李 帆，姜 泓

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，陜西 延安 716000)

維生素A(vitamin A，VA)是指具有全反式視黃醇生物活性的一組類視黃醇物質(zhì)，是人體必需的微量營養(yǎng)素，其與視覺系統(tǒng)的正常功能、保持上皮細(xì)胞完整性、紅細(xì)胞的產(chǎn)生、免疫和生殖功能有關(guān)[1]。有研究表明，VA缺乏可導(dǎo)致兒童患感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)及死亡率增高[2]，VA缺乏與新生兒呼吸窘迫綜合征、敗血癥、膿毒癥、新生兒肺炎等疾病的發(fā)生相關(guān)[3]。近年來，隨著人們對(duì)新生兒期保健意識(shí)的加強(qiáng)，對(duì)于預(yù)防新生兒期可能引起的疾病以及早期發(fā)現(xiàn)新生兒疾病越來越重視，因此，對(duì)VA的補(bǔ)充也愈來愈重視。關(guān)于年長兒VA缺乏引起的疾病及VA對(duì)小兒免疫功能的影響研究比較多且研究結(jié)果比較明確，關(guān)于VA在新生兒中的應(yīng)用研究也越來越多。本文就VA在新生兒中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 新生兒VA的代謝與儲(chǔ)存

新生兒作為一個(gè)特殊的人群，由于其各個(gè)器官發(fā)育與成年人相比不夠完善，造成了VA的代謝與儲(chǔ)存不夠。肝臟是VA的主要儲(chǔ)存組織，GANNON等[4]給新生豬仔補(bǔ)充不同劑量的VA后測定各組織中視黃醇的水平發(fā)現(xiàn)，各組織均呈劑量依賴性吸收，這種劑量依賴性吸收在肺、脾、腎以及腎上腺組織中沒有持續(xù)性增強(qiáng)，但肝臟的劑量反應(yīng)時(shí)間更長，推測這可能是肝外組織向肝臟再分配VA以維持肝臟的長期儲(chǔ)備造成的。VA在胎盤中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及調(diào)控方式尚未完全明確。有研究提出，孕期母親血清中視黃醛水平會(huì)升高，這種升高是為了孕晚期將VA通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒以便胎兒儲(chǔ)存和利用VA；同時(shí)，由于早產(chǎn)兒在發(fā)育中的代謝途徑尚不成熟，導(dǎo)致血清視黃醇和紅細(xì)胞壓積低，從而導(dǎo)致肝臟儲(chǔ)備有限，這可能是早產(chǎn)兒VA水平普遍較足月兒低的原因之一[5-6]。綜上，新生兒VA的代謝與儲(chǔ)存受器官和各組織的發(fā)育水平影響。

2 新生兒VA水平

2.1 新生兒VA缺乏現(xiàn)狀2004年世界衛(wèi)生組織根據(jù)全球各個(gè)地區(qū)關(guān)于VA的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)約有2.5億的學(xué)齡前兒童患有臨床或亞臨床VA缺乏癥，其中非洲發(fā)病率為49%，美洲地區(qū)為20%，東南亞地區(qū)高達(dá)69%[1]；巴西的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，5歲以下兒童中VA缺乏者占17.4%[1]。大部分報(bào)道是關(guān)于學(xué)齡前期兒童VA的營養(yǎng)狀況，關(guān)于新生兒的數(shù)據(jù)較少。我國幾位學(xué)者對(duì)足月新生兒VA水平的分析發(fā)現(xiàn)，新生兒VA的平均水平為(0.16±0.03)mg·L-1[7-8],但現(xiàn)用參考標(biāo)準(zhǔn)將血清中視黃醇濃度<0.7 μmol·L-1(0.2 mg·L-1)定義為VA缺乏癥[9]，參考該診斷標(biāo)準(zhǔn)，新生兒臨床及亞臨床VA缺乏者達(dá)89.1%～94.4%[7-8]。這些數(shù)據(jù)表明，兒童VA缺乏癥是全球面臨的公共衛(wèi)生問題，新生兒則表現(xiàn)更顯著。因此，除了考慮新生兒VA缺乏的嚴(yán)重性，還應(yīng)該考慮目前通用診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適合新生兒這一人群，這一觀點(diǎn)逐漸得到學(xué)者們的支持，有學(xué)者提出，傳統(tǒng)的診斷臨界值可能不適用于新生兒[10]。也有學(xué)者提出是否用視黃醇脂蛋白評(píng)價(jià)新生兒VA狀態(tài)更合適。

2.2 新生兒VA與母乳人體不能產(chǎn)生VA，必須每天攝取一定量的VA以維持細(xì)胞的正常功能。一般動(dòng)物產(chǎn)品，如肝、乳汁、魚肝油等富含VA，成年人可以通過食物攝取到VA，但新生兒飲食結(jié)構(gòu)局限，只能通過母乳或者奶粉攝取VA。與奶粉相比，母乳是VA的理想來源，不僅有利于新生兒快速生長，還可以起到抗氧化和免疫屏障的作用。有研究指出，在泌乳早期，乳汁中的視黃醇含量高于嬰兒肝臟儲(chǔ)備的限度，在哺乳10周后，21%的哺乳期婦女乳汁中的視黃醇含量變得不足[11]，因此，當(dāng)母乳中提供的VA含量小于1 333 IU時(shí)便不利于新生兒的生長發(fā)育[12]。2011年世界衛(wèi)生組織建議孕婦在妊娠12周后每日口服補(bǔ)充VA 10 000 IU或每周補(bǔ)充25 000 IU，特別是生活在VA缺乏流行地區(qū)的孕婦[13]。在補(bǔ)充劑量上，有學(xué)者通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)給試驗(yàn)組、對(duì)照組產(chǎn)婦分別補(bǔ)充 400 000、200 000 IU VA，4個(gè)月后測定產(chǎn)婦乳汁中VA水平發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充高劑量(400 000 IU)VA并不能額外增加乳汁中VA的含量[14-15]。新生兒VA缺乏與母親孕晚期VA水平密切相關(guān)[16]，盡管孕期補(bǔ)充VA可以改善母親哺乳期營養(yǎng)狀況，但哺乳期婦女補(bǔ)充VA并不能增加新生兒血清中VA的含量。AYAH等[15]隨機(jī)將產(chǎn)婦和新生兒分為2組，產(chǎn)婦于產(chǎn)后24 h內(nèi)分別補(bǔ)充400 000 IU VA和安慰劑，新生兒補(bǔ)充100 000 IU VA和安慰劑，在4、14、26周后測定母乳中視黃醇水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，補(bǔ)充組的母親乳汁中視黃醇水平增加，而2組嬰兒血清中視黃醇水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究還發(fā)現(xiàn)，雖然給新生兒補(bǔ)充VA未改變血清中視黃醇水平，但提高了嬰兒體內(nèi)VA的儲(chǔ)存能力。世界衛(wèi)生組織的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，產(chǎn)婦產(chǎn)后補(bǔ)充 200 000 IU VA及嬰兒在出生后6、10、14周分別補(bǔ)充 25 000 IU VA可以降低6月齡嬰兒低血清視黃醇發(fā)生的比例[1]。

3 關(guān)于新生兒VA的補(bǔ)充

3.1 新生兒是否需要補(bǔ)充VA起初，人們并未意識(shí)到VA對(duì)于人體的重要性，因此，新生兒出生后不會(huì)常規(guī)補(bǔ)充VA，隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，VA能夠促進(jìn)組織的生長和分化，因此，開始注重VA的補(bǔ)充。有研究表明，在新生兒出生后的48 h內(nèi)補(bǔ)充VA可顯著降低嬰兒早期死亡率，其中低出生體質(zhì)量兒的受益最大[17-18]。HUDA等[19]的一項(xiàng)研究表明，嬰兒期良好的VA狀態(tài)可以通過建立健康的微生物群影響嬰兒期和以后的健康。另有研究發(fā)現(xiàn)，給非營養(yǎng)不良嬰兒補(bǔ)充VA可以使嬰兒發(fā)生認(rèn)知功能延遲和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)分別降低67%、70%[20]，因此，認(rèn)為補(bǔ)充VA可降低營養(yǎng)狀況良好的兒童發(fā)生發(fā)育遲緩的概率。但ALI等[21]研究認(rèn)為，產(chǎn)前或新生兒期補(bǔ)充VA不會(huì)影響兒童的一般智力、記憶和運(yùn)動(dòng)功能。TIAN等[22]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒肺炎鏈球菌肺炎可使新生兒血清VA降低，在新生兒患肺炎鏈球菌肺炎后長期補(bǔ)充VA可以通過改變CD4+細(xì)胞亞群抑制哮喘進(jìn)展并減輕過敏性呼吸道疾病時(shí)炎癥細(xì)胞的浸潤。還有研究發(fā)現(xiàn)，給新生兒肺炎患兒補(bǔ)充VA可以縮短肺炎進(jìn)程，提高血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G、IgM水平，提高機(jī)體抗氧化能力以及增強(qiáng)患兒免疫功能[23-24]。CHURCH等[25]觀察了新生兒補(bǔ)充VA對(duì)口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充VA并沒有增強(qiáng)機(jī)體對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答。一項(xiàng)關(guān)于新生兒早期補(bǔ)充VA與新生兒死亡率相關(guān)性的薈萃分析顯示，新生兒期補(bǔ)充VA降低了南亞嬰兒的死亡率。但以在非洲嬰兒死亡率相對(duì)較低的地區(qū)以及受教育程度較高的產(chǎn)婦所生的新生兒為研究群體的研究發(fā)現(xiàn)，新生兒早期補(bǔ)充VA對(duì)新生兒的生存不僅沒有益處，可能還有危害[26]。還有研究發(fā)現(xiàn)，新生兒期補(bǔ)充VA并不能降低綜合因素引起的新生兒死亡率,但該結(jié)果可能因地域的不同存在偏倚[27-28]。自80%的發(fā)展中國家實(shí)行VA補(bǔ)充政策以來，兒童死亡率降低了23%，但不能排除由于麻疹和腹瀉病的減少引起的死亡率降低，也就說疾病種類的變遷，可能在新生兒死亡率降低中起更大的作用[29]。綜上所述，盡管關(guān)于新生兒補(bǔ)充VA的作用尚有爭議，但是支持補(bǔ)充VA的學(xué)者較多，關(guān)于新生兒補(bǔ)充VA的益處仍需要更多的研究來證明。

3.2 新生兒VA補(bǔ)充劑量VA作為一種脂溶性營養(yǎng)素，可以調(diào)節(jié)人體的生長發(fā)育，對(duì)于新生兒來說，可能會(huì)減少如視網(wǎng)膜病變、腦出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等的發(fā)生率。但過量補(bǔ)充VA也可能會(huì)引起新生兒嘔吐、皮膚黏膜損傷，嚴(yán)重者會(huì)有顱內(nèi)高壓形成。因此，VA的補(bǔ)充劑量一直是學(xué)者們關(guān)注的重點(diǎn)，新生兒由于其各個(gè)器官發(fā)育情況以及代謝能力的局限，適量地補(bǔ)充VA顯得尤為重要。有研究報(bào)道，在大鼠出生后1個(gè)月內(nèi)單次高劑量(10 000 IU)補(bǔ)充VA不能使視黃醇有效地保留在外周組織中，可能需要更頻繁、更低劑量的VA補(bǔ)充以維持快速發(fā)育的新生組織中VA水平的穩(wěn)定[30]。目前臨床上常按1 mL·kg-1(相當(dāng)于 227.7 IU·kg-1)的劑量給出生24 h后的新生兒補(bǔ)充注射用脂溶性VA；對(duì)于出生后14 d的新生兒，一般建議每日補(bǔ)充VA 1 500 IU，補(bǔ)充3個(gè)月。中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南推薦新生兒每日補(bǔ)充VA 150～300 μg·kg-1(495～990 IU·kg-1)[31]，國外有指南建議每日給新生兒腸外補(bǔ)充VA 1 332～3 330 IU·kg-1[32]。由此可以看出，國內(nèi)指南推薦新生兒補(bǔ)充VA劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國外推薦量，而臨床上給新生兒補(bǔ)充的劑量低于國內(nèi)指南推薦量，因此，關(guān)于新生兒VA補(bǔ)充劑量，尚需要更深入、更充分、更具有說服力的證據(jù)來達(dá)成統(tǒng)一意見。

3.3 新生兒VA補(bǔ)充方式

3.3.1 口服補(bǔ)充口服補(bǔ)充VA被認(rèn)為是比較安全的傳統(tǒng)補(bǔ)充方式?？诜?，VA以膠束的形式被十二指腸黏膜吸收，以視黃酯的形式儲(chǔ)存于肝臟中，當(dāng)人體需要時(shí)，以視黃醇的形式經(jīng)血液與視黃醇結(jié)合蛋白結(jié)合運(yùn)送到靶器官中發(fā)揮作用。GAROFOLI等[6]研究了早產(chǎn)兒口服VA 對(duì)機(jī)體血清中視黃醇水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新生兒口服補(bǔ)充VA 3 000 IU·kg-1的28 d內(nèi)，血漿中視黃醇水平達(dá)到200 μg·L-1，且保持穩(wěn)定，這一發(fā)現(xiàn)為新生兒經(jīng)口服補(bǔ)充VA的有效性提供了科學(xué)依據(jù)。

3.3.2 肌內(nèi)注射近年來，通過肌內(nèi)注射補(bǔ)充VA的方式受到不少學(xué)者的關(guān)注。MACTIER等[33]給出生后2 d以上早產(chǎn)兒(胎齡<32周或出生體質(zhì)量<1 501 g)每日肌內(nèi)注射VA 10 000 IU，每周注射3次，連續(xù)注射2周，評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期肌內(nèi)注射高劑量VA(10 000 IU)可以改善早產(chǎn)兒在糾正胎齡36周時(shí)視網(wǎng)膜的敏感性，并首次肯定了早期補(bǔ)充VA在促進(jìn)出生后視網(wǎng)膜成熟方面的作用。有研究給予極低出生體質(zhì)量兒分別肌內(nèi)注射不同劑量VA(5 000、10 000、15 000 IU，每周3次，連續(xù)肌內(nèi)注射4周)，結(jié)果表明，每周3次肌內(nèi)注射 5 000 IU 并持續(xù)4周這一方案效果最佳[34]。臨床醫(yī)師要根據(jù)早產(chǎn)兒在糾正胎齡36周時(shí)對(duì)氧氣的需求量和自身情況來評(píng)估是否需要肌內(nèi)注射補(bǔ)充VA，也就是說，是否選擇肌內(nèi)注射補(bǔ)充VA必須要從肌內(nèi)注射的有利方面以及新生兒對(duì)肌內(nèi)注射的耐受程度2方面考慮。有研究表明，在極低出生體質(zhì)量兒出生后1個(gè)月內(nèi)肌內(nèi)注射補(bǔ)充VA可以改善并且維持這些新生兒體內(nèi)VA水平,但反復(fù)肌內(nèi)注射可能會(huì)引起潛在的風(fēng)險(xiǎn)，需要更多的研究找到更適合早產(chǎn)兒的VA補(bǔ)充方式[35]。CHABRA等[35]給早產(chǎn)極低出生體質(zhì)量兒預(yù)防性靜脈注射VA的相關(guān)研究中，肯定了肌內(nèi)注射VA可以改善總體VA狀況的同時(shí)，提出肌內(nèi)注射補(bǔ)充VA組的早產(chǎn)兒使用肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)以及應(yīng)用吲哚美辛治療動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的概率增加，首次提出補(bǔ)充VA會(huì)增加遲發(fā)性膿毒癥的發(fā)生率。另外，反復(fù)肌內(nèi)注射價(jià)格昂貴，且可引起新生兒疼痛和感染[36]。因此，對(duì)于肌內(nèi)注射補(bǔ)充VA這種方式是否合適，需要更多的研究來論證。

3.3.3 靜脈注射靜脈注射VA是一種便捷且常見的方法，也是臨床上對(duì)于早期不能經(jīng)口喂養(yǎng)的新生兒常用的補(bǔ)充方式，但其益處尚未得到研究證實(shí)。另一方面，由于VA極易吸附在輸液管管壁上，影響了靜脈注射補(bǔ)充VA的有效性。有研究表明，提取視覺循環(huán)過程中產(chǎn)生的VA二聚體并靜脈注射進(jìn)家兔體內(nèi)后，可以加速家兔視網(wǎng)膜退化[37]。因此，通過靜脈注射這種方式補(bǔ)充VA是否會(huì)增加VA二聚體的形成從而影響新生兒視網(wǎng)膜成熟，尚需要更多的證據(jù)。

3.3.4 氣管注入SINGH等[38]的一項(xiàng)研究表明，對(duì)于需要使用PS替代治療的新生兒，與肌內(nèi)注射相比，VA聯(lián)合PS氣管內(nèi)注入是一種低侵入且生物利用度更高的給藥方式。朱瓊等[39]研究顯示，VA聯(lián)合PS氣管內(nèi)注入可較好地改善肺功能。

BRONSHTEIN等[40]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用PS氣管內(nèi)注入相比較，醋酸視黃酯與PS混合氣管內(nèi)注入使PS的表面活性降低了40%，導(dǎo)致學(xué)者對(duì)臨床上是否能以VA混合PS氣管內(nèi)注入產(chǎn)生了爭議。有研究認(rèn)為，經(jīng)氣管插管內(nèi)給予VA可以直接作用于呼吸道,增加VA生物利用率,對(duì)支氣管肺發(fā)育不良起到有效預(yù)防及治療作用[41]。另外，激素聯(lián)合VA氣管內(nèi)霧化吸入對(duì)支氣管肺發(fā)育不良有較好的防治作用[42-43]。

綜上所述，VA作為一種人體必需營養(yǎng)素在新生兒期發(fā)揮了重要作用，且與多種疾病，如支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等的發(fā)生有關(guān)。雖然關(guān)于新生兒補(bǔ)充VA效果尚有爭議，但多數(shù)研究的結(jié)果是支持補(bǔ)充VA。目前存在的爭議有以下幾個(gè)方面：(1)產(chǎn)婦產(chǎn)后補(bǔ)充VA是否確實(shí)對(duì)新生兒血清中視黃醇水平有影響；(2)新生兒補(bǔ)充VA是否會(huì)增加相關(guān)并發(fā)癥，以及選取哪種補(bǔ)充方式以及推薦補(bǔ)充量；(3)VA單獨(dú)經(jīng)氣管注入，以及與PS、激素聯(lián)用的療效如何。以上這些問題有待更多的研究來證實(shí)。