biāo) 凝血指標(biāo)和COVID-19的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的D-二聚體、纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)和纖維蛋白原均明顯高于健康對(duì)照組。嚴(yán)重SARSCo V-2感染者的D-二聚體和FDP水平更高[25]，這有助于早期發(fā)現(xiàn)危重病例[33]。同樣，重癥兒童也出現(xiàn)D-二聚體水平升高[20]。一項(xiàng)對(duì)預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)死亡組D-二聚體和FDP水平明顯高于存活組，71.4%的非幸存者和0.6%的幸存者在住院期間符合彌散性血管內(nèi)凝血的標(biāo)準(zhǔn)。重癥COVID-19患者易發(fā)展為膿毒癥及多臟器衰竭，膿毒癥是彌散性血管內(nèi)凝血一個(gè)重要原因[34]。

2.4 肝功能及腎功能 少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能、腎功能的異常。與非COVID-19相比，COVID-19表現(xiàn)出更為異常的肝功能指標(biāo)，如天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等[32]。相比于恢復(fù)組，死亡組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酐的水平更高[26]。

雖然COVID-19患者化驗(yàn)指標(biāo)沒(méi)有明顯的特異性，但可以作為診斷及判斷預(yù)后的輔助手段。成人和兒童的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見(jiàn)明顯差異，但有研究表明兒童更易出現(xiàn)降鈣素原水平升高，這需要進(jìn)一步的研究證實(shí)[29]。

3 COVID-19影像學(xué)特征

COVID-19的影像學(xué)檢查對(duì)疾病的診斷有很大價(jià)值，且胸部CT較X線更為敏感[6]。COVID-19患者的影像表現(xiàn)具有多變性。在特殊人群以及不同年齡、不同地域人群具有不同的特點(diǎn)。

3.1 COVID-19影像的典型和非典型表現(xiàn) COVID-19典型CT表現(xiàn)包括：雙肺多發(fā)、斑片狀、節(jié)段性磨玻璃影或?qū)嵶?，可伴有“鋪路石”征[1-2]，甚至出現(xiàn)“白肺”[35]。非典型CT表現(xiàn)可見(jiàn)胸膜下小葉間隔的網(wǎng)格狀或蜂窩狀增厚，支氣管壁增厚，實(shí)變結(jié)節(jié)伴周圍磨玻璃影[1]。

一些少見(jiàn)的表現(xiàn)還有胸腔積液、心包積液、氣胸、淋巴結(jié)腫大等[36]。隨訪CT中可出現(xiàn)類似“供血管征”表現(xiàn)，這可以預(yù)測(cè)最初的肺部惡化。少量胸腔積液提示臨床預(yù)后不佳[37]。

因此，教師應(yīng)積極引導(dǎo)學(xué)生對(duì)自己經(jīng)營(yíng)失敗的思想認(rèn)識(shí)，盡量將經(jīng)營(yíng)失敗歸因于自身努力不足等相對(duì)不穩(wěn)定的內(nèi)因，以及將偶爾的失敗歸因于不好的運(yùn)氣等，使其保持學(xué)習(xí)的持續(xù)性或付出更大的努力。

3.2 影像學(xué)病灶分布 病灶在胸部CT上分布也有一定規(guī)律。常見(jiàn)分布于雙肺支氣管束或胸膜下[38-39]。半數(shù)以上患者病灶表現(xiàn)為雙側(cè)多灶性周圍分布[3，40]，個(gè)別患者可出現(xiàn)局灶性非外周分布[41]。COVID-19患者全部肺葉受累占44.4%，單個(gè)肺葉受累占30.2%[42]。病變多位于下葉[40]，右下肺葉病變最常見(jiàn)[43]。但有研究表明，病灶在兒童以左肺下葉為著[44]。個(gè)別患者病變會(huì)出現(xiàn)在右肺中葉及左上肺磨玻璃影[36，41]，進(jìn)展期病灶主要分布于肺中部和外部[42]。重癥及危重癥患者病變常累及4～5個(gè)肺葉，多分布在雙側(cè)更偏上或偏下的肺葉[7]。總之，COVID-19肺部病灶主要分布在支氣管束或胸膜下，多位于雙肺下葉，重癥患者會(huì)出現(xiàn)更多肺葉受累。兒童的病變分布是否與成人一致需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 特殊人群影像表現(xiàn) 針對(duì)孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，磨玻璃影及磨玻璃影合并網(wǎng)格影更常見(jiàn)于非妊娠組，但實(shí)變更常見(jiàn)于妊娠組，這意味著疾病嚴(yán)重程度的增加[45]。

有研究表明，所有感染的嬰兒都有家庭聚集現(xiàn)象[46]，但家族聚集性發(fā)病的影像學(xué)表現(xiàn)也不同[47]。COVID-19兒童的胸部CT表現(xiàn)與成人相似，但多為輕癥。實(shí)變影周圍出現(xiàn)暈征是兒童的典型表現(xiàn)[29，45]。對(duì)重癥兒童的研究發(fā)現(xiàn)，胸部影像學(xué)最常見(jiàn)的是多發(fā)斑片狀陰影，其次是磨玻璃影[19-20]。

疾病的CT表現(xiàn)也與年齡分布有關(guān)。年輕患者(＜50歲)往往有更多磨玻璃影，而年長(zhǎng)患者(＞50歲)有更多的實(shí)變合并機(jī)化肺炎影[48-49]。

3.4 不同地域人群影像表現(xiàn) 不同地域人群影像表現(xiàn)各有不同。在中國(guó)湖北省以外省份患者的影像表現(xiàn)更為溫和[50-51]，而其他國(guó)家患者影像表現(xiàn)輕于中國(guó)[52]。在中國(guó)湖北以外地區(qū)，如浙江和北京，患者的臨床癥狀及影像表現(xiàn)都輕于湖北武漢[50]。這部分患者的胸部CT更多表現(xiàn)為磨玻璃影，部分可有“鋪路石”征[51]。無(wú)實(shí)變的磨玻璃影在韓國(guó)病例中占45%，在中國(guó)占45%～67%。中國(guó)COVID-19患者中實(shí)變?yōu)橹鞑∽兊谋壤s為30%～60%，但韓國(guó)患者沒(méi)有實(shí)變?yōu)橹鞑∽僛52]，影像表現(xiàn)更輕[52]。

研究發(fā)現(xiàn)，最嚴(yán)重的CT表現(xiàn)常出現(xiàn)在癥狀發(fā)生后9～10d[53-54]，與臨床癥狀改善相對(duì)應(yīng)的影像表現(xiàn)通常發(fā)生在發(fā)病第2周以后[36]，但CT的表現(xiàn)和臨床癥狀并不完全相符。部分患者胸部CT無(wú)陽(yáng)性表現(xiàn)[2，55]，尤其是兒童、青少年及年輕患者[7]。CT表現(xiàn)可先于癥狀發(fā)生[54]，也可出現(xiàn)臨床癥狀緩解時(shí)CT表現(xiàn)加重[47]，因此定期復(fù)查CT有助于判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后。

總的來(lái)說(shuō)，胸部CT主要表現(xiàn)為雙肺胸膜下磨玻璃影，可合并斑片影、實(shí)變影、小葉間隔增厚等。胸腔積液、淋巴結(jié)腫大、氣胸等表現(xiàn)不常見(jiàn)。中國(guó)湖北以外的地區(qū)以及其他國(guó)家患者的影像表現(xiàn)更溫和。另外，CT表現(xiàn)和臨床癥狀不一定相符，定期復(fù)查CT有助于判斷疾病進(jìn)展。

4 COVID-19分子學(xué)及血清學(xué)檢測(cè)

WHO推薦將分子學(xué)檢測(cè)作為確診COVID-19的首選方法，血清學(xué)檢測(cè)主要在疾病監(jiān)測(cè)和流行病學(xué)研究中發(fā)揮重要作用[56]。

雖然核酸檢測(cè)可以作為診斷的直接證據(jù)，但該方法存在一定的假陰性率[59，62]。這可能和標(biāo)本的收集方法、干擾物質(zhì)存在、接受檢測(cè)患者治療等因素有關(guān)[63]。流行病學(xué)史、化驗(yàn)和影像學(xué)檢查的聯(lián)合應(yīng)用，可以幫助篩選出陽(yáng)性患者。

4.2 COVID-19血清學(xué)檢測(cè) 目前人們對(duì)SARS-Co V-2特異性Ig M和IgG抗體的產(chǎn)生時(shí)間有較多爭(zhēng)議。研究表明，SARS-Co V-2感染人體后，其Ig M抗體在5～7d產(chǎn)生，IgG抗體可在10～15d產(chǎn)生[64]。也有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病5d后可檢測(cè)到Ig M和IgG抗體[65]。羅效梅等[66]證實(shí)最早在發(fā)病4d時(shí)可檢測(cè)出Ig M抗體陽(yáng)性，8d時(shí)其陽(yáng)性率達(dá)到100%；28d后Ig M抗體開(kāi)始消失，IgG抗體陽(yáng)性率開(kāi)始提高；Ig M和IgG抗體陽(yáng)性率與發(fā)病天數(shù)有關(guān)，與疾病的分型無(wú)關(guān)。但也有研究得出不同結(jié)論，血清IgG抗體產(chǎn)生同時(shí)或早于Ig M抗體[67]。研究結(jié)果的不同可能與血清學(xué)抗體檢測(cè)方法不同有關(guān)[58]，另外個(gè)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體的差異性、抗體檢測(cè)時(shí)間、不同研究中人群的年齡分布也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果[14，68]。

Ig M抗體陽(yáng)性往往表明最近接觸了SARS-Co V-2，而IgG抗體陽(yáng)性則表明一段時(shí)間前接觸了病毒[69]。Ig M濃度下降或消失，IgG濃度升高，預(yù)示著患者逐漸痊愈，并產(chǎn)生了對(duì)SARS-Co V-2的免疫力[65]。也有研究證實(shí)，SARSCo V-2棘突抗原刺激產(chǎn)生的抗體對(duì)機(jī)體可能有保護(hù)作用[69-70]。與單一Ig M或IgG抗體檢測(cè)相比，Ig M-IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)具有更好的特異度和敏感度[68]。血清學(xué)方法可以很大程度上提高檢測(cè)的陽(yáng)性率[64]，但抗體產(chǎn)生時(shí)間和假陽(yáng)性率仍是需要關(guān)注的問(wèn)題。

5 中國(guó)COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化

疾病爆發(fā)后，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了“新型冠狀病毒肺炎診療方案”，并且隨著疾病的進(jìn)展和對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的逐漸深入，從2020年1月15日至2020年8月18日先后進(jìn)行了8個(gè)版本的修訂。其中診斷標(biāo)準(zhǔn)分為疑似病例和確診病例的診斷[71-77]。疑似病例主要通過(guò)流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)診斷。確診病例通過(guò)核酸檢測(cè)、病毒基因測(cè)序和SARS-Co V-2特異性Ig M和IgG抗體判定。不同版本之間的比較體現(xiàn)了對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的逐步完善。和第一版相比，第二版給出了病毒人傳人的傳播途徑。確診方法增加了實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測(cè)手段。第三版中重癥病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格[71]。第四版強(qiáng)調(diào)部分患者影像學(xué)檢查可能為陰性，確診標(biāo)準(zhǔn)中增加了血液標(biāo)本。同時(shí)增加了臨床分型，其中重型患者的納入條件更少，降低了重癥患者的比例[72]。臨床分型可以及早發(fā)現(xiàn)重癥及危重癥患者，使其盡早接受更多的醫(yī)療支持，提高生存率，同時(shí)有利于資源合理分配。第五版增加了臨床診斷病例，這部分患者雖然核酸檢測(cè)可能為陰性，但同樣需要引起重視[73]。第六版重型病例增加了影像學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)影像學(xué)復(fù)查的重要性[75]。第七版增加了血清學(xué)方法作為確診標(biāo)準(zhǔn)，提高了診斷的準(zhǔn)確性和敏感性[76]。第八版強(qiáng)調(diào)了重型/危重型高危人群的范圍，同時(shí)增加了重型/危重型的早期預(yù)警指標(biāo)，更有助于判別重癥患者，使資源得到更合理的應(yīng)用[77]。

綜上所述，COVID-19作為高傳染性疾病，其主要表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、乏力等，也可出現(xiàn)胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)及精神癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為血常規(guī)、炎癥指標(biāo)、凝血指標(biāo)及肝腎功能的異常。影像學(xué)表現(xiàn)在特殊人群以及不同年齡、不同地域的人群也會(huì)有所不同。核酸及血清學(xué)抗體的檢測(cè)作為確診的主要手段，具有一定的假陽(yáng)性和假陰性率，規(guī)范操作、減少污染等可以提高其準(zhǔn)確性和敏感性。臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史、化驗(yàn)及影像學(xué)檢查、核酸及血清學(xué)檢查等方法加以診斷。我們希望可以有更多的診斷相關(guān)研究幫助人們提高對(duì)COVID-19診斷的認(rèn)識(shí)，及早的診斷并有效地控制疾病傳播，使感染者得到更加有效的治療，提高患者的生存率。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突