陳立強(qiáng) 吳二利 張家墉 曹忠強(qiáng) 王少輝

(1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，咸陽市 712046，電子郵箱:1547952466@qq.com；2 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院普外二科，咸陽市 712000)

【提要】 營養(yǎng)支持是指通過口-腸道及腸外給予患者營養(yǎng)及能量支持，以改善患者營養(yǎng)不良、提高機(jī)體免疫力。營養(yǎng)支持包括腸外營養(yǎng)和腸內(nèi)營養(yǎng)支持兩種方式。腸道微生態(tài)作為機(jī)體內(nèi)不可忽視的一部分，對胃腸消化系統(tǒng)的正常運行起著至關(guān)重要的作用。營養(yǎng)支持對腸道微生態(tài)平衡的影響目前仍處于研究發(fā)展階段。因此，了解營養(yǎng)支持與腸道菌群的關(guān)系，對患者腸道功能的恢復(fù)以及減少并發(fā)癥的發(fā)生有著重要意義。本文就腸道菌群的作用與影響因素、營養(yǎng)支持與腸道菌群關(guān)系等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

營養(yǎng)不良一直是影響住院患者疾病預(yù)后的重要因素,而營養(yǎng)支持的目的是供給機(jī)體細(xì)胞代謝所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，維持組織器官結(jié)構(gòu)與功能，改善營養(yǎng)不良，是治療疾病，尤其是治療外科危重病患者的重要手段。美國《成人重癥患者營養(yǎng)支持治療與評定指南》指出，營養(yǎng)支持的方式首選腸內(nèi)營養(yǎng),但當(dāng)胃腸道功能損害不能正常工作或機(jī)體不能耐受時應(yīng)當(dāng)選用腸外營養(yǎng)[1]。然而，長期使用營養(yǎng)支持也會帶來一系列并發(fā)癥,如腸功能紊亂、腸道菌群失衡、腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損傷等[2]。腸道菌群作為腸道微生態(tài)的重要組成部分，是機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的一部分，腸道微生態(tài)平衡是保證宿主正常生理功能的前提，正常腸道微生物群是人體的天然生物屏障，起到促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收、提高腸道免疫力、殺滅外來微生物及提高代謝的作用[3]。因此，研究營養(yǎng)支持與腸道菌群的關(guān)系顯得十分重要。本文就腸道菌群的作用及影響因素，營養(yǎng)支持與腸道菌群關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 腸道菌群概述及其影響因素

1.1 腸道菌群的概述 人體腸道內(nèi)存在著數(shù)以萬億計的微生物，其種類多樣，并且腸道菌群之間互相適應(yīng)、互相依賴、互相制約,共同維持微生態(tài)的相對動態(tài)平衡[4]并構(gòu)成人體微生態(tài)系統(tǒng)，這些數(shù)量龐大的微生物對調(diào)節(jié)機(jī)體免疫防御、腸道功能以及營養(yǎng)代謝有著至關(guān)重要的作用[5]。腸道微生物不僅與腸道健康密切相關(guān)，還與人體眾多臟器系統(tǒng)關(guān)系密切，據(jù)此有學(xué)者提出肝-腸軸[6]、肺-腸軸[7]、心-腸軸[8]等理論。然而，有研究表明，腸道菌群變化多樣，個體之間存在顯著差異[9]，這使得腸道微生態(tài)的研究更具挑戰(zhàn)。

1.2 腸道菌群的影響因素 人體腸道菌群的變化既受內(nèi)環(huán)境的影響，也受外環(huán)境的影響，其參與人體代謝循環(huán)，對人體的健康有直接影響。(1)食物。食物作為機(jī)體代謝所需能量的主要來源，對腸道菌群結(jié)構(gòu)有直接影響。研究表明，高膳食纖維(如谷類、蔬菜、水果等)低血糖生成指數(shù)飲食能夠使Ⅱ型糖尿病患者腸道菌群種類和數(shù)量發(fā)生明顯改變[10]，而蔬果中的類黃酮素能夠促進(jìn)腸道中一些有益菌的生長[11]；還有眾多食物如豆類、奶類、油脂和糖類等，均可對腸道菌群產(chǎn)生一定的影響[12]。(2)運動。運動能提高機(jī)體免疫力，對人體健康有著促進(jìn)作用。研究結(jié)果顯示，腸道菌群的狀態(tài)會影響小鼠的運動能力；同時，運動還可調(diào)節(jié)菌群的多樣性[13]。對于運動影響腸道菌群的機(jī)制，目前認(rèn)為主要有以下幾種：運動調(diào)節(jié)膽汁酸分泌從而影響腸道菌群[14]、運動降低脂多糖水平從而影響腸道菌群[15]、運動增加丁酸鹽含量并增強(qiáng)黏膜屏障從而影響腸道菌群[16]等。(3)宿主因素。腸道菌群除了受外界因素的影響外，宿主自身的調(diào)控也不容忽視。腸道菌群因其龐大的種類和數(shù)量，被稱為“元基因組”[17]。Goodrich等[18]發(fā)現(xiàn)，遺傳因素是影響腸道菌群的重要因素，他們對416對雙胞胎的1 000多個糞便樣本進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)雙胞胎之間糞便菌群存在相似性，而同卵雙胞胎糞便菌群相似性高于異卵雙胞胎。這表明人體腸道微生物群受宿主基因影響。除了上述因素外，影響腸道菌群的因素還包括年齡[19]、環(huán)境[20]、藥物[21-22]等。這些因素均可直接影響腸道微生態(tài)的平衡，并且個體之間這些因素影響腸道菌群的程度存在明顯差異。

2 腸道菌群與機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持

在機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持中，消化系統(tǒng)起著重要作用，腸道微生物群作為消化系統(tǒng)的重要組成部分，具有促進(jìn)物質(zhì)代謝與合成,維持營養(yǎng)狀態(tài)、免疫平衡和機(jī)體健康的生理功能。腸道微生態(tài)紊亂是機(jī)體穩(wěn)態(tài)破壞的主要表現(xiàn)形式。研究證實，腸道菌群改變會影響肺臟微小RNA的表達(dá)，進(jìn)而干擾宿主病毒免疫功能，影響機(jī)體穩(wěn)態(tài)[23]。此外，腸道微生物還可以調(diào)節(jié)效應(yīng)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡,進(jìn)而促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)[24]。近年來，腸道菌群作為影響機(jī)體穩(wěn)態(tài)的一個新靶點，已被廣泛關(guān)注。目前機(jī)體穩(wěn)態(tài)對腸道菌群的影響還未被完全了解,但是有研究表明二者之間存在著相互的關(guān)系[25]。因此，在機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持中，腸道菌群的作用也不可忽視。

3 營養(yǎng)支持對腸道菌群的影響

營養(yǎng)支持的方式主要有腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)支持。腸內(nèi)營養(yǎng)支持的操作更為簡便，能夠保障正常腸道結(jié)構(gòu)的完整性及功能，并且具有費用低、并發(fā)癥少等優(yōu)點[26]；但留置胃管等管道不利于咳嗽、排痰等操作，并且增加了反流、誤吸等風(fēng)險，長期放置可導(dǎo)致鼻咽部潰瘍[27]。腸外營養(yǎng)支持能夠緩解胃腸道的壓力,更適合外科手術(shù)前后的營養(yǎng)支持治療，可以加快體內(nèi)細(xì)胞的代謝,保持體內(nèi)細(xì)胞的良好功能,降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[28]；但可增加感染、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，且伴有較高的高血糖并發(fā)癥發(fā)生率[29]。

3.1 全腸外營養(yǎng)對腸道菌群的影響 腸外營養(yǎng)支持是指通過靜脈給予患者氨基酸、脂肪、碳水化合物、維生素及礦物質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)，以維持生命體征的平穩(wěn)[19]。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)對腹腔感染大鼠給予全腸外營養(yǎng)支持治療3 d內(nèi)，大鼠出現(xiàn)不同程度的糞便稀薄、色澤淡黃等變化,且體重降低明顯，同時腸道菌群的數(shù)量以及多樣性明顯減少[30]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，給予全腸外營養(yǎng)的小鼠，其腸道菌群中沙門氏菌屬、埃希菌屬、變形桿菌屬和擬桿菌屬的細(xì)菌明顯減少[31]，且接受全腸外營養(yǎng)的大鼠腸內(nèi)厚壁菌與擬桿菌的比值、細(xì)菌種群的組成發(fā)生了顯著變化[32]。Parm等[33]給予壞死性小腸結(jié)腸炎新生兒長期腸外營養(yǎng)支持，發(fā)現(xiàn)與未給予腸外營養(yǎng)者相比，其腸道菌群具有更豐富的多樣性和更高的革蘭陰性菌含量，且死亡率較低。這些研究表明，腸外營養(yǎng)支持可打破正常腸道菌群的微生態(tài)平衡，這種平衡的改變在一定程度上有利于疾病的預(yù)后，這可能與患者本身的耐受性及支持方案的不同有關(guān)。長期腸外營養(yǎng)支持使腸道菌群發(fā)生紊亂的原因目前尚未明確，但可能與腸道菌群所需營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)缺乏有關(guān)。針對完全腸外營養(yǎng)支持引起的不利影響，有研究指出，添加丁酸鹽的腸外營養(yǎng)混合物能增加黏蛋白、緊密連接蛋白和宿主防御肽的表達(dá)，并改善腸外營養(yǎng)引起的腸道通透性惡化引起的菌群紊亂[34]，但這一結(jié)果仍有待進(jìn)一步研究證實。

3.2 全腸內(nèi)營養(yǎng)對腸道菌群的影響 腸內(nèi)營養(yǎng)支持是指通過管飼或者胃腸道給機(jī)體提供代謝所需要的營養(yǎng)物質(zhì)及各種營養(yǎng)素的營養(yǎng)支持方式[35]。全腸內(nèi)營養(yǎng)支持可有效改善腸道菌群的狀態(tài)，并且很少發(fā)生不良反應(yīng)。范春江等[36]發(fā)現(xiàn)經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療后，缺血性腦卒中患者腸道菌群的種類、數(shù)量以及炎癥因子水平均發(fā)生明顯改變。曾小康等[37]發(fā)現(xiàn)，接受全腸內(nèi)營養(yǎng)支持的重癥胰腺炎患者的血清內(nèi)毒素、D-乳酸以及二胺氧化酶水平均低于全腸外營養(yǎng)支持治療的對照組，且腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌及擬桿菌水平明顯高于對照組，感染發(fā)生率及死亡率明顯降低，這表明早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持可以有效降低腸道黏膜損傷程度,調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，降低感染及死亡風(fēng)險。另有研究證明，嚴(yán)重?zé)齻蓪?dǎo)致腸道微生物群的失調(diào)，而腸內(nèi)營養(yǎng)能有效促進(jìn)腸道微生物群的恢復(fù)[38]。Gerasimidis等[39]發(fā)現(xiàn)，全腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的克羅恩病患兒腸道細(xì)菌總體多樣性和豐富度均降低，而在恢復(fù)正常飲食后，微生物的多樣性又很快增加。以上研究均表明，腸內(nèi)營養(yǎng)可改善患者營養(yǎng)狀態(tài)及腸道菌群環(huán)境,并降低疾病相關(guān)感染發(fā)生率及死亡率。

在腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療期間，個體腸道微生物群的代謝有明顯的差異。由于胃腸道不耐受，部分患者在初始階段不能耐受足量的腸內(nèi)營養(yǎng)[40]，這意味著腸道菌群對腸內(nèi)營養(yǎng)的攝入也存在一定的抵制和防御反應(yīng)。此外，腸道菌群生長所需要的營養(yǎng)物質(zhì)主要來源于腸道喂養(yǎng)，并且能對不同的食物迅速做出不同反應(yīng)，以滿足人類飲食的多樣性[41]。也就是說腸道菌群可以適應(yīng)不同腸內(nèi)營養(yǎng)支持，并且對其做出相應(yīng)的反應(yīng)。總而言之，腸內(nèi)營養(yǎng)為菌群提供生存所需的營養(yǎng)物質(zhì)，加快菌群的繁殖，增加其多樣性，從而改善腸道菌群，影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.3 聯(lián)合營養(yǎng)支持與腸道菌群 動物實驗研究表明，與腸外營養(yǎng)支持相比，聯(lián)合營養(yǎng)支持(腸內(nèi)+腸外營養(yǎng)支持)能夠降低腹腔感染大鼠的死亡率，且可增加大鼠腸道雙歧桿菌、乳桿菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌的數(shù)量[30]。賈力維等[42]研究發(fā)現(xiàn)，與單純腸外營養(yǎng)支持相比，腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)支持聯(lián)合治療能降低菌血癥的發(fā)生，有效防止腸道菌群移位，改善腸道功能，降低死亡率。萬榮文[43]給予重癥胰腺炎患者采用不同的營養(yǎng)支持治療，結(jié)果顯示，腸內(nèi)與腸外聯(lián)合營養(yǎng)支持治療的患者腸道中大腸埃希菌、腸球菌數(shù)目顯著增多，而雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)目明顯減少。陳啟龍等[44]研究表明，與全腸外營養(yǎng)組相比，腸內(nèi)腸外聯(lián)合營養(yǎng)支持組可明顯減少胰腺感染的發(fā)生，避免腸道細(xì)菌移位，保護(hù)腸道黏膜屏障。以上研究表明，聯(lián)合營養(yǎng)支持可以更好的調(diào)節(jié)腸道菌群、促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，機(jī)體有更好地耐受性和適應(yīng)性。臨床上可采用聯(lián)合營養(yǎng)支持的方法，這既可避免單純腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)支持的不足，又可發(fā)揮其各自優(yōu)勢，更好地調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)疾病的康復(fù)，減輕患者痛苦。

4 小結(jié)與展望

近年來，腸道菌群作為疾病治療新的研究方向受到關(guān)注，而營養(yǎng)支持對于機(jī)體穩(wěn)態(tài)及腸道菌群的影響也逐漸被人們所認(rèn)知。機(jī)體營養(yǎng)的缺乏直接影響人體的免疫力和腸道菌群的多樣性。雖然腸外營養(yǎng)會改變腸道菌群的數(shù)量及生存環(huán)境，打破腸道微生態(tài)的平衡，但也有研究表明其存在的合理性；腸內(nèi)營養(yǎng)可以很好地維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，但也容易出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象；而聯(lián)合營養(yǎng)支持能更好地維持腸道微生態(tài)的平衡和機(jī)體穩(wěn)態(tài)。營養(yǎng)支持、腸道菌群和機(jī)體穩(wěn)態(tài)之間可相互影響，明確三者之間的相互關(guān)系以及作用機(jī)制對減少營養(yǎng)支持治療的不良反應(yīng)和疾病的預(yù)防，以及保持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有著重要指導(dǎo)意義。