劉 艷，格根塔娜

（內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院口腔科，內蒙古 呼和浩特 010000）

慢性牙周炎（chronic periodontitis,CP）是由體內、體外多種因素共同導致的，發(fā)生在牙周軟、硬組織的炎癥性疾病，常由于未經治療的菌斑性牙齦炎緩慢發(fā)展而成。慢性牙周炎較為普遍，占牙周炎患者的95%左右，是引起牙周軟、硬組織炎癥的破壞性病變；其根本病因是牙周病原菌群作用于牙周支持組織時，引起牙齦退縮、牙槽骨吸收和牙齒脫落等臨床表現[1]，其中牙槽骨吸收是較具典型特征。牙槽骨是動態(tài)變化的骨組織，在骨代謝的調節(jié)過程中，不斷地被降解及重新構建，通過骨細胞群不斷地進行再吸收與沉積來實現。牙槽骨吸收是骨代謝平衡被破壞的動態(tài)最終結局，其主要效應細胞是破骨細胞，而破骨細胞的生成、分化、成熟、激活、凋亡及其與成骨細胞、骨細胞共同作用的過程均需要細胞因子的介導調節(jié)，現就與慢性牙周炎骨吸收過程相關的典型細胞因子作一綜述。

1 OPG/RANK/RANKL 調節(jié)系統(tǒng)

破骨細胞是導致牙槽骨吸收的關鍵細胞，其生成、分化基礎是骨保護素（OPG）、破骨細胞分化因子（RANKL）、破骨細胞分化因子配體（RANK）。OPG/RANK/RANKL 調節(jié)系統(tǒng)對骨穩(wěn)態(tài)的調節(jié)控制至關重要，也是了解骨建模和骨重塑調控機制的關鍵途徑。

RANKL 是刺激破骨細胞形成的重要的細胞因子之一，由成骨細胞、骨髓基質細胞、淋巴細胞分泌。它以同型三聚體蛋白的形式存在，通常經與成骨細胞和活化的T 細胞膜結合而發(fā)揮功能。大多數刺激破骨細胞形成和活性的因子，都通過成骨細胞或者基質細胞誘導RANKL，以膜結合蛋白形式（mRANKL）或可溶性形式（sRANKL）分泌表達，而發(fā)揮效用。RANK 是RANKL 的受體，是TNF 受體超家族的同源三聚體跨膜蛋白成員。當RANKL與破骨細胞及前成骨細胞表面的受體RANK 結合而行使功能時，可通過一系列的酶促級聯反應，刺激RANKL 的增殖與分化，從而促成破骨細胞的形成、分化[2]。因此，RANKL 也被叫做破骨細胞分化因子。

OPG 是RANKL 的天然抑制劑，本質上是一種可溶性的分泌型糖蛋白，常由成骨細胞和骨髓基質細胞等多種類型細胞產生。OPG 通過與RANKL 競爭性結合受體RANK，阻止刺激性細胞與前成骨細胞相互作用，阻礙破骨細胞形成，防止骨質吸收、流失，故而被稱作骨保護素。人體內決定牙槽骨骨量和骨強度的因素很多，其中OPG與RANKL 的相對濃度最為重要[3]。OPG 是破骨細胞生成的負調節(jié)因子，RANKL 是破骨細胞生成的正調節(jié)因子，二者競爭性結合受體RANK，來調節(jié)慢性牙周炎的骨代謝平衡。與健康的牙周組織相比，慢性牙周炎中的RANKL 表達水平上調而OPG 表達水平下調。RANKL/OPG 比率的增高，通常伴隨著破骨細胞生成、分化的程度增加[4]。除此之外，慢性牙周炎的炎癥細胞內有大量的RANKL 表達，這些細胞中包括淋巴細胞，并且活化的T 淋巴細胞和B 淋巴細胞還是比較主要的表達來源之一，表明OPG/RANKL/RANK 調節(jié)系統(tǒng)，積極參與并影響著慢性牙周炎的牙槽骨吸收的過程，在其中發(fā)揮了十分重要的作用。

2 腫瘤壞死因子α（TNF-α）

TNF-α 是一種多向性的先導性的細胞因子[5]，在炎癥性牙周組織中，常經菌斑微生物中的脂多糖刺激后，由單核-巨噬細胞分泌而產生。經齦溝液檢測證實，慢性牙周炎患者體內可檢測到大量的TNF-α，且其水平高于牙周組織健康者，且炎性牙齦組織中TNF-α 的mRNA 表達水平也明顯升高[6]，說明TNFα與慢性牙周炎病變密切相關。TNF-α 可以誘導成骨細胞、基質細胞、T 細胞及牙周膜細胞等多種類型的細胞表達RANKL，使RANKL與RANK 相互結合，從而加速破骨細胞的生成、增強破骨細胞的活性，也加速了慢性牙周炎的牙槽骨吸收。此外，TNF-α可傳導、激活核因子（NF-κB）信號通路，并使硬化蛋白表達上調[7]；還能夠使蛋白激酶R 樣內質網激酶（PERK）信號通路得到激活，來抑制牙周膜干細胞的成骨分化能力[8]；也可使成骨細胞中osterix（OSX）和runt 相關轉錄因子2（RUNX2）的表達下調，使成骨細胞的活性降低[9]，以上表明TNF-α 參與并介導的多種信號通路都與牙槽骨吸收密不可分，且二者呈正相關。盡管TNF-α 不能直接誘導破骨細胞分化，但可直接增強骨細胞的RANKL 表達，促進破骨細胞的生成及效能[10]，且TNF-α 在體內、外均可通過直接刺激破骨細胞前體來促進破骨細胞生成，促進慢性牙周炎牙槽骨吸收，表明TNF-α 通過NF-κB 信號傳導激活上調硬化蛋白表達，導致骨質流失。

3 白細胞介素（IL）

3.1 白細胞介素-4（IL-4）IL-4 于1982 年首次發(fā)現并命名，是一種多功能的活化的細胞因子。通過齦溝液檢測發(fā)現，IL-4 在患慢性牙周炎者內的濃度明顯低于牙周健康者的濃度，說明IL-4與慢性牙周炎的牙槽骨吸收呈負相關。并且，IL-4 還可使OPG 的表達水平上調，使RANKL 和RANK 的表達水平下調，使得破骨細胞的生成和分化被阻礙，進而阻礙骨吸收，加速骨礦化，在慢性牙周炎的牙槽骨代謝中發(fā)揮著關鍵的作用。除此之外，IL-4 可以阻礙破骨細胞前體分化為成熟的破骨細胞，或使其定向分化為單核細胞前體，使得破骨細胞數量大大減少。而且，IL-4 在阻止成熟的破骨細胞肌動蛋白環(huán)的形成過程中，能夠防止破骨細胞的移動，從而減少破骨細胞的生成，使慢性牙周炎的牙槽骨吸收過程受到阻礙，間接保護牙槽骨阻止其被溶解破壞[11]。

3.2 白細胞介素-6（IL-6）IL-6 是一種具有廣泛生物學效應的炎性細胞因子，可由多種類型的細胞分泌產生，如活化的免疫細胞分泌及非免疫細胞，在影響免疫調節(jié)、介導炎癥反應和參與組織代謝中都起到了關鍵作用。IL-6 可通過誘導成骨細胞中的RANKL 表達，抑制成骨細胞的分化，促使破骨細胞的激活、分化[12]。IL-6 還可與腫瘤壞死因子協(xié)同誘導破骨樣細胞形成[13]，增加破骨細胞前體的數量，使破骨細胞前體分化為成熟的破骨細胞發(fā)揮作用。并且，IL-6 對破骨細胞前體的刺激作用會增強其他促骨吸收因子的協(xié)同破骨過程，使得骨形成受阻，骨吸收加速，加劇了慢性牙周炎的牙槽骨的破壞溶解。

3.3 白細胞介素-10（IL-10）IL-10 最初是作為一種分子被鑒定發(fā)現出來的多功能因子，主要功能是抑制免疫增殖反應，限制、減輕并終止炎癥反應。IL-10可以通過下調促炎性細胞因子和趨化因子，如IL-6的合成分泌[14]，特異性中和上調IL-1 和TNF-α 的合成，從而積極調節(jié)骨內穩(wěn)態(tài)、非穩(wěn)態(tài)及炎癥狀態(tài)的平衡。經研究證實[15]，IL-10 的缺乏會導致牙槽骨的破壞吸收，說明IL-10與牙槽骨的代謝活動密切相關。部分學者認為，IL-10 具有強大的抗炎活性，是體內較為重要的可以阻礙骨吸收的內源性因子。因此，阻斷IL-10 很可能會加快牙槽骨的吸收，使牙槽骨的形成受到阻礙。研究報道[16]，IL-10 可增加OPG 的表達，減少RANKL 和集落刺激因子-1（CSF-1）受體激活劑的表達，即IL-10與OPG 作用效果相一致，共同保護牙槽骨，防止骨溶解流失。IL-10 還能夠負作用于破骨細胞前體細胞，阻礙破骨細胞的形成，使得破骨細胞數量減少，進而阻礙牙槽骨的破壞吸收。

3.4 白細胞介素-33（IL-33）IL-33 是新近發(fā)現的白細胞介素-1（IL-1）細胞因子家族的重要成員，是一種大小約30 kDa 的蛋白質，其特異性受體為ST2。IL-33 是一種核因子，當細胞受到感染或物理化學損傷導致壞死時，其作為警報素從細胞核內釋放出來，從而啟動免疫反應[17]。IL-33 也可作為細胞外警報蛋白，起到提示慢性牙周炎中的促炎特性的作用。研究顯示[18]，當RANKL 和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）同時存在的情況下，IL-33 能夠阻礙破骨細胞前體分化為破骨細胞，使破骨細胞數量不能增加，進而抑制牙槽骨的破壞吸收。這與Ohori F 等[19]研究結果相符，即在RANKL 缺乏的情況下，IL-33能阻礙TNF-α 誘導下的破骨細胞生成的過程，從而防止牙槽骨吸收。在慢性牙周炎中，IL-33 可通過介導單核細胞向促炎細胞分化，引起肥大細胞脫顆粒，使促進破骨細胞生成的因素有所提高，來加速破骨細胞生成，造成牙槽骨吸收。牙齦卟啉單胞菌可通過宿主免疫細胞來啟動炎癥級聯反應，使破骨細胞的募集與活性得到增加，從而誘導慢性牙周炎的牙槽骨吸收的發(fā)生。此外IL-33 在牙齦上皮細胞中的過度表達，會觸發(fā)RANKL 的表達，這會延緩并減低由牙齦卟啉單胞菌感染所誘導的牙槽骨吸收[20]，起到間接保護牙槽骨的作用。

4 轉化生長因子-β（TGF-β）

TGF-β 是一種多功能的細胞因子，可積極影響并調節(jié)骨祖細胞向成骨細胞的分化和成熟，在骨形成及骨吸收平衡中發(fā)揮關鍵作用[21]。人類體內存在3 種TGF-β 亞型，分別是TGF-β1、TGF-β2和TGFβ3，每種亞型由位于不同染色體上（分別位于19號、1號和14號染色體上）的基因編碼；其中TGF-β1在骨骼中的含量較高，可通過刺激間充質干細胞增殖作用于局部的骨形成細胞（MSCs），刺激成骨細胞活性，使成骨細胞數量增加，加速新骨的形成[22，23]。Heo SC 等研究[24]證實，TGF-β 在濃度較低時，能刺激破骨細胞分化，隨著TGF-β 濃度升高，破骨細胞分化過程將被抑制，這與支持細胞RANKL/OPG 比率緊密關聯，即TGF-β 濃度較低時，會使RANKL/OPG 比率升高，使RANKL 主導的骨破壞作用占優(yōu)勢，反之同理，說明TGF-β 對骨組織的調節(jié)是雙向性的；將支持細胞去除后，不論TGF-β 高低，都可直接刺激并促進破骨細胞分化、生成，表明TGF-β 參與調節(jié)骨代謝的過程離不開支持細胞的存在。

5 總結

慢性牙周炎牙槽骨吸收是動態(tài)的骨代謝結局，參與此過程的眾多細胞因子發(fā)揮著不同的作用。部分細胞因子能促進破骨細胞活性，抑制成骨細胞活性，從而增加破骨細胞數量，減少成骨細胞數量，促使牙槽骨吸收；還有部分細胞因子則與之相反，甚至多數細胞因子的具體作用還未清晰，有待更深入探究。了解細胞因子參與或導致慢性牙周炎牙槽骨吸收的作用機制，有助于為臨床診治慢性牙周炎帶來新思路，是未來研究趨勢和重點，具有重要的意義。