許 鋒 甄 紅 劉墨池 羅 蒙

真實世界研究(real world study, RWS)是近年來提出的臨床研究方法,旨在獲得更加符合臨床實際的證據(jù),使研究結(jié)果更容易被應(yīng)用到臨床實踐中?？谇会t(yī)學(xué)專業(yè)范圍相對較窄，但隨著民眾對口腔健康的重視，口腔醫(yī)學(xué)亟需被關(guān)注。

全國第4次口腔健康流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國居民兒童齲病率5歲、12歲年齡組分別為70.9%、34.5%；35歲～44歲居民中，口腔內(nèi)牙石檢出率為96.7%，牙齦出血檢出率為87.4%，兩種疾病中普遍存在男性高于女性，農(nóng)村高于城市的現(xiàn)象[1]。雖然與10年前全國第3次口腔健康流行病學(xué)調(diào)查相比，部分指標(biāo)有所轉(zhuǎn)好，但仍需進(jìn)一步提高其口腔健康保健意識，養(yǎng)成良好習(xí)慣，定期口腔檢查，及時潔治牙齒。口腔疾病不僅會導(dǎo)致牙齒喪失、咀嚼器官嚴(yán)重破壞，從而影響生活質(zhì)量，還會危害全身健康。因此，應(yīng)高度重視口腔健康，積極預(yù)防、早期干預(yù)和適宜的治療是保證口腔健康的關(guān)鍵所在。

1 口腔醫(yī)學(xué)臨床試驗現(xiàn)狀

1.1 口腔醫(yī)學(xué)藥物臨床試驗

截至2021年4月15日，藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺共備案1 093個藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，其中包含口腔專業(yè)的機(jī)構(gòu)79個(占全部備案機(jī)構(gòu)的7.2%)，主要分布在北京(13家)、江蘇(10家)、湖北(7家)、湖南(5家)、浙江(5家)、廣東(5家)等23 個省市及自治區(qū)。

據(jù)《2019年度藥品審評報告》[2]顯示，2019年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(Center for Drug Evaluation，CDE)受理新注冊申請8 082件(含器械組合產(chǎn)品5件，以受理號計)，其中以抗腫瘤藥物、消化系統(tǒng)藥物、抗感染藥物、皮膚及五官科藥物申報數(shù)量較多，而針對口腔疾病藥物少之又少。截至2021年4月15日，在CDE注冊登記的34個口腔藥物臨床試驗中，有11個試驗的狀態(tài)是處在進(jìn)行中的(招募中/招募完成)，其中4個是中藥/天然藥物，6個是化學(xué)藥物，1個是生物制品。在這11個藥物中有9個的適應(yīng)證是針對口腔潰瘍、口腔黏膜，其他2個為口腔術(shù)中術(shù)后藥物。面對日益增長的口腔衛(wèi)生需求，這樣的新藥研發(fā)量顯然不足以滿足現(xiàn)實需求。除此之外，口腔藥物的適應(yīng)證范圍窄、口腔醫(yī)生的臨床業(yè)務(wù)繁重也是導(dǎo)致口腔新藥研發(fā)不足的重要原因[3]。

1.2 口腔醫(yī)學(xué)RWS

近些年來，隨著電子信息化在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的廣泛應(yīng)用，大量的臨床診療數(shù)據(jù)為RWS的開展奠定了科學(xué)基礎(chǔ)，隨之該類研究越發(fā)火熱。RWS是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)(真實世界數(shù)據(jù))或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)(真實世界證據(jù))的研究過程[4]。RWS還可用于觀察罕見嚴(yán)重不良事件，回答罕見疾病診療相關(guān)問題，評價臨床結(jié)局在不同人群、不同醫(yī)療環(huán)境、不同使用方法之間的差異等。

RWS是口腔醫(yī)學(xué)臨床研究的重要組成，與以注冊上市為目的的藥物/器械臨床試驗互為補(bǔ)充，相輔相成，在不同層次上進(jìn)行臨床研究的循證探索，為新藥、新儀器以及新治療策略的檢驗和推廣起到了至關(guān)重要的作用。目前口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)的RWS大多是采用流行病學(xué)理論和方法進(jìn)行臨床觀察性研究、橫斷面研究或隊列研究等，其中觀察性研究的注冊登記研究(registry study)在臨床實踐中運(yùn)用尤為廣泛。注冊登記研究中，研究者必須依據(jù)研究目的，收集注冊病例人口學(xué)特征、病史、發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)、治療結(jié)局等信息，并在方案設(shè)計、計劃實施、研究者培訓(xùn)、數(shù)據(jù)采集、管理和分析上嚴(yán)格控制，并符合醫(yī)學(xué)倫理要求。只有這樣，RWS才能獲得真實可信的結(jié)論。事實上，國內(nèi)外已有許多不同學(xué)科的注冊登記研究，這些研究的開展多依托于醫(yī)院電子信息系統(tǒng)，并形成了多種注冊登記庫，如全球急性冠狀動脈事件注冊研究(the global registry of acute coronary events， GRACE)、美國的不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行快速風(fēng)險分層能否改善預(yù)后的CRUSADE出血風(fēng)險評分質(zhì)量改進(jìn)研究、減少動脈粥樣硬化血栓形成保持健康(The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health,REACH)研究、全國急性心梗研究及中國國家卒中注冊登記研究等。但口腔醫(yī)學(xué)中尚未公開發(fā)布有規(guī)模的登記研究。

在口腔?？圃\療方面由于臨床業(yè)務(wù)范圍相對較窄，平臺建設(shè)與研究也不如綜合性醫(yī)院廣泛，真實世界的數(shù)據(jù)也相對較匱乏，所以其使用就應(yīng)當(dāng)更為慎重。以筆者所在的醫(yī)院為例，在研208項口腔醫(yī)學(xué)臨床研究中，202項為研究者發(fā)起的臨床研究(investigator initiated trial,IIT)，包括回顧性臨床研究、觀察類臨床研究和隨機(jī)對照臨床試驗等多種類別，僅有6項是以新的藥品/器械研發(fā)注冊為目的。上述數(shù)據(jù)表明，雖然企業(yè)發(fā)起的口腔藥物/器械的研究數(shù)量不多，但口腔醫(yī)生對臨床研究的自發(fā)熱情非常高，口腔醫(yī)學(xué)的團(tuán)隊希望通過包括RWS在內(nèi)的IIT項目做出對口腔醫(yī)學(xué)有指導(dǎo)意義的結(jié)果。

筆者所在的醫(yī)院中，在研的RWS有14項，其中3項為口腔醫(yī)學(xué)RWS，研究方向集中在不同口腔單病種的注冊登記?？谇槐馄教μ\(oral lichen planus,OLP)的研究便是其中之一。OLP是一種病因尚不明確的、與T細(xì)胞免疫相關(guān)的慢性炎癥性疾病，患病率為0.1%～4.0%，癌變率約為0.8%，是目前公認(rèn)的口腔黏膜潛在惡性疾病之一。由于OLP病因機(jī)制不明，臨床治療效果不徹底，導(dǎo)致患處疼痛糜爛且病情反復(fù)，嚴(yán)重影響患者生活。歸根究底，厘清OLP的發(fā)病機(jī)制才能獲得清晰的治療方案。該研究通過記錄真實世界中常規(guī)診療過程及剩余血樣的收集，建立一個OLP的注冊登記研究，結(jié)合多中心樣本的采集，減少區(qū)域與研究團(tuán)隊的偏倚，分析不同治療方案的預(yù)后效果，探索這些分型與OLP臨床表型、疾病活動度、藥物治療反應(yīng)的關(guān)系，初步實現(xiàn)其分子診斷和個體化治療方案的制定，為OLP的診療提供數(shù)據(jù)支撐。

口腔醫(yī)學(xué)近年來越來越受到患者的關(guān)注，不同的就診醫(yī)院對于同樣的口腔問題會有不同的治療方案，這可能是因地域、清潔習(xí)慣、口腔器械推廣、口腔醫(yī)學(xué)技術(shù)等多種原因?qū)е??？谇会t(yī)生迫切需要摸清某類口腔疾病的治療現(xiàn)狀，并對好的治療方案進(jìn)行推廣，口腔醫(yī)學(xué)RWS的開展就顯得尤為重要。相比于其他臨床專業(yè)而言，口腔醫(yī)學(xué)因?qū)I(yè)特殊性，不是每個綜合性醫(yī)院都有，因此口腔疾病的患者會有一個相對固定的就診醫(yī)院，且患者需要多次往返，依從性相對較好，更利于開展長期的RWS?？谇会t(yī)學(xué)的RWS，除了可以使用常規(guī)RWS數(shù)據(jù)，如醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險數(shù)據(jù)以外，還有獨一無二的牙列數(shù)據(jù)。這些珍貴的牙列數(shù)據(jù)因不在醫(yī)院常規(guī)的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)里，大多保存在醫(yī)生團(tuán)隊自己的手寫記錄中，格外珍貴。但在口腔醫(yī)學(xué)的RWS中依然不可避免地存在一些倫理問題，這是需要額外關(guān)注的。

2 口腔醫(yī)學(xué)RWS的倫理問題

2.1 口腔醫(yī)學(xué)知情同意的獲取

知情同意的獲取是每個涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究最基本也是最重要的倫理要求[5]。

與其他RWS類似，知情同意的獲取是口腔醫(yī)學(xué)的RWS的難點。真實世界數(shù)據(jù)可以根據(jù)研究開展的時間分為回顧性收集和前瞻性收集兩種方式獲取[6]?？谇会t(yī)學(xué)的前瞻性真實世界數(shù)據(jù)收集相對比較明確。當(dāng)研究開展時已有明確的研究目的和數(shù)據(jù)/樣本采集計劃，應(yīng)采用特定的知情同意書，與常規(guī)的隨機(jī)對照臨床試驗基本一致，詳細(xì)告知受試者采集的內(nèi)容及時間，采集結(jié)構(gòu)化和標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)。

研究者在回顧性收集真實世界數(shù)據(jù)時如何保證患者的完全充分知情同意？口腔醫(yī)學(xué)真實數(shù)據(jù)的來源除了可以從醫(yī)院的診療系統(tǒng)獲取外，甚至可以從佩戴的醫(yī)療器械終端進(jìn)行收集，大到牙齒種植時的咬合模具，小到電動牙刷的應(yīng)用程序。對于這類研究而言，往往擬進(jìn)行研究或研究設(shè)計時真實世界的數(shù)據(jù)已經(jīng)存在，即使進(jìn)行匿名化處理，也仍有信息被泄露的風(fēng)險。此處的知情同意是倫理委員會需要重點評估的，需要結(jié)合研究設(shè)計的必要性及研究團(tuán)隊的自律，要求進(jìn)行最大化的隱私保護(hù)，并對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行人員固定、設(shè)備專用的管理，以便最大程度保護(hù)受試者的隱私。

2.2 數(shù)據(jù)的質(zhì)控

真實世界數(shù)據(jù)是指傳統(tǒng)臨床試驗以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)[6]。常見的真實世界數(shù)據(jù)包括但不限于登記數(shù)據(jù)、醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險數(shù)據(jù)、健康檔案、公共監(jiān)測數(shù)據(jù)、患者自報數(shù)據(jù)、移動設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等。此外，真實世界數(shù)據(jù)還可包括在醫(yī)療器械生產(chǎn)、銷售、運(yùn)輸、存儲、安裝、使用、維護(hù)、退市、處置等過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)(如驗收報告、維修報告、使用者反饋、使用環(huán)境、校準(zhǔn)記錄、運(yùn)行日志、影像原始數(shù)據(jù)等)。

相較于隨機(jī)臨床試驗數(shù)據(jù)，口腔醫(yī)學(xué)真實世界數(shù)據(jù)在大多數(shù)情況下缺乏其記錄、采集、存儲等流程的嚴(yán)格質(zhì)量控制，很多情況下是由接診醫(yī)生根據(jù)牙片手繪牙齒狀況，會造成數(shù)據(jù)不完整、關(guān)鍵變量缺失、記錄不準(zhǔn)確等問題，這些數(shù)據(jù)質(zhì)量上的缺陷，會極大地影響后續(xù)的數(shù)據(jù)治理和應(yīng)用，甚至?xí)绊憯?shù)據(jù)的可追溯性，研究者也難以發(fā)現(xiàn)其中的問題并進(jìn)行核對和修正。由于患者病程、就診地點以及時間和空間等因素的變化，可能導(dǎo)致患者疾病狀態(tài)及相關(guān)因素等信息的缺失，為臨床研究疾病狀態(tài)及結(jié)局的系統(tǒng)性評價帶來挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制與選擇性的數(shù)據(jù)收集，特別是登記研究數(shù)據(jù)是導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚的潛在風(fēng)險。

正是因為口腔醫(yī)學(xué)的RWS相對較少，真實世界數(shù)據(jù)有可能會對原始的口腔常規(guī)診療產(chǎn)生沖擊，面對龐大的醫(yī)療數(shù)據(jù)，研究結(jié)果如何公開，以什么渠道公開就顯得很重要。

2.3 數(shù)據(jù)的使用

真實世界數(shù)據(jù)來源常常比較廣泛，有常規(guī)診療數(shù)據(jù)，有倫理審查后的臨床研究數(shù)據(jù)，有監(jiān)管/無監(jiān)管收集的數(shù)據(jù)。隱私保護(hù)的界限在道德、法律、規(guī)定的要求下有些模糊，而互聯(lián)網(wǎng)的飛速發(fā)展使得常規(guī)的匿名化處理帶來的保護(hù)更是有限，移動端設(shè)備的廣泛使用使得數(shù)據(jù)整合、數(shù)據(jù)連接等增加了隱私泄露的風(fēng)險?？谇会t(yī)學(xué)真實世界的數(shù)據(jù)很多是通過手持設(shè)備或移動端產(chǎn)生，如電動牙刷，可通過手機(jī)應(yīng)用程序收集受試者的使用時間、使用頻率與使用地點。當(dāng)個人私密空間及敏感信息被采集后，如何通過有效的數(shù)據(jù)加密減少暴露風(fēng)險，如何選擇性地公開受試者的數(shù)據(jù)。面對大數(shù)據(jù)的誘惑，研究團(tuán)隊需要基于研究目的與內(nèi)容，在研究進(jìn)行的不同階段對真實世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行最小化篩選，以充分保護(hù)受試者的隱私。

3 口腔醫(yī)學(xué)RWS的監(jiān)管建議

口腔醫(yī)學(xué)RWS可以彌補(bǔ)新藥/器械研發(fā)不足的口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但也存在很多的局限性，如口腔醫(yī)學(xué)真實世界數(shù)據(jù)來源眾多，甚至包括很多手繪的數(shù)據(jù)及研究團(tuán)隊自己儲存的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)質(zhì)量及準(zhǔn)確性有待評價；口腔醫(yī)學(xué)RWS通常存在較多的偏倚和混雜(包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜等)，同時也包括因研究團(tuán)隊的治療習(xí)慣及患者的地域局限性導(dǎo)致的偏倚等，研究結(jié)論可能存在挑戰(zhàn)。因此，在口腔醫(yī)學(xué)RWS開展的過程中，研究團(tuán)隊的科研誠信及倫理的監(jiān)管就愈發(fā)重要。

3.1 涉及利益沖突的倫理監(jiān)管

很多上市后的口腔相關(guān)藥品/器械因各種因素不能進(jìn)入一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)，企業(yè)就尋求了RWS這條通路。但這種行為，不僅無法獲得真正的研究數(shù)據(jù)，更干擾了臨床醫(yī)生對患者的常規(guī)診療。臨床醫(yī)生作為研究者，兼顧雙重身份的同時，不能失掉醫(yī)者的本心，這也正是倫理監(jiān)管的重要部分。

倫理委員會注重研究方案的審查。研究設(shè)計要確保符合RWS的基本要素，確保在自然的醫(yī)療環(huán)境下，完成收集數(shù)據(jù)和采集樣本等工作。從研究的必要性、合理性出發(fā)審查RWS，既保證了患者受試者的權(quán)益，又滿足了研究目的。同時，研究者作為研究人員，應(yīng)把科研誠信放在首要位置，從歷史的角度、長遠(yuǎn)的眼光看待臨床研究，任何藥物、器械或者手術(shù)方式的研究推廣都要經(jīng)得起時間的檢驗。科研誠信，關(guān)乎研究者素養(yǎng)，把誠信作為臨床醫(yī)生、作為研究者的立足之本，以內(nèi)因做驅(qū)動，才能真正地做到有參考意義的真實世界數(shù)據(jù)，推動醫(yī)療的發(fā)展和進(jìn)步。

3.2 保護(hù)受試者的知情同意權(quán)

口腔醫(yī)學(xué)RWS的知情同意過程有很多種，但無論采取何種方式的知情同意過程，無論是否采取特定的知情同意書，都應(yīng)當(dāng)保護(hù)受試者的知情同意權(quán)。知情告知的內(nèi)容要翔實且通俗易懂，倫理委員會要切實承擔(dān)起倫理審查的責(zé)任，是否同意免除知情同意以及在何種情況下需要重新獲取知情同意都應(yīng)當(dāng)有明確的要求。互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展使得公眾的數(shù)據(jù)很容易被暴露[7]，但在研究過程中，必須在保證充分知情的情況下，方能使用或公開受試者的數(shù)據(jù)。

3.3 真實世界數(shù)據(jù)使用的倫理治理

口腔醫(yī)學(xué)真實世界數(shù)據(jù)來源于患者個人診療等多種途徑的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的收集、處理與使用等會涉及患者隱私問題。為充分保護(hù)患者的安全和權(quán)益，獲取和使用真實世界數(shù)據(jù)以開展RWS，必須通過倫理委員會的審查批準(zhǔn)。參與真實數(shù)據(jù)收集和整理的相關(guān)人員需嚴(yán)格遵守倫理委員會批準(zhǔn)的方案，并按照方案規(guī)定的形式發(fā)布結(jié)果。

在全民高度重視口腔衛(wèi)生的當(dāng)下，開展高質(zhì)量的口腔醫(yī)學(xué)RWS是十分必要的。與常規(guī)的口腔藥物/器械臨床試驗不同，口腔醫(yī)學(xué)的RWS模糊了研究與診療的界限，在良好的研究環(huán)境及研究團(tuán)隊下，口腔醫(yī)學(xué)的RWS可以順利開展，結(jié)合口腔疾病的診治特點，為口腔?？铺厣乃幬锱c器械的研發(fā)制造契機(jī)。隨著醫(yī)學(xué)倫理的發(fā)展與國民素質(zhì)的提高，如何科學(xué)地保護(hù)受試者的知情權(quán)與如何妥善利用口腔醫(yī)學(xué)的真實世界數(shù)據(jù)需要我們進(jìn)一步的探討，以達(dá)到科學(xué)與倫理的平衡。