秦珊珊，孟大全，龔衛(wèi)靜，伍三蘭

(1.湖北省孝感市婦幼保健院藥劑科，孝感 432000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科，武漢 430022；3.湖北省重大疾病精準(zhǔn)用藥醫(yī)學(xué)研究中心，武漢 430022；4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430022)

分子靶向藥物具有選擇性高、療效好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，可以顯著改善癌癥患者的生存質(zhì)量。達(dá)沙替尼和?？颂婺峋鶎儆诶野彼峒っ敢种苿?Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)。達(dá)沙替尼屬于第2代 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制劑，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)其用于對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞白血病慢性期、加速期和急變期成年患者。目前歐洲白血病網(wǎng)(European Leukmia Net，ELN)指南及美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南均推薦達(dá)沙替尼可作為新診斷的慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)患者的一線治療，其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體液潴留、皮疹和腹瀉等，胸腔積液占達(dá)沙替尼治療CML患者的20%。?？颂婺釋儆诘?代TKI，是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變陽(yáng)性的初診或既往接受過(guò)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療藥物，其主要不良反應(yīng)有皮疹、間質(zhì)性肺病、血小板減少和肝損傷等。本例慢性粒細(xì)胞白血病合并肺腺癌的患者，同時(shí)使用兩種靶向藥物達(dá)沙替尼和埃克替尼進(jìn)行治療。臨床藥師通過(guò)對(duì)達(dá)沙替尼和埃克替尼的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，為該患者制定完善的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，協(xié)助臨床醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案，取得了一定效果?，F(xiàn)總結(jié)其監(jiān)護(hù)點(diǎn)，以期為更好地開(kāi)展此類(lèi)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例資料

患者，男，61歲，因間斷咳嗽9個(gè)月，再發(fā)20 d入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院。2019年1月確診右肺腺癌EGFR(+)，后未行化療放療手術(shù)等治療方式?；颊?0 d前出現(xiàn)咳嗽加重，咯白痰，伴右側(cè)肋下隱痛，活動(dòng)后心慌氣短。2011年確診CML，開(kāi)始服用甲磺酸伊馬替尼400 mg，qd，自2017年改為口服達(dá)沙替尼100 mg，qd，期間未使用其他藥物治療。2019年7月23日行輔助檢查：①肺部CT示右肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前(2019年3月21日)右肺水平裂旁結(jié)節(jié)增大，右側(cè)胸腔積液伴右肺膨脹不全。②超聲示右側(cè)胸腔大量積液，胸腔積液病理學(xué)示較多組織細(xì)胞、間皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，免疫細(xì)胞化學(xué)染色示：claudin-4、CEA、TIF-1、NapsinA均未檢出異常表達(dá)；胸腔積液生化示總膽固醇 1.93 mmol·L-1，余無(wú)異常?；颊哂?月20日入院，初步診斷：右側(cè)胸腔積液性質(zhì)待查，右肺腺癌，CML。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后在口服達(dá)沙替尼的基礎(chǔ)上給予鹽酸?？颂婺崞?25 mg，tid，治療肺腺癌。患者第2天訴胃部不適，給予注射用奧美拉唑40 mg，qd，胃部不適癥狀稍改善?；颊叻幒蟮?天夜間出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)37.8 ℃，可自行退熱，同時(shí)訴有肌肉骨骼疼痛癥狀。查血常規(guī)(2019年7月26日)：白細(xì)胞4.27×109·L-1，中性粒細(xì)胞 2.75×109·L-1(64.46%)；C-反應(yīng)蛋白(CRP)33.4 mg·L-1，血細(xì)胞沉降率(ESR)73 mm·h-1，降鈣素原(PCT)<0.13 μg·L-1。考慮不除外感染，于第6天給予鹽酸左氧氟沙星注射液0.6 g，qd，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，美敏偽麻溶液10 mL，tid和祖卡木顆粒12 g，tid。第6天至第9天，患者仍間斷發(fā)熱。第9天時(shí)體溫最高達(dá)39.9 ℃，使用布洛芬可降至正常。查血常規(guī)(2019年7月29日)：白細(xì)胞9.93×109·L-1，中性粒細(xì)胞8.48×109·L-1(85.4%)；CRP 126 mg·L-1，ESR 105 mm·h-1，PCT 0.37 μg·L-1。臨床藥師分析用藥情況，考慮除感染外，也可能為?？颂婺嵋鸬陌l(fā)熱和肌肉骨骼疼痛；醫(yī)生當(dāng)日停用埃克替尼，同時(shí)將左氧氟沙星注射液更換為美羅培南1 g，q8 h和替考拉寧400 mg，qd?；颊哂诘?0天體溫恢復(fù)正常，疼痛癥狀減輕，穩(wěn)定3 d后出院。出院后隨訪：患者于2019年9月、11月再次出現(xiàn)大量胸腔積液，經(jīng)穿刺引流之后送檢，檢查結(jié)果同7月一致；該患者于11月再次服用?？颂婺幔? d后再次出現(xiàn)發(fā)熱和骨骼肌肉疼痛的癥狀，未行對(duì)癥處理及抗感染治療，10 d后停用?？颂婺?，停藥后發(fā)熱和骨骼肌肉疼痛癥狀隨即消失，之后未再出現(xiàn)；于2019年12月1日將達(dá)沙替尼更換為伊馬替尼，之后未再出現(xiàn)胸腔積液。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1食物和藥物相互作用 達(dá)沙替尼和埃克替尼都經(jīng)CYP3A4酶代謝，與很多食物和藥物存在相互作用[1-4]。因柚子和葡萄柚汁、圣約翰草均屬于CYP3A4酶的強(qiáng)效抑制劑，可能會(huì)升高達(dá)沙替尼和埃克替尼在體內(nèi)的血藥濃度，加重不良反應(yīng)，因此藥師囑咐該患者服藥期間不要與上述影響CYP3A4酶的食物同服[1]。某些對(duì)CYP3A4酶有抑制作用的藥物，也可能影響達(dá)沙替尼和?？颂婺岬难帩舛取OHNSON等[2]在研究達(dá)沙替尼的相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，酮康唑和達(dá)沙替尼同時(shí)給藥時(shí)，比單用達(dá)沙替尼時(shí)體內(nèi)的平均Cmax增加4倍，AUC增加5倍。當(dāng)達(dá)沙替尼和利福平同時(shí)給藥時(shí)，達(dá)沙替尼的AUC降低了82%。一項(xiàng)體外動(dòng)力學(xué)模型顯示，?？颂婺崧?lián)合酮康唑與單用埃克替尼時(shí)的AUC比率為3.22，聯(lián)合利福平時(shí)的AUC比率為0.55[3]。此外，由于達(dá)沙替尼的吸收可能與pH值相關(guān)，長(zhǎng)期使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌會(huì)降低其在血液中的暴露量[4]。本例患者由于胃部不適同時(shí)使用奧美拉唑可能降低達(dá)沙替尼的暴露量，建議停用奧美拉唑。

筆者目前尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道達(dá)沙替尼和?？颂婺嵩隗w內(nèi)的相互作用。達(dá)沙替尼的主要代謝酶為 CYP3A4酶，同時(shí)該藥也是CYP3A4的底物和抑制劑，對(duì) CYP3A4酶的抑制 Ki(6 μmol·L-1)呈弱時(shí)間依賴性；而埃克替尼主要通過(guò)CYP2C19、CYP3A4 和CYP2E1[5]代謝，也是 CYP3A4 酶的抑制劑。聯(lián)用時(shí)是否會(huì)存在體內(nèi)相互作用需進(jìn)一步探討。因此，對(duì)于合并服用達(dá)沙替尼和?？颂婺岬幕颊?，應(yīng)著重關(guān)注其食物或藥物引起的相互作用，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.2不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

3.2.1達(dá)沙替尼與胸腔積液的相關(guān)性 該患者在服用達(dá)沙替尼后，頻繁出現(xiàn)胸腔積液，分析可能為肺癌導(dǎo)致的惡性胸腔積液或達(dá)沙替尼引起的不良反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道[6]，惡性胸腔積液可通過(guò)細(xì)胞學(xué)檢查在胸腔積液中找到癌細(xì)胞，腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)及膽固醇含量均顯著升高，而該患者本次住院胸腔積液檢查結(jié)果均為陰性，不支持惡性胸腔積液。在此后的隨訪中，該患者再次因胸水增多入院行穿刺引流，檢查結(jié)果均不支持惡性胸腔積液，故考慮該患者的胸腔積液與肺癌無(wú)明確相關(guān)性。HUGHES等[7]報(bào)道達(dá)沙替尼導(dǎo)致胸腔積液的不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)20%，且可能產(chǎn)生于治療的任何時(shí)間段?；颊哂?019年12月1日將達(dá)沙替尼更換為伊馬替尼，之后未使用其他治療藥物，未再出現(xiàn)胸腔積液。采用國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析：患者出現(xiàn)胸腔積液與使用達(dá)沙替尼符合時(shí)間等因果相關(guān)性，停用達(dá)沙替尼后未再出現(xiàn)，基本可排除原發(fā)肺癌引起的胸腔積液，由此判定其胸腔積液很可能為達(dá)沙替尼所致。

3.2.2?？颂婺崤c發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛的相關(guān)性 該患者口服達(dá)沙替尼近3年，本次入院加用埃克替尼，聯(lián)用5 d后出現(xiàn)了發(fā)熱和肌肉骨骼游走性疼痛的癥狀?；颊唧w溫最高可達(dá)39.9 ℃，服用布洛芬后可降至正常。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[2，8-10]，達(dá)沙替尼與?？颂婺峋梢鸢l(fā)熱、肌肉骨骼疼痛的不良反應(yīng)。該患者相關(guān)癥狀發(fā)生時(shí)間為服用?？颂婺岷?，根據(jù)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)初步分析，判定該癥狀可能與?？颂婺嵯嚓P(guān)。藥師建議停用埃克替尼，醫(yī)師采納建議?；颊哂诘?天停服?？颂婺幔?0天患者體溫恢復(fù)正常?；颊咴诎l(fā)熱期間除服用達(dá)沙替尼和?？颂婺嵬?，同時(shí)使用了左氧氟沙星注射液以及祖卡木顆粒、美敏偽麻溶液，不能完全排除其他藥物引起的發(fā)熱。經(jīng)隨訪，患者在2019年11月1日再次服用?？颂婺?25 mg，qd，5 d以后再次出現(xiàn)了發(fā)熱和肌肉骨骼疼痛的表現(xiàn)，10 d以后停用?？颂婺幔Ｋ幍?天體溫下降，肌肉骨骼疼痛減輕。此次發(fā)熱時(shí)并未行抗感染治療，患者癥狀即緩解，因此判斷感染性發(fā)熱可能性較小。該患者兩次發(fā)熱和肌肉骨骼疼痛的癥狀均在服用埃克替尼后出現(xiàn)，停藥后好轉(zhuǎn)，基本可排除癌性發(fā)熱。綜合分析患者再次用藥后該不良反應(yīng)復(fù)現(xiàn)，因暫不能完全排除是否由其他藥物和疾病引起，根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，最終判定與?？颂婺岬南嚓P(guān)性為可能。

3.3藥物不良反應(yīng)處置

3.3.1胸腔積液的處理 目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)達(dá)沙替尼導(dǎo)致胸腔積液不良反應(yīng)的防范與處理多有報(bào)道，有研究[11]指出乙酰半胱氨酸可能抑制胸腔積液產(chǎn)生，患者于10月嘗試口服乙酰半胱氨酸片600 mg，bid，以期能緩解胸腔積液的產(chǎn)生。臨床藥師告知患者，若出現(xiàn)胸悶胸痛、呼吸困難等癥狀，需立即入院治療。患者11月再次出現(xiàn)大量胸腔積液，入院后給予注射地塞米松5 mg、胸腔引流[12]等處理。因目前暫無(wú)更好的辦法可以抑制達(dá)沙替尼引起的胸腔積液，且該患者之前曾服用伊馬替尼效果較好而未出現(xiàn)不良反應(yīng)，藥師建議其將達(dá)沙替尼更換為伊馬替尼。伊馬替尼較少有引起胸腔積液的報(bào)道，也有研究[11]表明伊馬替尼發(fā)生胸腔積液的不良反應(yīng)較達(dá)沙替尼更少，國(guó)內(nèi)也曾有達(dá)沙替尼不耐受更換伊馬替尼未出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道[13]?；颊吒鼡Q藥物后未再出現(xiàn)胸腔積液。

3.3.2發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛的處理 發(fā)熱和肌肉骨骼疼痛的不良反應(yīng)是?？颂婺岢Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)，該患者出現(xiàn)發(fā)熱和肌肉骨骼疼痛的癥狀后，使用抗菌藥物無(wú)明顯改善，且再次使用?？颂婺岷蟪霈F(xiàn)了相同的癥狀。臨床藥師建議患者不再繼續(xù)使用?？颂婺?。由于阿法替尼通過(guò)P-gp代謝，對(duì)肝藥酶沒(méi)有抑制作用，對(duì)達(dá)沙替尼或伊馬替尼治療無(wú)影響，且有文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]阿法替尼可以聯(lián)合達(dá)沙替尼治療肺癌，因此建議患者改為口服阿法替尼繼續(xù)治療。

3.4患者隨訪 經(jīng)隨訪，患者于12月停用達(dá)沙替尼，更換為伊馬替尼；患者考慮費(fèi)用問(wèn)題，停用?？颂婺岷?，未再針對(duì)肺癌繼續(xù)用藥，CT顯示肺部腫瘤未有增大，腫瘤標(biāo)志物較前未見(jiàn)升高。之后3個(gè)月內(nèi)未再出現(xiàn)胸腔積液及胸悶、胸痛、心慌氣短、發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛等癥狀，再次印證了患者在藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的胸腔積液很可能與達(dá)沙替尼相關(guān)，而發(fā)熱和肌肉骨骼疼痛可能與埃克替尼相關(guān)。

4 結(jié)束語(yǔ)

該患者慢性粒細(xì)胞性白血病合并肺腺癌，有突變靶點(diǎn)，可以使用靶向藥物進(jìn)行治療，但在靶向藥物的選擇上存在一定的矛盾。出于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，患者初始選擇了?？颂婺嶂委煼蜗侔＿_(dá)沙替尼和?？颂婺峋ㄟ^(guò)肝藥酶CYP3A4代謝，且都是該酶的抑制劑，兩藥可能有潛在的藥物相互作用。經(jīng)分析，該患者出現(xiàn)的胸腔積液很可能與達(dá)沙替尼有關(guān)，發(fā)熱和肌肉骨骼疼痛很可能與?？颂婺嵊嘘P(guān)。結(jié)合該患者臨床狀況及藥物特點(diǎn)，藥師建議將達(dá)沙替尼換成伊馬替尼，停止服用?？颂婺幔皶r(shí)緩解了患者的藥物不良反應(yīng)。臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)生制定合理的給藥方案，提供精細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在確保藥物療效的同時(shí)關(guān)注藥物不良反應(yīng)，提高了患者藥物治療的有效性與安全性。