劉鵬，彭昭文，涂軒，馮高飛，胡凱文

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)腫瘤科，深圳 518172；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078)

隨著科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展，尤其是近些年腫瘤分子生物學(xué)、基因工程學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展，惡性腫瘤(癌癥)的治療獲得長足的進步。但當(dāng)前，癌癥依然是一大不可逾越的世界性難題。不管是從經(jīng)濟學(xué)還是社會學(xué)角度，癌癥診療及其過程給世界各國帶來沉重的負擔(dān)。過去，人類曾經(jīng)喊出過征服癌癥的口號，從手術(shù)除根到化學(xué)治療(化療)、放射治療(放療)治本。然而，結(jié)果至今并沒有達到當(dāng)初的預(yù)想。20世紀后葉，世界各國開始對癌癥的防治戰(zhàn)略模式進行檢討和反思。1977年恩格爾(Engel)提出應(yīng)該用生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式取代生物醫(yī)學(xué)模式[1]，從此催生了人們呼吁醫(yī)學(xué)模式的變革。

本文回顧腫瘤“綠色治療”理念及相關(guān)研究，基于真實世界的臨床案例佐證氬氦刀聯(lián)合中醫(yī)外治法模式的安全和有效性，對中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤新模式進行探討。

1 診療模式轉(zhuǎn)變下的腫瘤“綠色治療”理念

腫瘤是一個慢性積累性的基因?qū)W和分子學(xué)水平的病變，是機體生理性調(diào)控失敗的一種具體表現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織(WHO)早在2006年已經(jīng)把癌癥明確定義為一種慢性全身性疾病。當(dāng)今，傳統(tǒng)的“三板斧”(手術(shù)、化療及放療)進入瓶頸期，即便是對人體損害相對較少的分子靶向、生物免疫及基因靶向等“精準治療”也無法避免固有的副作用，如方興未艾的免疫檢查點抑制劑帶來的一系列致命性的器官免疫損傷。因此，對大多數(shù)腫瘤患者而言，某種單一的生物醫(yī)學(xué)手段應(yīng)用或不同治療手段的簡單疊加并不能很好地解決所有問題，而許多腫瘤治療手段常常有一定的副作用，非合理應(yīng)用可能會導(dǎo)致更嚴重的后果。應(yīng)該認識到綜合治療并不是將各種治療手段簡單疊加或隨意輪番應(yīng)用，而是要根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為、患者的生理與機能狀態(tài)、腫瘤的發(fā)展階段，取各學(xué)科之長以達到有機的結(jié)合[2]。

隨著診療模式的發(fā)展，使得微創(chuàng)技術(shù)、中醫(yī)藥學(xué)、腫瘤營養(yǎng)康復(fù)、心理療法、姑息治療及安寧療護等技術(shù)與多種方法的參與有機結(jié)合，促使腫瘤診治向多學(xué)科診治(multidisciplinary therapy，MDT)模式轉(zhuǎn)變。在此背景下，腫瘤“綠色治療”的理念于2004年由北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院胡凱文教授團隊在《健康報》首次提出，是以維護腫瘤患者生存質(zhì)量為首要目標，以微創(chuàng)、低損傷、可持續(xù)的方式治療惡性腫瘤，為年老體弱和常規(guī)治療失敗的腫瘤患者提供了新的治療策略[3-4]。這種理念以堅持“低損傷、可持續(xù)”的治療原則，且融入現(xiàn)代治療技術(shù)，為中醫(yī)藥治療臨床應(yīng)用注入新活力[5]。這種區(qū)別于傳統(tǒng)腫瘤治療的新模式，因其可接受程度高、適用范圍廣等特點為晚期腫瘤群體帶來客觀臨床療效[6]。因此，腫瘤“綠色治療”理念指導(dǎo)下的綜合治療模式，是晚期腫瘤治療大背景下中西醫(yī)結(jié)合的大膽創(chuàng)新和有益嘗試。

2 氬氦刀聯(lián)合中醫(yī)外治法新模式探索

2.1氬氦刀冷凍消融療法 對于高齡、并發(fā)癥多、腫瘤負荷巨大的患者，晚期失去根治手術(shù)機會，或因體力狀況及心理承受差等多種原因，傳統(tǒng)治療方式往往存在很多局限性而無法開展。近些年氬氦刀局部微創(chuàng)介入治療手段應(yīng)用日益廣泛，為實體瘤尤其是老年晚期無手術(shù)機會腫瘤患者提供新的治療模式。

氬氦刀冷凍消融靶向治療系統(tǒng)，是一種新型超低溫介入冷凍消融治療設(shè)備，即Crycare微創(chuàng)手術(shù)系統(tǒng)[7]。因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、局部消融對臟器的主要功能造成影響可控，可以在B超、腹腔鏡、胸腔鏡的引導(dǎo)下開展微創(chuàng)外科手術(shù)治療，也可以在CT、MR、X線模擬定位機及X線透視引導(dǎo)下治療對于3～10 cm的實體腫瘤進行根治性靶向冷凍[8]。具體實施方法，即在CT、B超引導(dǎo)下將氬氦刀刀頭經(jīng)皮準確穿入腫瘤中心，氬氣超低溫制冷技術(shù)，可藉氬氣在刀尖急速絕熱制冷效應(yīng)，在幾秒鐘之內(nèi)將腫瘤組織降至-100 ℃以下。又可藉氦氣在刀尖急速制熱效應(yīng)，快速將冰球解凍及急速升溫至50 ℃。從而在冷凍時使癌腫細胞內(nèi)形成冰晶，快速升溫后使細胞內(nèi)的冰晶爆裂，進而達到完全摧毀癌細胞的目的[9]。因此在腫瘤綜合治療模式中，氬氦刀冷凍消融術(shù)作為微創(chuàng)消融術(shù)之一，被列入不能手術(shù)切除或者不能耐受手術(shù)的腫瘤患者的重要治療方式。

2.2腫瘤綠色理念下的氬氦刀治療 同其他的治療類似，氬氦刀冷凍消融術(shù)也存在不足和弊端。例如減瘤消融治療后，對于亞臨床病灶及殘留腫瘤細胞存在的后續(xù)殺傷作用。因此，尋求其他治療方式的聯(lián)合達到療效疊加而副作用降到最低的目的。聯(lián)合介入手術(shù)、化療、免疫、靶向、中醫(yī)藥等多項研究表明，局部與全身治療技術(shù)的有機融合可以提高近期和遠期療效[10-14]。但是如何選擇聯(lián)合治療方式，如何系統(tǒng)有機的融入“綠色治療”理念是一大難點。過去多項研究表明[15-18]，基于綠色治療理念指導(dǎo)下的以氬氦刀為先導(dǎo)，以中醫(yī)藥為輔助的治療模式在晚期惡性腫瘤中發(fā)揮了確切療效。

基于中醫(yī)學(xué)“陽化氣，陰成形”的基本理論，在氣血陰陽失衡下導(dǎo)致痰、濕、毒、瘀凝聚而成有形之體化而成積為瘤，具有瘋狂生長、浸潤、向外侵犯的特征，因此惡性腫瘤的屬性歸于“體陰而用陽”。氬氦刀冷凍治療通過超低溫冷凍效應(yīng)來限制腫瘤的“陽熱”之功用，療熱以寒，“寒制其用”，制其陽動之性，由陰盛陽亢變?yōu)殛幨㈥栁?，減小其對機體陰陽的消耗，削弱其惡性程度[19]。中醫(yī)藥作為腫瘤綜合治療中不可或缺的一部分，以其低毒無毒、可持續(xù)、接受度高成為腫瘤“綠色治療”體系中不可替代的部分。因此，在綠色治療理念的指引下，賦予了氬氦刀治療新的屬性和內(nèi)涵，探究形成高效的聯(lián)合治療模式。

2.3中醫(yī)外治的現(xiàn)代化 中醫(yī)外治法在腫瘤姑息治療中發(fā)揮了不可替代的作用。正如吳尚先在《理瀹駢文》說：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，亦即內(nèi)治之藥，所異者法耳”，其善用敷、熨、熏、浸洗、擦、坐、嚏、縛、刮痧、火罐、推拿、按摩等各種外治方法，在治療癥瘕癰疽等(相當(dāng)于現(xiàn)代腫瘤病名)病證獲有良效。研究顯示不管是從中醫(yī)的藏象經(jīng)絡(luò)理論還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論、全息生物學(xué)、生物學(xué)理論、系統(tǒng)理論等，在高速發(fā)展的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，中醫(yī)外治學(xué)有著充分的理論基礎(chǔ)[20]。中醫(yī)外治療法在腫瘤應(yīng)用中，辨證使用中藥復(fù)方外敷是其中方式之一。藥物外治法中，皮膚作為吸收屏障，是藥物外治透皮吸收要解決的重要問題，現(xiàn)代技術(shù)指導(dǎo)下的微針陣列、超聲波促滲、離子電促滲、氮酮等透皮促進劑及方法得到了廣泛應(yīng)用，極大地促進了中藥外治法的發(fā)展[21]。

腫瘤“綠色治療”在傳統(tǒng)中醫(yī)理論指導(dǎo)下，將現(xiàn)代微創(chuàng)技術(shù)納入中醫(yī)外科體系，將中醫(yī)外科技術(shù)現(xiàn)代化，實現(xiàn)內(nèi)治與外治相結(jié)合，在最大限度保護機體正氣(正常結(jié)構(gòu)和功能)的前提下追求療效，也對中醫(yī)治療技術(shù)現(xiàn)代化進行了有益的探討和嘗試[4，22]?；谡鎸嵤澜?，以下從一則臨床案例展示腫瘤綠色治療理念下指導(dǎo)的，氬氦刀冷凍消融手術(shù)聯(lián)合中醫(yī)外治法治療惡性副神經(jīng)節(jié)瘤(分泌型)并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病例報道，探討治療新模式。

3 真實世界案例分享

3.1基本病例資料 患者，男，55歲。2012年3月在中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院經(jīng)胸腔鏡活檢確診為惡性副神經(jīng)節(jié)瘤。因拒絕手術(shù)行局部放療30余次出院，后定期隨訪病情穩(wěn)定。2018年3月因左髖部疼痛伴有胸悶氣短、頭汗出，并血壓、血糖急性升高，再次至中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診。行骨盆MR平掃+增強檢查示骶、髂、坐骨多發(fā)轉(zhuǎn)移，左側(cè)髂骨見約62 mm×52 mm軟組織腫物，邊界不清，T1WI呈等信號，T2WI呈稍高信號，DWI呈高信號，增強后呈明顯強化。完善左側(cè)髖部腫物穿刺活檢：鏡下見腫瘤細胞呈器官樣排列，血竇豐富，核圓形、卵圓形，有定異型性，可見核分裂像，胞漿較豐富。免疫組化：CD56(+)，Syn(+)，CgA(+)，NSE(+)，S-100(+)，CK(-)，BMA(-)，Ki67(約5%+)，結(jié)合HE形態(tài)、免疫組化檢查結(jié)果及病史，符合副神經(jīng)節(jié)瘤骨轉(zhuǎn)移。此后因反復(fù)心力衰竭、肺部感染、雙側(cè)大量頑固性胸腔積液、急性肝腎功能損傷等并發(fā)癥，先后輾轉(zhuǎn)廣州深圳多家三甲醫(yī)院心內(nèi)科、腫瘤科、重癥監(jiān)護室(ICU)住院治療，病情反復(fù)。發(fā)病時血壓最高(200+/120+mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、血糖波動明顯(BS max>20 mmol·L-1)，兒茶酚胺急性升高(腎上腺素1 037.32 gp·mL-1，去甲腎上腺素23 157.22 gp·mL-1，多巴胺2 960.26 gp·mL-1)、腦鈉肽前體(22 000 gp·mL-1)。臨床癥見身熱不欲衣(即使12月寒冬仍不欲近衣，需要冷空調(diào)及電風(fēng)扇降溫)，上半身汗出明顯，胸悶氣短，端坐呼吸，咯紅色泡沫痰、左髖及胸背脊柱轉(zhuǎn)移灶隱痛(NRS 3-6分)，四肢末端不溫，口干口苦，左手臂麻木，大便難，小便量多，納眠不佳。查體：雙肺可聞及廣泛濕啰音，雙下肺呼吸音弱；心律不齊，可聞及奔馬律，心尖區(qū)可聞及3/5舒張期雜音。

3.2診療經(jīng)過

3.2.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面 2018年8月中旬首次至我院就診。胸部螺旋CT示后縱膈占位并T1、T5、L1椎體及附件骨質(zhì)破壞，符合副神經(jīng)節(jié)瘤并胸腰椎體多發(fā)轉(zhuǎn)移征象；雙側(cè)大量胸腔積液、左側(cè)部分包裹，并雙下肺壓迫性膨脹不全(右側(cè)為著)；雙肺滲出明顯，左肺上葉舌段輕度支擴。

西醫(yī)診斷為惡性副神經(jīng)節(jié)瘤(嗜鉻性，放療后，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，胸膜、肺轉(zhuǎn)移待排)；慢性左心衰急性加重；急性腎功能損傷；肺部感染；繼發(fā)性高血壓急癥；繼發(fā)性糖尿?。恍厍环e液(雙側(cè)大量)；雙下肺膨脹不全；肺動脈高壓；心臟瓣膜病(二尖瓣、三尖瓣中度反流，主動脈瓣輕度反流)；高尿酸血癥。

患者合并多個危重病癥，既往單純內(nèi)科治療乏效，如何尋找一種有效治療策略極為棘手。嗜鉻性惡性副神經(jīng)節(jié)瘤(分泌型)介入手術(shù)風(fēng)險極高，麻醉和術(shù)中非常容易誘發(fā)高血壓危象，急性心衰加重而呼吸心跳驟停。術(shù)前經(jīng)過多次討論后，予哌拉西林鈉舒巴坦鈉(2.25 g，q12 h，ivd)抗感染、控制繼發(fā)性高血壓病(多沙唑嗪10 mg，qd、苯磺酸氨氯地平5 mg，bid、琥珀酸美托洛爾47.5 mg，bid，呋塞米20 mg，bid、螺內(nèi)酯20 mg，bid)、穩(wěn)定高血糖(阿卡波糖50 mg，tid、甘精胰島素12 U，qn)。邀請北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院胡凱文教授團隊(腫瘤綠色治療首次倡導(dǎo)所在團隊)多位教授遠程會診。在醫(yī)院心內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、急診科、影像科等多個臨床及醫(yī)技科室聯(lián)合會診充分評估手術(shù)前后風(fēng)險。先后于2019年3月2日、2019年8月1日及2019年9月30日分3次在CT引導(dǎo)下成功行經(jīng)皮左髖轉(zhuǎn)移瘤氬氦刀冷凍消融術(shù)，手術(shù)過程順利。

3.2.2中醫(yī)學(xué)方面 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療基礎(chǔ)上，基于腫瘤綠色治療理念，以辨病辨證為基礎(chǔ)，四診合參中醫(yī)診斷為癥積。本病屬祖國醫(yī)學(xué)“癥積”范疇，辨證屬于痰凝血瘀、瘀熱水停?；颊呔镁訋X南沿海地區(qū)，脾胃素虛，嗜食海魚及肥甘厚味，日久痰凝氣滯血瘀，胸為氣之腑，聚集于胸中則發(fā)為本病。氣滯痰凝、水液停滯胸腔則見懸飲，影響肺氣宣降，故而咳嗽喘促；氣滯血瘀日久，留于局部則見胸悶及局部腫脹疼痛；痰瘀久則化熱浮于上焦，故見上半身熱汗出、津不上承則口干口苦；加之患者中陽素虛，氣不化水，水停胸脅，不能平臥，水氣上凌于心故見胸悶、心慌氣短，陽氣不能達于四末則不溫。疾病日久傷腎，真陽不下潛故總體為上熱下寒綜合錯雜之證。舌脈皆符合痰凝血瘀、瘀熱水停之證，病位在心肺，與脾腎密切相關(guān)。

治療上，中醫(yī)以扶正抗癌為治則，先后采用清熱化痰、利水平喘、活血祛瘀、攻毒散結(jié)、行氣止痛、引火下行、平肝潛陽等為具體治法。期間先后予葦莖湯、瓜蔞薤白桂枝湯、血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲、半夏白術(shù)天麻湯、引火湯中藥湯劑辨證口服?；凇巴庵沃恚磧?nèi)治之理”中醫(yī)學(xué)理論，充分發(fā)揮中醫(yī)外治貼敷技術(shù)的作用。在患者行氬氦刀治療全程管理中，予“消瘤止痛貼”外敷左側(cè)髖部腫物及胸椎轉(zhuǎn)移瘤疼痛處，“利水貼”外敷背部雙側(cè)膀胱經(jīng)的肺脾腎腧穴。上述兩種中醫(yī)外治法均為院內(nèi)復(fù)方制劑，“消瘤止痛貼”主要成分為：生川烏、重樓、連翹、白花蛇舌草、生草烏、冰片、沒藥、生馬錢子、生南星、乳香、金銀花、夏枯草、生半夏等，“利水貼”主要成分：黃芪、生甘遂、生大戟、生芫花、生大黃、牽牛子、腹水草、木香等，中醫(yī)外治法貫穿整個氬氦刀治療前后。外用貼(15 cm×10 cm)每次貼敷4 h，qd，15 d為1個療程。

患者在完成第2次氬氦刀冷凍消融術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥治療后，雙側(cè)頑固性大量胸腔積液逐漸消失，病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定后步行出院。隨訪至2020年4月中旬，患者血壓血糖控制穩(wěn)定，骨轉(zhuǎn)移疼痛、肺部感染及心力衰竭得到有效控制，復(fù)查影像學(xué)示縱膈及骶、髂、坐骨等多發(fā)轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定，部分縮小，綜合評價為病情穩(wěn)定，當(dāng)前生活可以完全自理。

4 總結(jié)與展望

從樸素的經(jīng)驗醫(yī)學(xué)發(fā)展到如今的精準醫(yī)學(xué)及整合醫(yī)學(xué)，惡性腫瘤的治療模式也在探索中不斷演變升級。在腫瘤綜合治療大背景下，探索一種有效、低毒、低損傷的治療模式，尤其在晚期腫瘤的治療領(lǐng)域是重要研究方向之一。基于以維護患者生存質(zhì)量為首要目標的腫瘤“綠色治療”理念，將傳統(tǒng)中醫(yī)外治法的現(xiàn)代化應(yīng)用，結(jié)合陰陽理論為指導(dǎo)下的氬氦刀冷凍微創(chuàng)治療，既以最小的不良反應(yīng)直接消滅瘤體，又能有效協(xié)同降低現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的副反應(yīng)，從而達到提高生存質(zhì)量延長生存期的雙重療效。氬氦刀冷凍術(shù)聯(lián)合中醫(yī)外治法在臨床中的應(yīng)用是一種新的嘗試，在臨床實踐中充分顯示了創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可耐受、可持續(xù)、可重復(fù)等優(yōu)點。

病證結(jié)合是當(dāng)前中西醫(yī)治療惡性腫瘤的一大原則，基于中醫(yī)藥辨證治療特點，考慮中醫(yī)外治法種類繁多，能否充分發(fā)揮其在惡性腫瘤治療中的協(xié)同作用。如何在辨證的基礎(chǔ)上采用兩種或者多種方式聯(lián)合，發(fā)揮一加一大于二的作用。辨病的前提下與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段結(jié)合，取長補短，在綜合治療大背景下值得深入思考及進一步系統(tǒng)研究。腫瘤“綠色治療”新模式，正是將局部辨病與全身辨證論治結(jié)合起來，中西醫(yī)并重，內(nèi)外治并用，在最大限度降低機體損傷的前提下追求療效，提高生存質(zhì)量，延長生存期[4]。

當(dāng)然，腫瘤的病機是復(fù)雜的，治療也是艱難的，尤其是面對合并多種基礎(chǔ)疾病的老年患者。腫瘤“綠色治療”已經(jīng)取得的成果和不斷深入的探討將使得有可能走出一條新的希望之路，為更多患者帶來福音。寄希望在腫瘤“綠色治療”理念指導(dǎo)下充分發(fā)揮氬氦刀冷凍消融術(shù)及中醫(yī)外治法各自特點，能夠提高惡性腫瘤的治療效果，尤其是改善腫瘤晚期、終末期患者的生存質(zhì)量，以期形成有效的治療模式，達成專家共識并上升為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療指南。