孫來(lái)順

（天津市寶坻區(qū)安康醫(yī)院精神科，天津 301800）

精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見(jiàn)的精神類經(jīng)，該病的病因尚不明確，多在青壯年緩慢或亞急性發(fā)病[1]，患者主要表現(xiàn)為感知覺(jué)、思維、情感、行為等多個(gè)方面的障礙和精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)，是一種極其嚴(yán)重的疾病，其中20%～30%患者屬于難治性精神分裂癥，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示[3]，精神分裂癥發(fā)病率約占我國(guó)人口的1%。臨床上對(duì)精神分裂癥的治療，既要注重藥物選擇，也要權(quán)衡非藥物治療效果。治療精神分裂癥藥物較多，不同藥物治療效果也存在差異[4]。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)堅(jiān)持單一抗精神病藥物治療，也有學(xué)者傾向多種藥物聯(lián)合治療。目前藥物治療精神分裂癥仍然無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]。因此了解精神分裂癥患者藥物治療現(xiàn)狀，對(duì)提升精神衛(wèi)生服務(wù)治療具有重要意義。本文現(xiàn)對(duì)精神分裂癥藥物治療目標(biāo)、治療原則、不同分期治療以及難治性精神分裂癥藥物治療進(jìn)行綜述，旨在為該病的藥物治療選擇提供參考，從而更好的指導(dǎo)臨床治療。

1 精神分裂癥治療目標(biāo)

精神分裂癥屬于慢性復(fù)發(fā)性病程，會(huì)表現(xiàn)出間斷性發(fā)作或持續(xù)性病程。研究顯示[6]，對(duì)首次發(fā)作患者給予有效的治療，75%以上患者均可痊愈，但后續(xù)反復(fù)發(fā)作或惡化概率較高。楊相勇等[7]研究對(duì)53例精神分裂癥首次發(fā)作患者給予利培酮治療10周，治療前后分別采用陰性癥狀及陽(yáng)性癥狀量表（PANSS）評(píng)估患者的精神癥狀，采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)（中文版）評(píng)估患者的認(rèn)知功能，結(jié)果顯示，患者治療后精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)（中文版）中情緒管理,視覺(jué)記憶、迷宮、數(shù)字序列、空間廣度、符號(hào)編碼、連線分?jǐn)?shù)、精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)（中文版）總分等均明顯高于治療前，陽(yáng)性與陰性癥狀量表各因子得分明顯低于治療前當(dāng)前，提示在精神分裂癥首次發(fā)作患者中采用利培酮治療,能有效改善患者的精神癥狀,并有有效提高患者的認(rèn)知功能，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。在精神分裂癥發(fā)病的前5 年，癥狀發(fā)展速度最快；在前10年，自殺率高達(dá)10%，故精神分裂癥首次發(fā)作后治療尤為重要[8]。目前普遍認(rèn)為影響精神分裂癥的關(guān)鍵是發(fā)病后5 年內(nèi)是否進(jìn)行規(guī)范化抗精神病藥物治療。而關(guān)于經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者社會(huì)功能的影響，朱文靜等[9]根據(jù)維持治療所用抗精神病藥種類,將460例精神分裂癥患者分為經(jīng)典藥物組（250例）和非經(jīng)典藥物組（210例）,并給予5 年隨訪，隨訪前后對(duì)兩組患者采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表、個(gè)人和社會(huì)功能量表（PSP）進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示5 年后兩組陽(yáng)性與陰性癥狀量表評(píng)分與基線期比較顯著下降,其中非經(jīng)典藥物組陽(yáng)性與陰性癥狀量表陰性癥狀分顯著低于經(jīng)典藥物組；5年后非經(jīng)典藥物組個(gè)人和社會(huì)功能量表評(píng)分較基線時(shí)及經(jīng)典組提高顯著，表明非經(jīng)典與經(jīng)典抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者維持治療的療效相當(dāng)，但非經(jīng)典抗精神病藥更利于患者的社會(huì)功能恢復(fù)。由于精神分裂癥病程長(zhǎng)，且存在慢性復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，患者易出現(xiàn)治療依從性差的情況，從而導(dǎo)致病情波動(dòng)或復(fù)發(fā)，增加治療難度，導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變，嚴(yán)重影響患者社會(huì)功能，導(dǎo)致精神殘疾[10]。研究顯示，即使病情波動(dòng)的患者，給予規(guī)范化的抗精神病藥物治療，也可減少精神功能的損傷。因此，在精神分裂癥發(fā)病早期，就應(yīng)制定針對(duì)性的長(zhǎng)期疾病管理規(guī)劃。急性發(fā)作期精神分裂癥臨床應(yīng)選擇能快速起效的藥物以控制病情，為了預(yù)防病情的復(fù)發(fā)，需要給予長(zhǎng)期的藥物維持治療。不同時(shí)期的治療目標(biāo)也存在差異，急性期治療核心在于預(yù)防傷害，控制異常行為，減輕精神病癥狀，并及時(shí)尋找急性發(fā)作發(fā)生的可能因素[11]。而維持期治療核心在于維持癥狀持續(xù)緩解，預(yù)防復(fù)發(fā)，促進(jìn)患者功能水平持續(xù)改善。但最終的目標(biāo)都是預(yù)防嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，提高臨床治療效果，最終改善患者預(yù)后。

2 精神分裂癥治療原則

精神分裂癥藥物治療原則主要包括[12]：①盡早治療：患者在被確診為精神分裂癥，應(yīng)遵循盡早選擇合適的藥物進(jìn)行治療[13]；②單藥治療：給予單藥治療，并遵循從小劑量開始，逐漸增加至有效治療劑量[14]。同時(shí)藥物調(diào)整速度取決于患者癥狀改善程度和不良反應(yīng)發(fā)生情況。在維持治療期間，劑量可適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整，但必須保證足夠的療程；③原藥治療：急性加重期患者包括復(fù)發(fā)和病情惡化患者，應(yīng)依照以前藥物治療繼續(xù)原藥治療。如果治療無(wú)效，可酌情加量或更換藥物；④個(gè)體化治療：定期對(duì)藥物療效進(jìn)行評(píng)估，及時(shí)調(diào)整用藥方案；此外，藥物不良反應(yīng)是患者自行停藥的主要原因[15]，且存在誘發(fā)或加重患者病情的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)影響患者的預(yù)后效果。因此，精神分裂癥的臨床治療，應(yīng)遵循早期、有效和維持的治療原則，以改善患者臨床預(yù)后。

3 急性期治療

急性期精神分裂癥患者一旦確診，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀選擇合適的藥物給予有效治療。首次初發(fā)精神分裂癥藥物治療十分關(guān)鍵，是患者對(duì)抗精神病藥物效果反應(yīng)最佳、所需劑量最小時(shí)間段，如果能得到有效治療，康復(fù)幾率較高，長(zhǎng)期預(yù)后也最佳[16]。精神分裂癥急性期患者主要癥狀不同，選擇的藥物也各不相同，具體如下。

3.1 以陽(yáng)性癥狀為主的患者 金枝等[17]的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥急性期患者主要表現(xiàn)為幻覺(jué)、妄想等陽(yáng)性癥狀。陽(yáng)性癥狀患者通常給予如奧氮平、利培酮、阿立哌唑等第2 代抗精神藥物。王紅英等[18]研究分別采用了利培酮和常規(guī)治療藥物氟哌啶醇治療精神分裂癥患者，結(jié)果顯示典型抗精神病藥物和利培酮均可改善患者臨床癥狀、執(zhí)行能力，且利培酮改善效果更顯著。同時(shí)在治療和觀察期間未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。由此可見(jiàn)，對(duì)于陽(yáng)性癥狀精神分裂癥患者，給予單一利培酮治療可獲得良好的效果，改善患者認(rèn)知功能，且無(wú)不良嚴(yán)重反應(yīng)，具有良好的應(yīng)用有效性和安全性。除抗精神病藥物外，另有研究顯示[19]，可聯(lián)合應(yīng)用勞拉西泮、地西泮注射液等苯二氮類鎮(zhèn)靜藥治療，對(duì)于完全喪失自知力患者，通常選擇起效快的注射制劑。郝健[20]比較了氟哌啶醇短效針劑與肌內(nèi)注射齊拉西酮短效針劑的效果，結(jié)果顯示肌內(nèi)注射齊拉西酮短效針劑的效果優(yōu)于前者，且安全性較好，能提高患者的依從性并降低再住院率。這說(shuō)明第二代抗精神病藥物具有良好的效果，正在逐漸取代第1 代藥物。Jin G 等[21]對(duì)不同藥物治療首發(fā)精神分裂癥效果的研究中，分別給予利培酮、阿立哌唑、奧氮平治療，結(jié)果顯示3 種藥物均可改善患者臨床癥狀，且陽(yáng)性癥狀改善利培酮優(yōu)于阿立哌唑。同時(shí)患者臨床不良反應(yīng)和依從性均良好。因此，第2 代抗精神藥物治療陽(yáng)性癥狀急性期精神分裂癥具有良好的效果和治療安全性，值得臨床應(yīng)用。

3.2 以陰性癥狀為主患者治療 對(duì)于以影響癥狀為主的精神分裂癥患者，臨床首選第2 代非典型抗精神病藥物治療，主要是指奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮，與陽(yáng)性癥狀為主患者比較，選擇小劑量，更有利于陰性癥狀的改善[22]。對(duì)于首選藥物治療無(wú)效，可選擇另外一種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的第2 代抗精神病藥，如氯氮平。陰性癥狀為主患者較為特殊，藥物治療效果差，預(yù)后不佳，臨床通常在單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合另外一種抗精神病藥，具體依據(jù)患者病情選擇。當(dāng)前給藥方式主要為氯氮平為主聯(lián)合其他非典型抗精神病藥，或以一種非典型抗精神病藥為主聯(lián)合小劑量氯氮平治療。曾惠英等[23]采用氯氮平聯(lián)合米諾環(huán)素治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥，結(jié)果顯示陰性癥狀評(píng)分顯著降低，血清白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）水平明顯降低。由此可見(jiàn)，利培酮和米諾環(huán)素聯(lián)合使用可以促進(jìn)陰性癥狀改善。同時(shí)表明降低促炎細(xì)胞因子可能在精神分裂癥潛在治療機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但具體機(jī)制有待臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)董會(huì)艷[24]分別采用大劑量和小劑量氯氮平聯(lián)合I-肌肽、單純I-肌肽治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，結(jié)果顯示陰性癥狀評(píng)分顯著改善。該結(jié)論與相關(guān)研究基本一致，均提示可以將I-肌肽作為精神分裂癥陰性癥狀的聯(lián)合治療藥物。

3.3 伴抑郁存在自殺和自傷傾向患者治療 精神分裂癥患者合并抑郁發(fā)病率較高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康和安全。精神分裂癥伴抑郁增加了臨床治療難度和復(fù)發(fā)率，通常仍然是以相對(duì)起效較快的第2代精神病藥物治療為主。Pillai A 等[25]采用阿立哌唑治療精神分裂癥伴抑郁患者，結(jié)果顯示抑郁評(píng)分降低，臨床癥狀顯著改善。由此可見(jiàn)，阿立哌唑治療精神分裂癥伴抑郁患者效果確切。但是也有學(xué)者提出[26]，應(yīng)綜合考慮患者病情，建議選擇奧氮平治療。對(duì)于但用抗精神病藥物治療臨床癥狀未能控制者，可聯(lián)合抗抑郁癥藥物，待癥狀控制后可改為非典型抗精神病藥物治療。

4 維持期治療

精神分裂癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，藥物對(duì)癥治療可一定程度改善臨床癥狀，但是不能從發(fā)病機(jī)制角度根治[27]。因此，在急性期癥狀緩解后仍然要繼續(xù)進(jìn)行藥物治療以預(yù)防癥狀反復(fù)或復(fù)發(fā)。精神分裂癥復(fù)發(fā)會(huì)增加大腦神經(jīng)元的丟失，增加急性期治療難度，癥狀緩解緩慢，難以恢復(fù)到之前的功能水平[28]。因此，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后預(yù)防復(fù)發(fā)至關(guān)重要。認(rèn)知功能減退是精神分裂癥患者的核心癥狀之一，長(zhǎng)期治療過(guò)程中會(huì)增加進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，延緩認(rèn)知功能障礙也是維持期治療的關(guān)鍵。維持期藥物治療的主要目的是保持急性期治療效果的同時(shí)，減少臨床不良反應(yīng)，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量。在王志民[29]的研究顯示，首發(fā)患者維持治療至少為2 年，依次復(fù)發(fā)患者需要為此治療3～5 年，多次復(fù)發(fā)患者維持治療在通常在5 年以上。調(diào)查顯示[30]，維持治療時(shí)間越長(zhǎng)，服藥不良反應(yīng)發(fā)生率越高，且容易增加患者負(fù)性情緒，影響臨床治療依從性，增加病情反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。維持治療臨床首選仍然是第2 代抗精神病藥物，優(yōu)勢(shì)在于不良反應(yīng)小、耐受性良好，治療依從性高。對(duì)于依從性差的患者可選擇第2 代抗精神病長(zhǎng)效制劑。徐莉等[31]對(duì)20例急性發(fā)作精神分裂癥患者給予利培酮治療，病情穩(wěn)定后采用利培酮長(zhǎng)效注射劑（1 次/個(gè)月）治療，結(jié)果顯示精神分裂癥復(fù)發(fā)率顯著降低。由此可見(jiàn)，長(zhǎng)效利培酮注射劑有很好的臨床療效，每個(gè)月肌肉注射1 次，使用方便，不良反應(yīng)比其口服制劑更少，更符合維持期治療需求，且安全性高。因此，長(zhǎng)效抗精神病藥物相比口服制劑更能提高患者的依從性，減少用藥中斷率，有效降低疾病復(fù)發(fā)率。此外，在維持治療期間還需要關(guān)注患者認(rèn)知功能的減退情況，當(dāng)患者有強(qiáng)迫或抑郁障礙等共患疾病時(shí)，可以加用相應(yīng)的治療藥物，但需要注意應(yīng)該避免長(zhǎng)期使用抗焦慮和治療失眠的苯二氮類藥物，以免產(chǎn)生耐受性與依賴性[32]。

5 難治性精神分裂癥治療

難治性精神分裂癥是在足劑量、足療程，采用2 種不同抗精神病藥物治療后，臨床癥狀仍然未得到控制者。研究顯示[33]，難治性精神分裂癥患者存在神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)發(fā)育異常，且有15%左右的患者在早期發(fā)病時(shí)即為難治性精神分裂癥；該類患者通常給予傳統(tǒng)治療方案，評(píng)估患者治療依從性，并給予個(gè)體化治療；或者是結(jié)合患者既往用藥史，更換抗精神病藥物治療，可考慮使用氯氮平，但由于氯氮平治療的精神分裂癥患者血清Hcy、TG、LDL 水平與藥物濃度可能相關(guān),提示對(duì)血清Hcy、TG、LDL 水平升高的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度[34]。因此，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)重視用藥期間對(duì)血液學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)。王俊等[35]采用氯氮平治療難治性精神分裂癥患者，結(jié)果顯示攻擊行為顯著減輕，自殺風(fēng)險(xiǎn)降低。另有研究顯示[36]，將82例難治性精神分裂癥陰性癥狀患者分為兩組，研究組給予帕羅西汀合并氯氮平，對(duì)照組單獨(dú)用氯氮平，結(jié)果治療組總有效率為74.36%，高于對(duì)照組的58.97%（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明帕羅西汀聯(lián)合常規(guī)抗精神分裂癥藥物治療難治性精神分裂癥陰性癥狀患者有助于提高療效，并且不增加不良反應(yīng)。

6 總結(jié)

對(duì)于如何有效治療不同分期精神分裂癥患者，尤其是陰性、難治性患者還需要臨床不斷的研究。急性發(fā)作期和通常給予第2 代抗精神病藥物治療，如果用藥有效，可維持治療中使用。而對(duì)于陰性癥狀為主精神病患者，臨床可依據(jù)具體情況聯(lián)合用藥，以獲得良好的治療效果?？傊?，隨著精神科學(xué)的發(fā)展，對(duì)精神分裂癥的治療方式越來(lái)越多，可以選擇不同治療方式如更換藥物、聯(lián)合用藥等方法治療，以促進(jìn)患者康復(fù)，使其回歸社會(huì)。