黃香, 蔣夢萍, 包勝南, 殷詠梅

2021年4月22日至23日，萬眾矚目的中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)指南大會在北京隆重召開，會議期間發(fā)布了2021年CSCO《乳腺癌診療指南》，秉承遵循證據(jù)、兼顧可及的原則，新版指南對乳腺癌的診斷檢查、治療評估等內(nèi)容做了推薦調(diào)整，同時新增了“靶向藥物不良反應(yīng)管理”、“常態(tài)化疫情防控下乳腺癌患者管理”等章節(jié)，以期更好地實現(xiàn)患者的全程管理。本文總結(jié)新版指南更新要點，并結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展和藥物可及性變化進(jìn)行解讀。

1 HER-2陽性乳腺癌

近年來抗HER-2靶向藥物領(lǐng)域涌現(xiàn)了眾多新型藥物，為HER-2陽性乳腺癌患者提供了新的治療策略。但與此同時，新型藥物的出現(xiàn)對于傳統(tǒng)的分子分型也提出了挑戰(zhàn)，已不能簡單地將HER-2表達(dá)狀態(tài)分為陰性、陽性。

1.1 新增HER-2低表達(dá)定義：IHC 2+且ISH陰性或IHC 1+

此項更新基于新型抗體藥物偶合物(antibody-drug conjugate，ADC)DS-8201a對于HER-2低表達(dá)晚期乳腺癌患者展現(xiàn)出的初步療效[1]。DS-8201a是近年來抗HER-2靶向領(lǐng)域的最重磅藥物，其與恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)同屬ADC，由曲妥珠單抗通過肽基連接體偶聯(lián)一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd構(gòu)建而成，通過曲妥珠單抗的導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)Dxd的靶向殺傷[2-3]。DS-8201a中負(fù)載的化療藥物Dxd具有較強的膜通透性，在到達(dá)靶細(xì)胞后可進(jìn)一步穿透細(xì)胞膜，通過旁觀者效應(yīng)殺傷旁鄰腫瘤細(xì)胞，而無論其是否表達(dá)HER-2，此即為DS-8201a對于HER-2低表達(dá)乳腺癌治療作用的理論基礎(chǔ)[3]。DS-8201a治療HER-2低表達(dá)乳腺癌的Ib期研究結(jié)果顯示了該藥物的巨大應(yīng)用前景，其使(既往中位治療線數(shù)為7.5線)HER-2低表達(dá)晚期乳腺癌患者中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)達(dá)到了11.1個月，客觀緩解率(objective response rate, ORR)為37.0%[4]。目前，DS-8201a對比化療用于HER-2低表達(dá)晚期乳腺癌的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中，期待未來結(jié)果的公布。

1.2 HER-2陽性乳腺癌新輔助治療

新輔助抗HER-2治療僅使用曲妥珠單抗，未達(dá)病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)分層中，T-DM1推薦順序優(yōu)先曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗(HP雙靶)治療；新輔助抗HER-2治療使用HP雙靶，未達(dá)pCR分層中，HP雙靶推薦等級從Ⅱ級調(diào)整為Ⅰ級[5]。

KATHERINE研究于2019年ESMO會議公布后，成功改變臨床實踐，對于新輔助治療后未達(dá)pCR的HER-2陽性乳腺癌患者，無論既往新輔助抗HER-2治療接受的是曲妥珠單抗還是HP雙靶，術(shù)后T-DM1輔助治療顯著優(yōu)于曲妥珠單抗，3年無侵襲性疾病生存期(invasive disease-free survival, iDFS)絕對差異高達(dá)11.3%，T-DM1組疾病復(fù)發(fā)/死亡風(fēng)險較曲妥珠單抗組降低50%[6]。因此，對于曲妥珠單抗以及HP雙靶新輔助治療后未達(dá)pCR的患者，T-DM1均為術(shù)后輔助治療Ⅰ級推薦的首選策略。

2019年圣安東尼奧乳腺癌研討大會(SABCS)上APHINITY研究6年隨訪結(jié)果公布，HP雙靶輔助治療較曲妥珠單靶同樣展現(xiàn)出療效優(yōu)勢，我們轉(zhuǎn)而關(guān)注T-DM1與HP雙靶這兩個更強方案之間的對決[7]。但遺憾的是，迄今為止，并無T-DM1與HP雙靶在新輔助治療后輔助治療階段的臨床研究，兩者間的療效差異無從得知。鑒于T-DM1在中國尚未進(jìn)入醫(yī)保，患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍較重，2021版指南對于新輔助抗HER-2治療使用HP雙靶后未達(dá)pCR的患者，將HP雙靶由2020版的Ⅱ級推薦調(diào)整為Ⅰ級推薦，并新增“新輔助治療使用雙靶的患者，若未達(dá)pCR，應(yīng)合理選擇后續(xù)治療：在足療程的前提下，若腫瘤退縮明顯(如Miller & Payen分級3～4級)，專家組傾向繼續(xù)使用雙靶治療；對于腫瘤退縮不明顯(如Miller & Payen分級1～2級)，專家組更傾向換用“恩美曲妥珠單抗(T-DM1)治療”的表述，此調(diào)整契合了CSCO指南立足現(xiàn)實國情、綜合平衡藥物價值與可及性的初衷。

1.3 HER-2陽性乳腺癌輔助治療

腋窩淋巴結(jié)陰性但伴高危因素治療推薦“AC-TH”和“TCbH”證據(jù)等級由1A調(diào)整為2A。

曲妥珠單抗自2006年奠定HER-2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)地位后，便被不斷挑戰(zhàn)，多項研究對于治療方案、治療時長提出調(diào)整，試圖超越曲妥珠單抗1年治療的療效，但曲妥珠單抗輔助治療的地位卻堅若磐石，不可動搖。APHINITY是首個成功挑戰(zhàn)曲妥珠單抗輔助治療的臨床研究，撼動了曲妥珠單抗長達(dá)10余年的輔助治療標(biāo)準(zhǔn)地位。APHINITY研究第一次中期分析時，兩組的3年iDFS僅具有0.9%的差異，2019年SABCS公布了中位隨訪74.1個月的結(jié)果，iDFS復(fù)發(fā)風(fēng)險下降的絕對獲益從0.9%增加到2.8%，淋巴結(jié)陽性的高危人群這一差異更為明顯，絕對獲益達(dá)到 4.5%[7]。

1.4 HER-2陽性晚期乳腺癌解救治療

1.4.1 “曲妥珠單抗聯(lián)合化療”調(diào)整為“H+化療” H指“抗HER-2單抗”，包括我國已上市的曲妥珠單抗及其生物類似藥，以及伊尼妥單抗。

HLX02-BC01是一項隨機(jī)、雙盲、國際多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在評估漢曲優(yōu)(由上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研發(fā))和原研曲妥珠單抗在未經(jīng)系統(tǒng)治療的HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效、安全性和免疫原性[8]。該研究共入組了649例受試者，受試者按照1∶1的比例隨機(jī)接受漢曲優(yōu)聯(lián)合多西他賽或歐洲市售曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽，主要終點為24周的總緩解率(ORR24)。漢曲優(yōu)組(n=324)和歐洲市售曲妥珠單抗組(n=325)的ORR24分別為71.3%和71.4%。組間差異為-0.1%(95%CI：-7%, 6.9%)，完全落在預(yù)設(shè)的等效范圍內(nèi)(±13.5%)。所有次要療效分析均無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。漢曲優(yōu)和歐洲市售曲妥珠單抗的安全性和免疫原性結(jié)果相似。研究結(jié)果充分證明漢曲優(yōu)與原研曲妥珠單抗在HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有相似的療效和安全性。NCCN、ESMO等國際權(quán)威指南均對生物類似藥高度認(rèn)可，新版CSCO 指南新增“生物類似藥”的章節(jié)，標(biāo)志著生物類似藥正式走進(jìn)了中國乳腺癌權(quán)威指南的推薦行列。

伊尼妥單抗是三生國健公司自主研發(fā)的我國首個Fc段修飾創(chuàng)新抗HER-2單抗，HOPES研究對比了伊尼妥單抗+長春瑞濱與長春瑞濱單藥對HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，伊尼妥單抗+長春瑞濱較對照組可顯著延長中位PFS(39.6周vs.14.0周，P=0.000 1)，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低76%[9]。伊尼妥單抗已于2020年6月獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)聯(lián)合化療藥物治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

1.4.2 未曾使用過曲妥珠單抗或使用過但符合再使用患者：“吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱”由Ⅲ級推薦調(diào)整為Ⅱ級推薦吡咯替尼是中國自主研發(fā)的抗HER-2靶向藥物，是一種口服、不可逆的泛HER家族酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)，吡咯替尼的PHENIX與PHOEBE兩項研究相互驗證，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱已成為中國HER-2陽性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療策略[10-11]。2020年7月，吡咯替尼獲得NMPA完全批準(zhǔn)，聯(lián)合卡培他濱用于治療HER-2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

1.4.3 曲妥珠單抗失敗患者:Ⅲ級推薦中新增“奈拉替尼+卡培他濱(2B)”方案 奈拉替尼同屬不可逆的泛HER家族TKI，其以ExteNET研究結(jié)果獲批用于HER-2陽性早期乳腺癌患者的輔助強化治療，是首個也是目前唯一1個獲得早期HER-2陽性乳腺癌輔助治療適應(yīng)征的TKI[12]。在晚期HER-2陽性乳腺癌中，NALA研究證實了奈拉替尼相較于拉帕替尼，對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等經(jīng)治患者具有更優(yōu)的治療效果，同時可預(yù)防和延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，為HER-2陽性晚期乳腺癌提供了新的治療方案[13]。

2 三陰性乳腺癌

2021版指南在結(jié)構(gòu)上的一大調(diào)整是將HER-2陰性乳腺癌拆分為三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)與激素受體(hormone receptor, HR)陽性乳腺癌，無論是新輔助治療、輔助治療還是晚期解救治療，兩者均各立章節(jié)，分別推薦。作此調(diào)整的原因一方面在于TNBC與HR陽性乳腺癌生物學(xué)特性、治療敏感性迥然不同，不能同一而論、同法而治；另一方面在于近年來TNBC治療領(lǐng)域取得的眾多重要進(jìn)展，靶向藥物、免疫治療等新型治療藥物紛紛進(jìn)軍TNBC并頗有建樹，使得TNBC的治療手段逐漸豐富，具備了獨立論治的必要性和可能性。

2.1 三陰性乳腺癌新輔助治療

2.1.1 紫杉聯(lián)合卡鉑(TP)方案由Ⅱ級推薦調(diào)整為Ⅰ級推薦 GeparSixto 研究、CALGB 40603 研究均顯示在蒽環(huán)+紫杉新輔助治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鉑類能進(jìn)一步提高pCR率，但兩項均為Ⅱ期研究，仍需要Ⅲ期隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步驗證其療效[14-15]。BrighTNess 研究對比了紫杉醇+卡鉑+Veliparibvs.紫杉醇+卡鉑vs.紫杉醇序貫阿霉素+環(huán)磷酰胺新輔助治療的療效，結(jié)果顯示，紫杉醇+卡鉑±Veliparib的pCR 率高達(dá) 53%～58%，而無卡鉑組 pCR 率僅為 31%(P<0.000 1)，奠定了卡鉑在TNBC新輔助治療中的地位[16]。2020 年 NCCN 乳腺癌實踐指南已將TP方案列為TNBC新輔助治療的推薦方案，這是 NCCN 指南首次將鉑類引入到TNBC的新輔助治療中。新版CSCO乳腺癌診療指南經(jīng)過投票，TP方案得到大多數(shù)專家認(rèn)可，故調(diào)整為Ⅰ級推薦。

2.1.2 Ⅱ級推薦新增“參加嚴(yán)格設(shè)計的臨床研究，如含白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑” KEYNOTE-522研究是在早期TNBC新輔助治療中應(yīng)用帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療后輔助治療序貫帕博利珠單抗和安慰劑的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+化療組pCR率顯著高于安慰劑組(64.8%vs.51.2%，P=0.000 55)。此外，pCR的獲益并不依賴于PD-L1的表達(dá)。同時，為了解釋新輔助免疫治療獲得的近期療效能否轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期生存的獲益，該研究還做了長期生存的探索，無事件生存期(event-free survival, EFS)首次中期分析未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義，但經(jīng)過18個月的隨訪，iDFS絕對獲益達(dá)6%(91.3%vs.85.3%)，顯示出獲益趨勢[17]。IMpassion 031研究則評估了阿替利珠單抗聯(lián)合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效，與對照組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療的pCR絕對獲益高達(dá)16.5%(57.6%vs.41.1%，P=0.004 4)，與KEYNOTE-522研究類似， PD-L1陽性以及陰性人群pCR率均有獲益。目前長期生存的數(shù)據(jù)尚不成熟，期待后續(xù)隨訪結(jié)果的公布[18]。目前，帕博利珠單抗、阿替利珠單在中國均未獲批乳腺癌適應(yīng)證，目前僅推薦患者參加嚴(yán)格設(shè)計的臨床研究。

2.2 三陰性乳腺癌輔助治療

對于T>2 cm或N≥1的患者，Ⅱ級推薦新增化療后序貫卡培他濱。

SYSUCC-001研究是由中國學(xué)者發(fā)起的一項針對早期TNBC輔助治療的臨床研究，該研究是目前國際上首個將節(jié)拍化療用于TNBC標(biāo)準(zhǔn)治療后維持治療并取得陽性結(jié)果的大型Ⅲ期臨床試驗。研究對完成標(biāo)準(zhǔn)治療的TNBC患者采用卡培他濱節(jié)拍化療1年(650 mg/m2，連續(xù)2次/d)。在中位隨訪56.5個月時，卡培他濱組的5年DFS率明顯優(yōu)于觀察組(82.8%vs.73.0%)， 5年OS率提高4.2%(85.5%vs.81.3%)。節(jié)拍化療的安全性良好，83%的患者可以順利完成全程治療而沒有嚴(yán)重毒副反應(yīng)[19]。

2.3 三陰性晚期乳腺癌解救治療

2.3.1 蒽環(huán)類治療失?。孩窦壨扑]新增“GP”方案(1A) CBCSG 006研究對比了吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)與吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GT)方案的療效，結(jié)果顯示GP方案較GT方案顯著延長了轉(zhuǎn)移性TNBC的PFS，提高了ORR，確立了GP方案在晚期TNBC一線治療中的地位[20]。

2.3.2 蒽環(huán)類治療失?。孩蚣壨扑]新增“白蛋白紫杉醇+PD1/PD-L1抑制劑(2A)” ，Ⅲ級推薦新增“化療+PD1抑制劑(2B)”方案 IMpassion130研究是免疫治療在晚期TNBC一線治療中首個獲得陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床研究[21]。2019年3月，基于IMpassion130的陽性結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療晚期TNBC。今年ESMO會議報道了最終的OS分析，在PD-L1陽性人群中，阿替利珠單抗組患者的中位OS時間長達(dá)25.4個月，較安慰劑組患者中位OS時間延長了7.5個月，延續(xù)了中期分析中的生存優(yōu)勢[22]。IMpassion131研究評估了阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期TNBC的療效，但I(xiàn)Mpassion131研究沒有達(dá)到首要研究終點，與安慰劑聯(lián)合紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇并未顯著延長PD-L1陽性晚期TNBC患者的PFS和OS。IMpassion131的失敗，對阿替利珠單抗在晚期TNBC中的應(yīng)用有一定的警醒作用，相同的免疫檢查點抑制劑在相似的研究設(shè)計中卻獲得不同的結(jié)果，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的潛在原因尚不清楚，是源于兩種不同化療藥物的內(nèi)在差異，或預(yù)處理使用的糖皮質(zhì)激素等，值得進(jìn)一步探索[23]。

KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療晚期TNBC的療效。結(jié)果顯示，對于PD-L1陽性(CPS≥10)的晚期TNBC，帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，可顯著提高PFS達(dá)4.1個月(9.7個月vs.5.6個月)，降低了35.0%的復(fù)發(fā)風(fēng)險[24]。2020年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗與化療聯(lián)合一線治療PD-L1陽性(CPS≥10)的晚期TNBC。2020年SABCS會議公布了其他療效終點數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗聯(lián)合不同的化療方案PFS均可獲益：白蛋白紫杉醇(9.9個月vs.5.5 個月)、紫杉醇(9.6個月vs.3.6個月)、吉西他濱和卡鉑(8.0個月vs.7.2個月)。

2.3.3 蒽環(huán)類治療失?。孩蠹壨扑]新增“奧拉帕利(2A)”方案 憑借OlympiAD研究的良好數(shù)據(jù)，PARP抑制劑奧拉帕利已于2018年1月被FDA批準(zhǔn)用于胚系BRCA1/2突變HER-2陰性乳腺癌的二線及以上治療[25]。2020年的ASCO會議上，TBCRC048研究旨在進(jìn)一步探索奧拉帕利單藥治療同源重組通路基因胚系或體系突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。結(jié)果顯示，存在BRCA1/2體系突變的患者，ORR為50.0%，存在PALB2胚系突變的患者，ORR高達(dá)82.0%，但ATM或CHEK2基因突變的患者從奧拉帕利單藥治療中獲益不明顯[26]。該研究進(jìn)一步拓展了PARP抑制劑的應(yīng)用人群，然而其樣本量較小，仍需大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗證。

3 HR陽性乳腺癌

新版指南中，HR陽性乳腺癌亦從HER-2陰性乳腺癌中獨立出來，與TNBC分而治之。隨著CDK4/6抑制劑、HDAC抑制劑、mTOR抑制劑等靶向藥物的聯(lián)合，HR陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療已進(jìn)入靶向聯(lián)合時代，療效顯著提高，內(nèi)分泌治療在HR陽性乳腺癌治療中的權(quán)重也逐漸提高。

3.1 HR陽性乳腺癌新輔助治療

新增“激素受體陽性乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療”推薦等級表。

對于絕經(jīng)后的患者Ⅰ級推薦芳香化酶抑制劑AI(1A)，Ⅱ級推薦AI+CDK4/6抑制劑(2B)或氟維司群(2B)；對于絕經(jīng)前的患者，鑒于目前沒有很好的前瞻性大型研究，所以只有Ⅱ級推薦OFS+AI(1A)或OFS+AI+CDK4/6抑制劑(2B)。

既往IMPACT、ACOSOG Z1031、STAGE、GEICAM/2006-03等多項研究已經(jīng)證實，對于HR陽性HER-2陰性的早期乳腺癌患者，術(shù)前給予AI(絕經(jīng)前聯(lián)合卵巢功能抑制)新輔助內(nèi)分泌治療的臨床反應(yīng)率、保乳率與新輔助化療相當(dāng)，不良反應(yīng)更低[27-30]。隨著CDK4/6抑制劑的問世以及在晚期HR陽性乳腺癌中取得的巨大進(jìn)展，CDK4/6抑制劑開始了在新輔助內(nèi)分泌治療中的探索，PALLET、neoMONARCH以及FELINE等研究均為此類嘗試，與內(nèi)分泌單藥治療相比，CDK4/6抑制劑的聯(lián)合可以顯著降低Ki67水平，引起完全細(xì)胞周期阻滯，但Ki67水平變化與長期生存結(jié)局之間的關(guān)系尚有待進(jìn)一步確認(rèn)[31-33]。

3.2 HR陽性乳腺癌輔助治療

新增注釋“多基因表達(dá)譜測定”內(nèi)容。

多基因表達(dá)譜檢測乳腺癌腫瘤組織中一組特異基因的表達(dá)，與傳統(tǒng)的TNM分期、臨床病理指標(biāo)相比能夠提供更準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測信息，并為選擇治療方案提供更加可靠的參考，是腫瘤精準(zhǔn)治療的重要突破方向。國外指南推薦將多基因表達(dá)譜作為部分HR陽性HER-2陰性乳腺癌患者輔助化療決策的重要依據(jù)?？紤]到MammaPrint已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市，對于需要多基因表達(dá)譜檢測的患者，推薦MammaPrint檢測[34]。

3.3 HR陽性晚期乳腺癌解救治療

3.3.1 未經(jīng)內(nèi)分泌治療:“氟維司群”由Ⅱ級推薦調(diào)整為Ⅰ級推薦 FIRST研究在絕經(jīng)后HR陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，比較了一線應(yīng)用氟維司群與阿那曲唑的療效，氟維司群組中位至疾病進(jìn)展時間TTP(23.4個月vs.13.1個月，P=0.01)和OS(54.1個月vs.48.4個月，P=0.041)均顯著延長[35]。2016年ESMO會議上FALCON研究精彩亮相，進(jìn)一步驗證了FIRST研究結(jié)果，氟維司群一線治療較阿那曲唑顯著延長PFS(16.6個月vs.13.8個月，P=0.048 6)[36]。2020年底國家醫(yī)保藥品目錄更新，氟維司群再次成功入圍，可及性大大提高，因此新版指南將其重新擢升為Ⅰ級推薦。

3.3.2 未經(jīng)內(nèi)分泌治療:Ⅱ級推薦新增“氟維司群+CDK4/6抑制劑(2A)”方案 MONALEESA-3評估了瑞博西利+氟維司群一/二線治療絕經(jīng)后HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者的療效，與對照組相比，瑞博西利組的中位PFS顯著延長(20.6個月vs.12.8個月；HR=0.587)[37]。2019年ESMO會議上，MONALEESA-3的OS數(shù)據(jù)公布，中位隨訪39.4個月時，瑞博西利組的OS顯著延長(NR 40.0個月，HR 0.724，95%CI：0.568～0.924，P=0.004 55)。尤其值得關(guān)注的是，該研究中一線治療患者約占50%，亞組分析顯示瑞博西利+氟維司群一線治療的中位PFS長達(dá)33.6個月，這是迄今CDK4/6抑制劑+內(nèi)分泌聯(lián)合方案獲得的最長PFS，也是CDK4/6抑制劑+氟維司群在一線治療中的首次探索，似乎較CDK4/6抑制劑+AI略勝一籌[38]。

GEICAM/2014-12(FLIPPER)研究為一項雙盲Ⅱ期臨床試驗，患者隨機(jī)接受哌柏西利+氟維司群或安慰劑+氟維司群治療。研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點：哌柏西利組和安慰劑組的1年P(guān)FS率分別為83.5%和71.9%(HR: 0.55；P=0.064)，中位PFS分別為31.8個月和22.0個月(HR: 0.52；95%CI：0.34～0.78；P=0.002)，ORR分別為68.3%和42.2%(P=0.004)[39]。

3.3.3 非甾體類AI治療失敗和甾體類AI治療失?。孩窦壨扑]中“氟維司群+CDK4/6抑制劑(1A)”調(diào)整為“氟維司群+阿貝西利(1A)”和“氟維司群+帕博西利(2A)” PALOMA-3、MONARCH-2共同力證了CDK4/6抑制劑+氟維司群在既往內(nèi)分泌治療失敗患者中的作用，但此兩項研究中缺乏大規(guī)模中國人群的數(shù)據(jù)[40-41]。MONARCH plus試驗彌補了PALOMA，MONARCH以及MONALEESA系列研究中中國人群CDK4/6抑制劑數(shù)據(jù)的空白，該研究入組人群以中國患者為主。研究涵蓋兩組不同人群：隊列A，主要為內(nèi)分泌初治患者，共納入306例，按2∶1隨機(jī)分組，接受阿貝西利+非甾體類AI或非甾體類AI；隊列B，入組人群為內(nèi)分泌治療失敗的患者，共納入157例，按2∶1隨機(jī)分組接受阿貝西利+氟維司群或氟維司群治療。隊列A中，聯(lián)合治療組的PFS較對照組顯著延長(NR 14.73個月，HR=0.499，P=0.001)。在隊列B中，聯(lián)合治療組的PFS較對照組亦顯著延長(11.47個月vs.5.59個月，HR=0.376，P<0.001)。聯(lián)合治療組ORR(隊列A：65.9%vs.36.1%，P<0.000 1；隊列B：50%vs.10.5%，P<0.000 1)均顯著提高[42]。2020年底，阿貝西利以MONARCH plus研究數(shù)據(jù)獲得NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合AI用于絕經(jīng)后患者的初始內(nèi)分泌治療，同時批準(zhǔn)聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的患者，由此成為國內(nèi)第二個上市的CDK4/6抑制劑。

4 其他更新

新版CSCO指南新增了“酪氨酸激酶抑制劑、CDK4/6抑制劑、西達(dá)本胺不良反應(yīng)管理”章節(jié)，體現(xiàn)靶向藥物不同于傳統(tǒng)化療藥物的獨特不良反應(yīng)，并給出不良反應(yīng)預(yù)防及干預(yù)措施、藥物劑量調(diào)整等建議，提高患者治療的耐受性和依從性，更好地實現(xiàn)患者的全程管理。同時新增“常態(tài)化疫情防控下乳腺癌患者管理”章節(jié)，給予患者新冠肺炎疫情期間疾病診療的專業(yè)指導(dǎo)，在不增加患者病毒感染風(fēng)險的前提下保障患者治療的連續(xù)性。

5 總結(jié)

新型藥物的涌現(xiàn)使得乳腺癌治療策略不斷豐富，為乳腺癌患者提供了更多治療選擇，但與此同時，也對我們的臨床實踐帶來一些困擾。一方面，乳腺癌傳統(tǒng)的分子分型在新型治療藥物的沖擊下受到了挑戰(zhàn)，如DS8201a對于HER-2低表達(dá)狀態(tài)界定的需求，免疫檢查點抑制劑對于PD-L1表達(dá)、TMB水平檢測的依賴等，傳統(tǒng)分子分型似乎不能完全滿足新型治療藥物的需要。另一方面，眾多新型藥物的出現(xiàn)也對臨床腫瘤學(xué)者們提出了更高的要求，如何合理排兵布陣，有序制定全程治療方案，如何在療效優(yōu)先的基礎(chǔ)上仔細(xì)甄別同類藥物的作用機(jī)制、不良反應(yīng)間的差異？新版指南對于這兩個問題都給出了很好的指導(dǎo)解答，補充了病理檢查中關(guān)于HER-2低表達(dá)定義、PD-L1評估方法的推薦，根據(jù)患者既往治療情況分層，細(xì)化各個方案的證據(jù)分級與實踐推薦，并新增了新型藥物治療不良反應(yīng)的管理建議，為臨床腫瘤學(xué)者們在紛繁的新型治療藥物中提供了科學(xué)、簡明、全面的決策推薦與全程管控。