潘琦璐 馬禮兵

(1 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,廣西桂林市 541001，電子郵箱:2295085268@qq.com；2 桂林醫(yī)學(xué)院呼吸疾病研究所,廣西桂林市 541001；3 廣西壯族自治區(qū)教育廳高校呼吸疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西桂林市 541001)

【提要】 肺癌因其發(fā)病率和死亡率較高而備受關(guān)注。一氧化氮、巨噬細(xì)胞在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,而呼出氣一氧化氮又與肺癌的診斷、分型密切相關(guān)，這給肺癌的發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)后及治療策略研究提供了方向。本研究就巨噬細(xì)胞、呼出氣一氧化氮在肺癌發(fā)病、診斷、治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肺癌的發(fā)病率、死亡率均位居腫瘤相關(guān)發(fā)病率、死亡率的首位，其中，約80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1]。由于篩查早期肺癌的技術(shù)手段有限，多數(shù)患者被確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響健康。傳統(tǒng)的支氣管鏡檢查為有創(chuàng)操作，誘導(dǎo)痰檢測(cè)又費(fèi)時(shí)費(fèi)力，患者依從性差；而呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)的測(cè)量為無創(chuàng)操作，可使用外部設(shè)備進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，方便高效。因此，F(xiàn)eNO被認(rèn)為是篩查包括肺癌在內(nèi)的肺部疾病的潛在有效工具[2-4]。

氣道產(chǎn)生的一氧化氮主要在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的催化下由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其在肺癌中具有雙重作用。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌中活化的巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生大量一氧化氮，高濃度一氧化氮可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制和阻止線粒體呼吸，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞的分裂，起到抗腫瘤作用[5-7]。另有研究表明，一氧化氮在某些哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物中是一種有效的誘變劑[8]，適量的一氧化氮可能會(huì)產(chǎn)生利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，起到促腫瘤作用[9]。本研究就巨噬細(xì)胞、FeNO在肺癌發(fā)病、診斷、治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 巨噬細(xì)胞與肺癌

1.1 肺癌中巨噬細(xì)胞的分型 肺癌中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage,TAM)一般分為M1型與M2型，研究表明TAM大多向M2型分化[10]。M1型TAM由γ-干擾素、脂多糖、腫瘤壞死因子α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)分化，可起到抗腫瘤作用，并促進(jìn)Th1反應(yīng)[11-13]。M2型TAM由白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10、IL-13和前列腺素E2激活[13-15]，主要作用是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，還可誘導(dǎo)Th2反應(yīng)并促進(jìn)組織修復(fù)和重塑、血管生成和免疫抑制[13，15-16]。

1.2 巨噬細(xì)胞與肺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的分子機(jī)制 (1)TAM極化是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)過程。肺癌組織中的分泌型磷蛋白1和程序性死亡配體1是M2型TAM極化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。肺癌細(xì)胞可誘導(dǎo)TAM高表達(dá)分泌型磷蛋白1，隨后激活程序性死亡配體1，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型TAM極化；而巨噬細(xì)胞中的分泌型磷蛋白1升高及M2極化可促進(jìn)肺癌的進(jìn)展[17]?？梢?，巨噬細(xì)胞和腫瘤組織細(xì)胞可互相作用而影響肺癌的進(jìn)展。(2)在小鼠肺癌模型中，巨噬細(xì)胞缺乏表達(dá)清道夫受體A1會(huì)促進(jìn)小鼠肺癌的轉(zhuǎn)移，而純化的血清淀粉樣蛋白A1也表達(dá)于巨噬細(xì)胞，且以劑量依賴性方式促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲；此外，在巨噬細(xì)胞中，清道夫受體A1缺失又會(huì)引起核因子κB、絲裂原活化蛋白激酶及核因子κB抑制劑信號(hào)傳導(dǎo)通路中的血清淀粉樣蛋白A1表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞侵襲和巨噬細(xì)胞遷移[18]。(3)一些巨噬細(xì)胞來源的可溶性因子，如IL-6和CC亞族趨化因子配體4，可激活小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路[19]，而所有小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)均存在信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路激活[20]，這提示巨噬細(xì)胞可通過IL-6等激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路，促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展。也有研究指出，將巨噬細(xì)胞和肺癌細(xì)胞共培養(yǎng)，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6可激活肺癌細(xì)胞中前列腺素E2通路，隨后激活β-連環(huán)蛋白，導(dǎo)致上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和肺癌侵襲[21]。(4)巨噬細(xì)胞中的iNOS是致癌作用所必需的。iNOS缺失可能介導(dǎo)以下3種效應(yīng)共同抑制肺鱗癌的形成與進(jìn)展[22]：① 減少肺部脂質(zhì)代謝受損的巨噬細(xì)胞和泡沫巨噬細(xì)胞的數(shù)量；② 減少炎癥信號(hào)通路中趨化因子、細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、干細(xì)胞標(biāo)志物、細(xì)胞周期/促有絲分裂活化劑和腫瘤壞死因子的表達(dá)，進(jìn)一步減弱體內(nèi)巨噬細(xì)胞的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)；③ 降低巨噬細(xì)胞中Ym-1(M2巨噬細(xì)胞標(biāo)記物)的表達(dá)[23]，巨噬細(xì)胞M2型極化減弱。由此可見，巨噬細(xì)胞與肺癌關(guān)系密切，或可通過以上機(jī)制調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞相應(yīng)分子的表達(dá)來抑制肺癌進(jìn)展，起到治療作用。如在巨噬細(xì)胞中，干擾分泌型磷蛋白1蛋白表達(dá)，阻止巨噬細(xì)胞的M2型極化，可抑制肺癌進(jìn)展[17]；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中清道夫受體A1過表達(dá)，進(jìn)而使核因子κB、絲裂原活化蛋白激酶、核因子κB抑制劑等信號(hào)傳導(dǎo)減弱，可有效抑制肺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[18]；IL-6抑制劑可通過減弱肺癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3、前列腺素E2等通路的作用，進(jìn)而阻滯肺癌的進(jìn)展[19，21]；沉默巨噬細(xì)胞中iNOS的表達(dá)，在肺鱗癌中可減少部分類型巨噬細(xì)胞數(shù)量，減弱炎癥信號(hào)和巨噬細(xì)胞M2型極化，進(jìn)而發(fā)揮抑癌作用[22]；另外，常見誘導(dǎo)TAM向M1型分化的藥物(如脂多糖和Ⅱ型干擾素)，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的殺腫瘤作用，進(jìn)而抑制肺癌進(jìn)展[11，24]。

2 FeNO與肺癌

2.1 FeNO與肺癌的診斷 FeNO檢測(cè)操作簡(jiǎn)便、結(jié)果可靠且重復(fù)性好，是無創(chuàng)評(píng)估氣道炎癥性疾病的理想方法。慢性呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病和炎癥事件是肺癌的基礎(chǔ)[25]。作為機(jī)體的保護(hù)應(yīng)答機(jī)制，炎癥可以抵御外界損傷因素，促進(jìn)組織修復(fù)；但慢性炎癥也能引起局部上皮或黏膜細(xì)胞的增生和變異，持續(xù)的炎癥反應(yīng)能改變上皮細(xì)胞的表型以及誘導(dǎo)基因突變，提高上皮細(xì)胞的癌變率[26]，提示肺部炎癥與肺癌發(fā)生有關(guān)；而腫瘤的進(jìn)展過程(腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移)也與炎癥密切相關(guān)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者存在肺部炎癥[28]，以Th2型炎癥為主，且FeNO表達(dá)水平與Th2介導(dǎo)的氣道炎癥有很強(qiáng)的相關(guān)性[29]；而Th2介導(dǎo)的反應(yīng)與TAM的M2型分化相關(guān)，可發(fā)揮促腫瘤作用[10]。據(jù)此，我們認(rèn)為檢測(cè)FeNO表達(dá)水平在肺癌診斷方面有巨大價(jià)值。在常規(guī)肺功能檢測(cè)中，Liu等[30]發(fā)現(xiàn)，肺癌患者尤其是肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌患者的FeNO水平遠(yuǎn)高于正常水平,且肺鱗癌患者的FeNO水平顯著高于腺癌患者，提示測(cè)量FeNO水平將有助于肺癌的組織分類。徐恩五等[31]評(píng)估了FeNO在肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)FeNO在篩查肺癌及鑒別肺鱗癌方面有一定價(jià)值。綜上，檢測(cè)可疑肺癌患者的FeNO表達(dá)水平有助于輔助診斷肺癌及其組織分類。

2.2 FeNO與放射性肺炎 同步放化療是晚期NSCLC的常規(guī)治療。放射性肺炎是同步放化療的常見并發(fā)癥,而發(fā)生放射性肺炎時(shí)常伴隨嚴(yán)重癥狀，這些癥狀會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致肺纖維化或死亡[32]。因此，尋找放射性肺炎的潛在預(yù)測(cè)因子顯得尤為重要。

研究表明，年齡超過60歲且在開始同步放化療之前的1秒用力呼氣容積、一氧化碳彌散率和FeNO水平等指標(biāo)，可用于預(yù)測(cè)NSCLC患者放射性肺炎的發(fā)生發(fā)展[33]。有研究報(bào)告，NSCLC患者在接受大劑量放療后，有癥狀的放射性肺炎患者的FeNO水平明顯高于無放射性肺炎患者[34]，表明FeNO或可用于診斷輻射誘導(dǎo)的肺損傷?？梢奆eNO或可作為預(yù)測(cè)放射性肺炎發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)和輔助診斷放射性肺炎。但也有研究結(jié)果顯示，在放療期間連續(xù)監(jiān)測(cè)FeNO預(yù)測(cè)肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的能力較差[35]。由此看來，F(xiàn)eNO或可作為肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的潛在預(yù)測(cè)因子，但目前的研究并未有明確的結(jié)論。

3 結(jié) 語

巨噬細(xì)胞在肺癌的發(fā)生發(fā)展和治療中的作用不容小覷。FeNO檢測(cè)操作無創(chuàng)、簡(jiǎn)單，對(duì)肺癌的診斷及分類診斷有重要意義，也可預(yù)測(cè)肺癌患者接受同步放化療后放射性肺炎的發(fā)生，但相關(guān)預(yù)測(cè)作用未能完全明確。目前關(guān)于FeNO、巨噬細(xì)胞與肺癌關(guān)系的臨床研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，離臨床實(shí)際應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走，今后還需要更多臨床研究數(shù)據(jù)來發(fā)掘和證實(shí)FeNO及巨噬細(xì)胞在肺癌預(yù)防和診治中的作用與意義。