杭 露,周 鹽,孟楊楊,馮 雅,王殷姝,袁建業(yè)

杭露,周鹽,孟楊楊,馮雅,王殷姝,袁建業(yè),上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院/脾胃病研究所 上海市 200032

0 引言

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和糞便性狀改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的功能性腸病[1,2].因IBS癥狀往往持續(xù)存在和反復(fù)發(fā)作,所以嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[3].目前對(duì)IBS的診斷主要采取羅馬Ⅲ、Ⅳ這兩種標(biāo)準(zhǔn).一項(xiàng)關(guān)于IBS的流行病學(xué)調(diào)查顯示:按照羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn),該病全球患病率約為9.2%;而按照羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn),其患病率約為3.8%.此外,該病存在明顯的年齡和性別差異,多見(jiàn)于18-30歲的青年人,男女比為1:1.46左右[4].IBS大致可以分為:便秘型(IBS-C)、腹瀉型(IBS-D)、混合型(IBS-M)、未分類型(IBS-U)四種亞型[5].值得注意的是,根據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn),IBS-M是最常見(jiàn)的亞型;而根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn),IBS-D這一亞型則更常見(jiàn)[4].有趣的是,女性患者易表現(xiàn)為IBS-C,男性患者更易表現(xiàn)為IBS-D[6].

已有大量研究證實(shí)腸道菌群的失調(diào)與IBS的發(fā)生有關(guān).短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物之一,具有維護(hù)腸道屏障功能、對(duì)抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫和調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性等功能.由此看來(lái),深入研究探討SCFAs與IBS的關(guān)系有助于明確IBS的發(fā)病機(jī)制和治療靶標(biāo).

1 SCFAs

1.1 SCFAs的來(lái)源 SCFAs主要是由飲食物中可發(fā)酵纖維與腸道微生物在結(jié)腸內(nèi)相互作用后產(chǎn)生的,它們的水平反映了腸道微生物的代謝活性以及結(jié)腸的生理狀態(tài)[7].目前發(fā)現(xiàn)的SCFAs主要包括甲酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸和戊酸.在結(jié)腸中,乙酸、丙酸和丁酸的含量約占SCFAs總量的90%左右[8].

人體內(nèi)的腸道菌群主要分為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門這四大類,是SCFAs主要來(lái)源.乙酸主要由放線菌門的雙歧桿菌和乳酸桿菌生成;丙酸主要由厚壁菌門的韋榮球菌生成;丁酸主要由厚壁菌門的普勞氏菌和直腸真桿菌生成[9,10].此外,當(dāng)體內(nèi)攝入的可發(fā)酵纖維過(guò)少時(shí),一些細(xì)菌可以主動(dòng)選擇氨基酸和蛋白質(zhì)作為發(fā)酵底物,這在一定程度上也促進(jìn)了SCFAs的生成[11].

1.2 影響SCFAs生成的因素 除了腸道菌群的變化外,人體內(nèi)SCFAs的生成還受到其他多種因素的影響.包括腸道內(nèi)pH的改變、飲食物的構(gòu)成、腸道氣體的產(chǎn)生,宿主自身因素等.

首先,厚壁菌門和放線菌門對(duì)不同pH的耐受程度存在差異,當(dāng)pH值較低時(shí),會(huì)引起結(jié)腸中丙酸生成的減少、丁酸生成的增加[12].其次,低脂、高纖維飲食下產(chǎn)丁酸的直腸真桿菌明顯增多,進(jìn)一步引起結(jié)腸丁酸生成增加[13];低碳水化合物飲食下,結(jié)腸中丁酸生成減少[14];飲食中缺鐵會(huì)同時(shí)導(dǎo)致丙酸和丁酸生成的減少[15,16].此外,腸道中的氣體(如氫氣和氧氣等),在腸道發(fā)酵過(guò)程中會(huì)發(fā)生各種化學(xué)反應(yīng),也會(huì)影響SCFAs的生成[17].宿主結(jié)腸吸收能力的強(qiáng)弱和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)SCFAs的生成也有一定的影響.

1.3 SCFAs在腸道中的功能 現(xiàn)有的研究主要關(guān)注乙酸、丙酸和丁酸在腸道中的作用.乙酸可以維持腸道內(nèi)滲透壓的穩(wěn)定,并對(duì)產(chǎn)丁酸細(xì)菌發(fā)揮一定的保護(hù)作用[7];丙酸不僅可以促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的更新和修復(fù),還能與丁酸發(fā)生協(xié)同效應(yīng),共同發(fā)揮抗炎作用[18];丁酸能為結(jié)腸細(xì)胞提供約70%的能量,促進(jìn)粘蛋白(mucoprotein,MUC)等腸道分泌物的分泌[19],調(diào)節(jié)緊密連接蛋白(tight junction protein,TJP)的表達(dá)以維持腸上皮屏障功能[19],調(diào)節(jié)離子、水和電解質(zhì)的吸收以維持腸道滲透壓的穩(wěn)定,降低腸道病原體定植能力并促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)以發(fā)揮重要的抗炎作用[20].

1.4 SCFAs在腸道中的轉(zhuǎn)運(yùn)和作用機(jī)制 SCFAs在腸道中的轉(zhuǎn)運(yùn),主要依靠單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(monocarboxylate transporter 1,MCT1)和鈉偶聯(lián)的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(sodiumcoupled monocarboxylate transporter 1,SMCT1).MCT1是一種H+偶聯(lián)的低親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,在結(jié)腸基底外側(cè)膜和結(jié)腸上皮頂膜中表達(dá),發(fā)生電性的SCFA-H+共轉(zhuǎn)運(yùn),主要轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸和丙酮酸[21].而SMCT1是一種Na+偶聯(lián)的高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,僅在結(jié)腸上皮頂膜表達(dá),發(fā)生電性的SCFA-2Na+的共轉(zhuǎn)運(yùn)[7],優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)丁酸,其次是丙酸和乙酸.轉(zhuǎn)運(yùn)后,SCFAs可以自由地從結(jié)腸上皮細(xì)胞流入管腔或從管腔流入細(xì)胞.

SCFAs在腸道中發(fā)揮作用,主要涉及兩種機(jī)制:(1)激活G蛋白偶聯(lián)受體 (G Protein-Coupled Receptors,GPRs).在結(jié)腸中,SCFAs激活的GPRs主要包括GPR41、GPR43、GPR109A、GPR164和GPR42等.丁酸可以激活表達(dá)于結(jié)腸上皮細(xì)胞中的GPR41、GPR43、GPR109A和GPR164;丙酸能激活在結(jié)腸和交感神經(jīng)中表達(dá)的GPR41和GPR43;乙酸只能激活GPR43[7].SCFAs與其受體特異性結(jié)合后,可能會(huì)抑制NOD樣受體蛋白3(NODlike receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體的表達(dá)、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,Tregs)的分化從而發(fā)揮抗炎作用[22],也可能直接參與胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)[23];(2)抑制組蛋白脫乙?；?(histone deacetylase,HDAC)[24,25].SCFAs通過(guò)抑制HDAC,直接影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá).一方面,促進(jìn)巨噬細(xì)胞(Macrophages,m?)等細(xì)胞的分泌,Toll樣受體(toll-like receptor,TLR)4等受體的表達(dá)、白介素(interleukin,IL)-10等抗炎因子的釋放;另一方面,抑制核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL-8等細(xì)胞因子的表達(dá),發(fā)揮抗炎和維持腸道屏障功能等作用[25].

2 SCFAs與IBS的關(guān)系

2.1 IBS患者體內(nèi)SCFAs的特點(diǎn) 與健康人相比,IBS-D患者糞便和血清中總SCFAs濃度均升高,主要表現(xiàn)為丙酸、丁酸含量的增加;而IBS-C患者總SCFAs濃度降低,主要表現(xiàn)為丙酸、丁酸含量的減少[26,27].最近的一項(xiàng)研究表明,IBS患者體內(nèi)SCFAs水平存在明顯的性別差異,與女性IBS-D患者相比,男性IBS-D患者糞便中丙酸含量明顯增加[28].

此外,SCFAs水平與IBS患者糞便的黏稠度有關(guān)[28].以便秘為主要臨床表現(xiàn)的IBS-C患者糞便質(zhì)地偏干,對(duì)應(yīng)的SCFAs含量也降低;以腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的IBS-D患者糞便質(zhì)地偏稀,對(duì)應(yīng)的SCFAs含量增加[29].

2.2 SCFAs參與IBS的病理生理機(jī)制 已知的IBS病理生理機(jī)制主要包括:胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟敏感性異常、腸道屏障功能障礙、腸道炎癥反應(yīng)等.越來(lái)越多的研究表明,SCFAs參與IBS的各種病理生理機(jī)制.

2.2.1 胃腸動(dòng)力異常:研究表明[30],IBS患者的胃腸動(dòng)力異?？赡芘c結(jié)腸平滑肌中L型鈣離子通道和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體的異常表達(dá)有關(guān).與之相一致的是,丁酸可以通過(guò)直接增加膽堿能神經(jīng)元的數(shù)量引起神經(jīng)元或平滑肌細(xì)胞興奮性增加或者間接刺激Ca2+內(nèi)流引起平滑肌中L型鈣通道興奮性的提高[31],發(fā)揮促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用.與之相反地,丁酸可以抑制膽堿能神經(jīng)末梢乙酰膽堿受體,發(fā)揮減慢結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的作用[31,32].

此外,丙酸可以直接激活GPR43[33]引起結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能的亢進(jìn);丙酸和丁酸可以依賴MCT1和SMCT1的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入近段結(jié)腸,引起腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cell,EEC)釋放5-HT,進(jìn)一步激活迷走神經(jīng)上的5-HT3和5-HT4受體,使結(jié)腸蠕動(dòng)反射增強(qiáng).相反地,SCFAs還可以介導(dǎo)EEC釋放肽YY(PeptideYY,PYY),使結(jié)腸蠕動(dòng)反射減弱[34].

2.2.2 內(nèi)臟敏感性異常:內(nèi)臟感覺(jué)功能異常是IBS一個(gè)重要的病理生理學(xué)基礎(chǔ),主要包括腸壁自身、內(nèi)臟傳導(dǎo)、高級(jí)中樞調(diào)控這三個(gè)方面感覺(jué)的異常[35].

Zhang等[37]在研究中觀察到,腸道乙酸含量的增加伴隨血腦屏障通透性的降低.據(jù)此估計(jì),乙酸與GPR41或GPR43的特異性結(jié)合激活了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生.在有些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,還會(huì)采用結(jié)腸內(nèi)注射丁酸或丁酸鹽的方法建立IBS大鼠內(nèi)臟高敏感性模型[18,38,39].一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),丁酸通過(guò)激活大鼠背根神經(jīng)元(dorsal root neurons,DRG)中的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK) 1/2信號(hào)誘導(dǎo)大鼠內(nèi)臟高敏感性[40].Chen等[41]、Asano等[18]研究發(fā)現(xiàn)丁酸與5-HT2受體在調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性上可能存在相互作用,丁酸通過(guò)增加腸道內(nèi)5-HT水平,進(jìn)一步激活5-HT2受體誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏反應(yīng).此外,Long等[38]研究發(fā)現(xiàn)丁酸通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)的表達(dá),誘導(dǎo)了IBS患者的內(nèi)臟高敏感性.

2.2.3 腸上皮屏障功能障礙:腸上皮屏障功能的改變也是IBS的病理生理機(jī)制之一[42].腸上皮屏障由上皮細(xì)胞、TJP和腸道分泌物三部分組成.SCFAs對(duì)腸道上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)通過(guò)識(shí)別TLRs、激活GPRs以及抑制HDAC這三個(gè)途徑[43].低濃度的SCFAs可以促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞增殖;高濃度的SCFAs誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的調(diào)亡[44].

丙酸作為上皮細(xì)胞更新的重要調(diào)節(jié)因子,可以通過(guò)抑制HDAC、激活GPR43和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)3促進(jìn)上皮細(xì)胞的增殖,維護(hù)腸上皮的穩(wěn)定[44].Xia等[45]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),丙酸可以通過(guò)促進(jìn)結(jié)腸ERK1/2和P38MAPK信號(hào)(被認(rèn)為是GPRs的下游信號(hào))傳導(dǎo),增加閉鎖連接蛋白(zonula occludens,ZO)-1、Claudin8和Occludin的生成,發(fā)揮維護(hù)腸上皮屏障功能的作用.

此外,丁酸鈉可以通過(guò)與GPR109A結(jié)合促進(jìn)蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)信號(hào)通路的傳導(dǎo),使Claudin-3在結(jié)腸中的表達(dá)增加[46];丁酸可以通過(guò)抑制HDAC,誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白-突觸足蛋白(synaptopod protein,SYNPO)和肌動(dòng)蛋白4(actin4,ACTN4)的表達(dá)或者抑制外周促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor,CRF)受體和TLR4等特定信號(hào)分子的表達(dá),使TJP的合成增加,共同發(fā)揮發(fā)揮維持腸上皮屏障完整的功能[47].近來(lái),Blaak等[21]研究發(fā)現(xiàn)丁酸可以通過(guò)合成前列腺素E1促進(jìn)MUC2基因的表達(dá),使MUC2分泌增加.

2.2.4 腸道炎癥反應(yīng):由應(yīng)激、感染等引起的腸道通透性增加,最終會(huì)導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)的發(fā)生[48,49].Chen等[50]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激誘導(dǎo)的IBS模型小鼠腸道炎癥反應(yīng)加劇伴隨著糞便中SCFAs含量增加,表明SCFAs與腸道炎癥反應(yīng)有關(guān).

SCFAs除了作為底物直接誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)外,還可以通過(guò)抑制Tregs分化降低IL-10的表達(dá)[35],通過(guò)刺激樹(shù)突狀細(xì)胞分化增強(qiáng)IL-23的表達(dá)[36],導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)的增加.

與之相反地,也有研究[24,51,52]發(fā)現(xiàn)丙酸和丁酸可以直接誘導(dǎo)T細(xì)胞的分化,以提高IL-10等抗炎細(xì)胞因子的表達(dá),發(fā)揮抗炎作用.丁酸發(fā)揮抗炎作用也可能與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferatorsactivated receptors,PPARs)的激活有關(guān),因?yàn)镻PARs可以降低結(jié)腸細(xì)胞通透性[52,53].除了PPARs,丁酸還可以通過(guò)抑制NF-κB和IFN-γ等信號(hào)發(fā)揮抗炎作用[54].

3 以SCFAs為靶標(biāo)的IBS治療策略

3.1 西醫(yī)治療

3.1.1 益生菌:研究發(fā)現(xiàn),益生菌可以定植在宿主體內(nèi),促進(jìn)結(jié)腸中其共生體的生長(zhǎng)和代謝,特別是增加丁酸的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)腸道菌群的生態(tài)平衡[55].目前臨床上使用的益生菌主要是乳酸菌和雙歧桿菌.

Markowiak-Kope?等[56]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者乳酸菌定植會(huì)引起結(jié)腸中以丁酸為主的SCFAs增加;Moens等[57]研究發(fā)現(xiàn)服用帕拉凱西乳酸菌CNCMI-1572后,IBS患者腸道中乙酸和丁酸的生成增加,與此同時(shí),IL-15等促炎細(xì)胞因子顯著減少.Cremon等[58]發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌可以利用母乳低聚糖(human milk oligosaccharides,HMOs)中衍生的巖藻糖促進(jìn)母乳喂養(yǎng)嬰兒體內(nèi)甲酸的生成.此外,雙歧桿菌也可以提高結(jié)腸丁酸的水平[11].最新的研究發(fā)現(xiàn),雞白痢酪球菌作為一種產(chǎn)丁酸的益生菌可以促進(jìn)IBS患者結(jié)腸丁酸的生成,發(fā)揮抗炎、維持腸上皮屏障等作用,卻不會(huì)破壞腸道中正常微生群的結(jié)構(gòu)和代謝活性[59].馮超等[60]在對(duì)丁酸梭菌的研究中也觀察到丁酸梭菌可以提高腸道中丁酸含量,降低腸道通透性,從而改善IBS患者臨床癥狀.

由此看來(lái),乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌可以通過(guò)提高腸道中甲酸、乙酸、丁酸等的水平,發(fā)揮一定的抗炎作用,從而減輕IBS患者的腹痛癥狀.

3.1.2 益生元:益生元是指一類不能被宿主消化吸收,卻能被體內(nèi)諸如雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌選擇性利用,促進(jìn)宿主健康的一類物質(zhì)的總稱[61].

Araújo等[62]研究發(fā)現(xiàn)山羊乳清可以改善高濃度乙酸引起的腸道損傷癥狀.最近,Oliver等[63]發(fā)現(xiàn)了一種具有很高發(fā)酵能力的新型葡萄衍生益生元Previpect,它可以在一定程度上促進(jìn)IBS患者結(jié)腸丁酸的生成,有助于腸道菌群恢復(fù),從而改善IBS患者腹痛癥狀.

3.1.3 抗抑郁藥:Asano等[18]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸氯丙嗪能夠抑制丁酸誘導(dǎo)的腸道5-HT合成增加和5-HT2受體激活,從而改善IBS大鼠的內(nèi)臟過(guò)敏.

3.1.4 低可發(fā)酵型碳水化合物飲食:低可發(fā)酵型碳水化合物飲食(low fermentable carbohydrate diet,LFD),即以低發(fā)酵的寡糖、二糖、單糖和多元醇等一類不易消化的碳水化合物為主的飲食方式.研究發(fā)現(xiàn)LFD 3周后,IBS患者糞便中普拉氏梭桿菌(丁酸的主要生產(chǎn)菌)和丁酸生成顯著減少[13,64],IBS患者腹痛癥狀得到明顯改善.此外,Hustoft等[65]發(fā)現(xiàn)LFD后,IBS患者糞便中總SCFAs水平和丁酸水平明顯降低,促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-8表達(dá)減少,IBS患者腹痛、腹脹等癥狀被有效緩解.有趣的是,Valeur等[66]的研究除了觀察到LFD可以引起IBS患者糞便中乙酸和丁酸水平降低外,還觀察到放置24 h后的糞便中異丁酸和異戊酸生成增加,提示LFD可以引起腸道微生物對(duì)蛋白質(zhì)水解發(fā)酵的增加.Yan等[67]研究發(fā)現(xiàn)在LFD中添加一種特定的纖維固定劑可以促進(jìn)腸道內(nèi)微生物發(fā)酵,引起以丁酸為主的SCFAs增加,有效緩解IBS患者腹痛、腹脹癥狀.此外,添加了這種特定纖維固定劑的LFD還可以通過(guò)腦-腸軸途徑降低血腦屏障通透性改善IBS患者的睡眠質(zhì)量.

3.1.5 糞菌移植:El-Salhy等[68]研究發(fā)現(xiàn)糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)會(huì)引起IBS患者糞便中SCFAs水平的變化,變化的程度與FMT劑量及IBS亞型密切相關(guān).FMT后,IBS患者腸道中丁酸的水平與腹痛、腹瀉等癥狀的改善呈負(fù)相關(guān)[69].此外,Chen等[70]研究也發(fā)現(xiàn)供體糞便中腸道菌群的豐度、丁酸的水平與FMT的療效顯著相關(guān).

有意思的是,一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IBS患者FMT一年后,糞便中異丁酸和異戊酸水平顯著性升高,進(jìn)一步證明了微生物可以自發(fā)地從糖酵解模式轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍姿饽Ｊ絒71].

3.2 中醫(yī)藥相關(guān)治療

3.2.1 中藥相關(guān)治療:Zhang等[37]發(fā)現(xiàn)中藥黃連的活性成分黃連素能夠提高腸中乙酸、丙酸及總SCFAs的生成,使IBS大鼠內(nèi)臟敏感性降低,同時(shí),還激活了參與腦-腸軸活動(dòng)的腰脊髓背面肥大細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞.在另一項(xiàng)研究中,劉世鋒等[72]采用體外模擬系統(tǒng)模擬人體腸道微生態(tài),發(fā)現(xiàn)黃芩提取物可以促進(jìn)腸發(fā)酵罐中丁酸的生成并發(fā)揮抗炎作用.此外,黃芩提取物還通過(guò)抑制異戊酸的合成,上調(diào)α-氨-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受體的表達(dá),發(fā)揮抗抑郁作用.花海瑩等[73]研究發(fā)現(xiàn)生脈散能顯著提高腸道菌群失衡模型SCFAs的含量,降低腸道內(nèi)的pH,有效抑制有害菌的增殖.

3.2.2 針灸治療:Chen等[74]研究發(fā)現(xiàn)”調(diào)神健脾”針?lè)梢詼p少腸道中SCFAs的生成,從而有效改善IBS-D患者腹痛和腹瀉癥狀.

4 總結(jié)與展望

SCFAs主要是宿主飲食物中可發(fā)酵纖維與腸道菌群在結(jié)腸內(nèi)相互作用后的代謝產(chǎn)物,糞便中SCFAs的改變?cè)谝欢ǔ潭壬戏从沉四c道菌群的變化.

深入了解SCFAs的來(lái)源、影響因素、參與IBS的病理生理機(jī)制,有利于將SCFAs開(kāi)發(fā)成治療IBS的靶標(biāo).首先,在使用益生菌治療IBS患者時(shí),可以利用各亞型IBS患者體內(nèi)SCFAs水平不同這一特點(diǎn),有針對(duì)性的補(bǔ)充缺少的SCFAs或者補(bǔ)充可以產(chǎn)生該種SCFAs的腸道菌群,使IBS患者腸道內(nèi)SCFAs水平趨于穩(wěn)定和平衡,從而有助于腸道功能的恢復(fù).其次,不同類型和來(lái)源的膳食纖維在胃腸道發(fā)揮不同的生理作用.與不溶性纖維相比,可溶性纖維通過(guò)緩慢發(fā)酵可以更好地將SCFAs輸送到遠(yuǎn)端結(jié)腸.LFD雖然可以改善IBS患者腹痛、腹脹等癥狀,但是大量的纖維攝入意味著腸道氣體產(chǎn)生的增加,這可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的腹脹.因而,對(duì)LFD的定義和標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步細(xì)化和規(guī)范,對(duì)臨床應(yīng)用其改善IBS患者癥狀有很重要的意義.此外,人體內(nèi)鐵濃度在很大程度上影響腸道微生物群的組成和活性,缺鐵或者攝入鐵過(guò)多都會(huì)造成不良影響,我們需要通過(guò)進(jìn)一步研究,尋找人體內(nèi)鐵濃度的最佳范圍,為IBS患者腸道功能的恢復(fù)提供幫助.目前對(duì)于FMT的研究仍停留在只關(guān)注腸道菌群本身的層面,關(guān)注SCFAs并將其作為靶標(biāo)進(jìn)行FMT的研究很少.而且,現(xiàn)有的研究也只是發(fā)現(xiàn)FMT可以通過(guò)引起丁酸含量變化在一定程度上改善IBS患者的腹痛和腹瀉癥狀.

毋庸置疑,SCFAs在治療IBS上有很大的潛力.但目前對(duì)于SCFAs的研究還有待深入,已有的關(guān)于SCFAs參與IBS的研究主要集中在乙酸、丙酸和丁酸上,至于其它SCFAs,如異丁酸、異戊酸和戊酸等是否參與IBS的病理生理機(jī)制,具體發(fā)揮那些作用、如何發(fā)揮作用以及在哪些部位發(fā)揮作用等問(wèn)題,我們尚不清楚.此外,我們對(duì)某一特定SCFAs參與IBS的詳細(xì)機(jī)制了解的還不夠深入,導(dǎo)致我們無(wú)法從這一角度對(duì)IBS患者進(jìn)行針對(duì)性的治療.因而,我們需要進(jìn)一步明確總SCFAs和具體的SCFAs與IBS、IBS亞型的關(guān)系,需要明確它的“多”與“少”和IBS癥狀的關(guān)系或者是否存在一定的線性關(guān)系.大體說(shuō)來(lái),SCFAs參與IBS的病理生理機(jī)制,主要涉及GPRs的激活和HDAC抑制這兩條途徑.值得肯定地是,諸如ERK1/2和p38MAPK等GRRS下游信號(hào)以及PPARs,SYNPO,MUC2基因和ACTN4等與SCFAs相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)分子的發(fā)現(xiàn),可以啟發(fā)我們進(jìn)一步研究其它與GPRs激活和HDAC抑制有關(guān)的信號(hào)通路和信號(hào)分子,探究它們與IBS患者腹痛、腹瀉和腹脹等癥狀的相關(guān)性.

此外,我們還可以考慮從SCFAs中尋找潛在的診斷IBS、區(qū)分IBS亞型的特異性標(biāo)志物,使IBS的診斷更加精確和快速.但是具體哪些SCFAs可以作為標(biāo)志物,還需要利用質(zhì)譜分析儀、高效液相色譜儀等現(xiàn)代化的儀器設(shè)備,對(duì)大規(guī)模的IBS患者糞便、尿液和血清等生物樣本中各種SCFAs進(jìn)行分析,并將它們的變化與IBS患者特定的癥狀做相關(guān)性分析.