原靜晨 宋潔富 王小健 程杰

隨著社會老齡化程度增高，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率、致殘率、死亡率逐年增加[1]。成骨細胞與破骨細胞之間的動態(tài)失衡是骨質(zhì)疏松癥發(fā)展的決定性因素[2]。研究表明，腸道菌群失衡與骨代謝相關(guān)[3]。腸道菌群與宿主間存在復(fù)雜關(guān)系，本文回顧相關(guān)文獻，探索腸道菌群影響骨代謝的機制，為臨床研究提供進一步依據(jù)。

1 腸道菌群與骨代謝

人體微生物組由豐富多樣的微生物群落組成，包括細菌和真菌等，其大多位于胃腸道且附著于宿主的黏膜表面[4]。人腸道菌群由1 000多種不同微生物組成，其中厚壁菌門、擬桿菌、微藻、放線菌和變形桿菌占絕大多數(shù)。它們相互依存和相互競爭，并通過調(diào)節(jié)宿主的免疫、內(nèi)分泌、能量代謝、營養(yǎng)吸收等生理機制與人體相互作用并保持動態(tài)平衡，從而在維持人體健康中發(fā)揮作用[5]。雖然腸道菌群相對穩(wěn)定，但長期刺激或其他干擾因素可能導(dǎo)致菌群失調(diào)及代謝物失衡，誘發(fā)各種疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、肥胖癥、糖尿病、心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等。影響腸道菌群的因素包括衰老、不良生活習(xí)慣以及抗生素濫用等[6-8]。

骨代謝過程包含骨骼的形成和吸收，成骨細胞和破骨細胞是其中主要涉及的細胞，而骨髓間充質(zhì)干細胞、骨細胞和軟骨細胞可調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的生長[9]。破骨細胞吸收骨質(zhì)，成骨細胞形成骨質(zhì)，兩者保持動態(tài)平衡維持骨穩(wěn)態(tài)。然而，因機體衰老以及某些疾病的影響，骨吸收超過骨形成可導(dǎo)致骨質(zhì)流失，骨礦物質(zhì)密度降低，骨組織微結(jié)構(gòu)惡化，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

動物實驗表明，腸道菌群的存在及其多樣性可影響生長過程中的骨量變化[10]。Schwarzer等[11]的研究顯示，腸道菌群可影響小鼠新生兒期的生長。與無菌小鼠相比，常規(guī)飼養(yǎng)的新生兒小鼠的骨量、骨皮質(zhì)厚度和股骨骨礦物質(zhì)密度均更高，表明微生物群對骨骼具有合成代謝作用。1型糖尿病可以誘發(fā)骨代謝異常。文獻報道，羅伊氏乳桿菌可抑制1型糖尿病小鼠腫瘤壞死因子和Wnt10b信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達，預(yù)防骨丟失發(fā)生[12]。雌激素缺乏引起的炎癥反應(yīng)可促進骨吸收，而鼠李糖乳桿菌可維護腸道屏障完整性，有效避免因雌激素缺乏引起的骨質(zhì)流失[13]。有研究顯示，使用嗜酸乳桿菌治療經(jīng)手術(shù)切除卵巢的小鼠時，其骨吸收標志物的水平降低，破骨細胞形成被抑制；而使用羅伊氏乳桿菌治療時，其T淋巴細胞數(shù)量受到抑制，骨質(zhì)流失減少[14-15]。丁酸鹽是一種短鏈脂肪酸，由梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生，可刺激骨骼形成[16]。

腸道菌群菌屬繁多，其對骨代謝的影響可由免疫、內(nèi)分泌及代謝產(chǎn)物等潛在機制介導(dǎo)。

2 腸道菌群調(diào)節(jié)免疫影響骨代謝

腸道菌群影響宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能，其通過釋放代謝產(chǎn)物與免疫細胞(包括T細胞、B細胞等)，刺激腸黏膜屏障的免疫系統(tǒng)，釋放促炎或抗炎介質(zhì)以及細胞因子，經(jīng)血液循環(huán)調(diào)節(jié)全身骨代謝。活化的免疫細胞可遷移到骨骼組織，通過釋放產(chǎn)物直接調(diào)節(jié)骨代謝，這些產(chǎn)物包括核因子κB受體活化因子配體( RANKL)、腫瘤壞死因子、白細胞介素(IL)等破骨細胞誘導(dǎo)因子[17]。

對小鼠腸道厚壁菌門的研究發(fā)現(xiàn)，梭狀芽胞桿菌可促進結(jié)腸固有層中調(diào)節(jié)性T細胞(Th細胞)的表達。Th細胞可抑制破骨細胞分化并阻礙破骨細胞形成，梭狀芽胞桿菌菌株減少會導(dǎo)致Th細胞水平降低以及骨質(zhì)流失增加[18]。

腸道菌群失衡可促進Th17細胞分化，Th17細胞屬于CD4+T細胞破骨細胞群，可分泌IL-17a、IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子以及低水平的干擾素-γ，這些細胞因子通過促進RANKL釋放，誘導(dǎo)單核細胞、巨噬細胞形成破骨細胞，加劇骨質(zhì)流失[19]。Britton等[20]發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌可減少T細胞數(shù)量并抑制破骨細胞形成。Kim等[21]將人糞便分離出的多種共生菌移植至小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道分節(jié)絲狀菌和人體共生細菌可促進小鼠胃腸道中Th17細胞的分化，從而加劇骨質(zhì)流失。

腸道菌群影響骨代謝的機制可由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，通過調(diào)節(jié)破骨細胞誘導(dǎo)因子水平、Th細胞表達、Th17細胞分化等途徑增強或抑制破骨細胞活性。此外，腸道菌群也可通過影響B(tài)細胞發(fā)育、骨保護素產(chǎn)生、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑影響骨代謝，這些影響因素有待進一步研究。

3 腸道菌群調(diào)節(jié)內(nèi)分泌影響骨代謝

內(nèi)分泌激素作用于人體各器官，也參與許多疾病的發(fā)生發(fā)展過程，腸道菌群可以影響許多激素的分泌，從而影響骨代謝。

3.1 雌激素

雌激素可通過一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷磷酸化等途徑加速成骨細胞分化，還可以促進骨保護素分泌，減少破骨細胞分化并維持骨代謝穩(wěn)態(tài)[22]。雌激素與腸道菌群的豐富性和多樣性直接相關(guān)，特別是梭狀芽胞桿菌和一些球菌等，它們通過編碼β-葡萄糖醛酸苷酶參與雌激素肝腸循環(huán)，影響雌激素水平[23]。腸道菌群可調(diào)節(jié)由雌激素缺乏引起的炎癥反應(yīng)，從而影響骨代謝。在普通小鼠模型中，雌激素缺乏可增加腸黏膜屏障通透性，加速 Th17細胞分化，刺激腫瘤壞死因子、RANKL以及IL-17等破骨細胞誘導(dǎo)因子的分泌，加速骨質(zhì)流失，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。相反，在無菌小鼠中，雌激素缺乏未能增加破骨細胞誘導(dǎo)因子產(chǎn)生，這表明腸道菌群是雌激素缺乏小鼠引起骨量丟失的關(guān)鍵因素[24]。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在雌激素缺乏小鼠中添加鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、干酪乳桿菌等益生菌可顯著降低腸道通透性，抑制腸道炎癥反應(yīng)，完全防止骨質(zhì)流失。相反，補充大腸桿菌或突變的非益生菌等則不能起到骨保護作用。因此，當雌激素缺乏時，添加腸道益生菌可有效防止骨質(zhì)流失，這為絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療提供了新思路。

另有研究表明，腸道菌群還可影響雄激素的分泌，從而防止骨質(zhì)流失，但仍需要更多研究來證實[26]。

3.2 胰島素樣生長因子-1

胰島素樣生長因子(IGF)-1是影響哺乳動物健康成長的關(guān)鍵因子。與無菌小鼠相比，具有完整腸道菌群的小鼠(常規(guī)飼養(yǎng)小鼠)體內(nèi)循環(huán)中的IGF-1水平更高。無菌小鼠中較低的IGF-1水平導(dǎo)致其骨骼發(fā)育受到影響，股骨的骨礦物質(zhì)密度、骨皮質(zhì)厚度和骨小梁密度均下降，這表明在腸道菌群促進骨骼發(fā)育中IGF-1具有關(guān)鍵作用[11]。

腸道中，多數(shù)革蘭氏陽性菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸及其他未確定的代謝產(chǎn)物，它們可作用于肝臟和脂肪組織，誘導(dǎo)IGF-1產(chǎn)生，并作用于成骨細胞，影響骨代謝。這些代謝產(chǎn)物也可以直接作用于骨骼和肌肉，誘導(dǎo)其產(chǎn)生IGF-1[27]。Yan等[28]通過對照研究發(fā)現(xiàn)，添加短鏈脂肪酸飲食4周，小鼠的血清IGF-1水平較不添加小鼠更高，骨骼生長發(fā)育更迅速。添加益生菌和植物乳桿菌等可顯著增加短鏈脂肪酸產(chǎn)生，從而影響IGF-1產(chǎn)生，促進骨骼發(fā)育[29]。

3.3 5-羥色胺

5-羥色胺(5-HT)是介導(dǎo)腸道菌群與骨代謝之間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的潛在因子，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的主要合成部位是腸道，由腸嗜鉻細胞和黏膜肥大細胞產(chǎn)生。某些腸道菌群如棒狀桿菌、鏈球菌和大腸桿菌可產(chǎn)生丙酸酯、丁酸等代謝產(chǎn)物，直接誘導(dǎo)色氨酸羥化酶(Tph)1在腸嗜鉻細胞中的表達，使無菌小鼠外周5-HT水平升高[30]。由腸嗜鉻細胞合成的5-HT可激活成骨細胞前體的5-HT 1B受體，促進破骨細胞生成，減少成骨細胞增殖，從而抑制骨生長。據(jù)此有學(xué)者提出，可應(yīng)用Tph1抑制劑調(diào)節(jié)腸道內(nèi)5-HT合成，以延緩骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展[31]。

4 腸道菌群變化影響骨代謝

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可直接或間接影響骨代謝，年齡、益生菌、抗生素、飲食、營養(yǎng)等因素可使腸道菌群發(fā)生變化[32]。隨著年齡增加，腸道內(nèi)乳酸桿菌減少而致病性變形桿菌增多，導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)被激化，增加骨質(zhì)疏松發(fā)生風險[33]。含地衣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌的膳食補充劑則會增加腸道菌群多樣性，與飼喂正常飲食的家禽相比，飼喂該種膳食補充劑可使家禽脛骨的骨礦物質(zhì)密度顯著增加[34]。

抗生素治療可影響腸道菌群的動態(tài)平衡，其與宿主年齡、治療時長密切相關(guān)。將3周齡斷奶小鼠暴露于低劑量的青霉素、金霉素或萬古霉素，其骨礦物質(zhì)密度顯著增加，至7周齡時這種變化則不明顯；而長期應(yīng)用抗生素則會導(dǎo)致腸道菌群失衡，從而間接影響骨代謝[35]。此外，不同機體營養(yǎng)水平的腸道菌群對骨骼健康有不同影響。有學(xué)者進行研究，分別將健康嬰兒與營養(yǎng)不良嬰兒的腸道菌群移植到無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)移植營養(yǎng)不良嬰兒腸道菌群的小鼠出現(xiàn)骨骼肌發(fā)育遲緩[36]。

腸道菌群的代謝產(chǎn)物也可影響骨代謝。一方面，腸道菌群可將飲食中的可溶性谷物纖維消化為短鏈脂肪酸，降低腸道pH值，促進鈣吸收并抑制破骨細胞形成；另一方面，腸道菌群與炎癥性腸病的發(fā)展相關(guān)，導(dǎo)致腸道中鈣和維生素D的吸收減少，間接增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風險[37]。

5 治療

腸道益生菌不僅可促進發(fā)育期骨骼的增長，還可預(yù)防女性絕經(jīng)期以及疾病等因素導(dǎo)致的骨質(zhì)流失。因此，抑制有害菌群或添加益生菌可作為骨質(zhì)疏松癥治療的新靶點。腸道益生菌可將益生元(如低聚果糖、菊粉、木糖、半乳糖和大豆低聚糖等)有效分解，以促進自身活性。益生元影響骨代謝的機制主要為增加胃腸道的鈣吸收。有研究表明，益生元可通過增加鈣吸收，影響成骨細胞或破骨細胞活性，改變微生物組成等途徑，增加胃腸道中有益菌群比例，促進骨骼成長以及預(yù)防骨質(zhì)疏松癥[29]。

6 結(jié)語

腸道菌群與骨代謝關(guān)系密切，其可以通過調(diào)節(jié)免疫、內(nèi)分泌及自身代謝等多種途徑產(chǎn)生作用。腸道菌群對骨代謝影響的研究發(fā)展迅速，一些影響機制有待進一步探索。了解腸道菌群對骨代謝的潛在影響，有助于為骨質(zhì)疏松癥的治療提供新思路。