黃格朗

(廣西貴港市人民醫(yī)院康復(fù)科，貴港市 537100，電子郵箱：584023078@qq.com)

【提要】 燈盞花素治療腦卒中有顯著的臨床療效和較好的安全性，但其作用機(jī)制尚未完全明確，本文就燈盞花素在減輕炎癥反應(yīng)、減少血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)血管生成、減輕細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長因子生長、減輕腦水腫等神經(jīng)保護(hù)方面的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

燈盞花最早記載于《滇南本草》，為菊科植物短葶飛蓬Erigeronbreviscapus(vant.)Hand-Mazz.的干燥全草，從燈盞花中提取的燈盞花素是其主要有效單體之一，而燈盞乙素是燈盞花素中最主要的有效活性成分，又名野黃芩苷，屬于黃酮類[1]。目前，燈盞花素主要用于腦卒中的治療，有顯著的臨床療效和較好的安全性，本文就燈盞花素的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制做一綜述。

1 減輕炎癥反應(yīng)

腦缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)是一個(gè)非常復(fù)雜的病理過程，與多種通路及細(xì)胞因子間的相互作用有關(guān)。研究表明，降低血清超敏C反應(yīng)蛋白水平可以改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損[2]。Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)是最早被鑒定的可激活先天免疫系統(tǒng)的重要介質(zhì)，在腦外傷后廣泛表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，TLR還能夠與缺血時(shí)機(jī)體釋放的內(nèi)源性和外源性分子相互作用，增加腦組織損傷[3]，阻斷TLR4/核因子κB[TLR4/(nuclear factor kappaB，NF-κB)]信號通路后，白細(xì)胞介素(interleukin， IL)-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎細(xì)胞因子表達(dá)下調(diào)，從而保護(hù)神經(jīng)元免受損傷[4]。童軍衛(wèi)等[5]研究結(jié)果顯示，燈盞花素可以抑制腦外傷大鼠TLR4和NF-κB在TLR4/NF-κB信號通路中的表達(dá)，降低血清IL-6和TNF-α含量，提示燈盞花素能減輕腦外傷大鼠的炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)神經(jīng)元免受損傷。此外，燈盞乙素還可以通過直接抑制與NF-κB活化相關(guān)的Src激酶活性來阻斷炎癥反應(yīng)[6]。

環(huán)氧合酶2可通過促進(jìn)E-選擇素的表達(dá)加重腦缺血區(qū)的炎癥反應(yīng)，腦缺血早期阻斷E-選擇素的表達(dá)，可以減輕缺血區(qū)神經(jīng)元的死亡[7-8]。楊迎春等[9]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素可降低腦缺血再灌注后大鼠血清環(huán)氧合酶2、E-選擇素的水平，認(rèn)為燈盞花素可能通過抑制環(huán)氧合酶2和 E-選擇素的表達(dá)而發(fā)揮腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。

血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白是細(xì)胞黏附分子選擇素，是腦梗死發(fā)生的危險(xiǎn)因素，在特定條件下可使血液循環(huán)中的白細(xì)胞聚集于血管損傷處，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[10]。研究發(fā)現(xiàn)，燈盞細(xì)辛注射液與通腑清竅湯聯(lián)合治療急性腦梗死可有效緩解患者臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，其作用機(jī)制可能與下調(diào)血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白表達(dá)，降低細(xì)胞因子介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答，減輕炎癥損傷有關(guān)[11]。

燈盞花素還可以促進(jìn)氧糖剝奪損傷后大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原激活物和擴(kuò)血管物質(zhì)前列環(huán)素，抑制組織纖溶酶原激活劑抑制物和血管收縮物質(zhì)內(nèi)皮素的生成，保護(hù)細(xì)胞損傷，其機(jī)制可能也與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[12]。

2 減輕血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)血管生成

血漿內(nèi)皮素1可使血管收縮效應(yīng)增強(qiáng)，其高表達(dá)可引起缺血病變周圍區(qū)域側(cè)支循環(huán)的血管痙攣，進(jìn)一步增加缺血性病變。燈盞花素注射液與依達(dá)拉奉聯(lián)合應(yīng)用可降低急性缺血性腦血管疾病患者血漿內(nèi)皮素1的表達(dá)水平，有助于側(cè)支循環(huán)建立，改善缺血區(qū)組織損傷[13]。研究表明，胰島素抵抗越嚴(yán)重，表示機(jī)體的炎癥狀態(tài)越嚴(yán)重，斑塊穩(wěn)定性越差，腦血管病的發(fā)生率越高，而燈盞花素通過參與代謝調(diào)控、炎癥反應(yīng)、有機(jī)氮化合物代謝等生物過程，干預(yù)人體內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗胰島素抵抗作用。陳晨等[14]研究結(jié)果提示，燈盞乙素對高血壓誘導(dǎo)的腦基底動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷具有保護(hù)作用，可能與燈盞乙素可非競爭性地拮抗血栓素受體激動(dòng)劑 U46619 所致血管收縮有關(guān)。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)直接參與缺血、缺氧組織或器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成[15]。燈盞花素可以降低血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、血管緊張素2、IL-6含量，減輕炎性反應(yīng)對VEGF的敏感性，促進(jìn)血管生成，發(fā)揮改善腦微循環(huán)和保護(hù)腦組織的作用[16]。燈盞細(xì)辛注射液能促進(jìn)VEGF的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9的過度表達(dá)，動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，保護(hù)腦組織[17]。燈盞細(xì)辛注射液還可以通過上調(diào)局灶性腦缺血再灌注后大鼠的VEGF 和 VEGF 受體 Flk-1的表達(dá)，減輕腦缺血再灌注后血管內(nèi)皮炎癥程度，誘導(dǎo)缺血區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和側(cè)支血管的生成，而缺血區(qū)局部腦血流量的增加和腦梗死面積的減少在改善腦缺血再灌注損傷引起的血管內(nèi)皮功能障礙中起著至關(guān)重要的作用[18]。

3 減輕細(xì)胞凋亡

在腦梗死急性期，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)-3是引發(fā)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白酶，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[19]。郝丕達(dá)等[20]使用燈盞花素治療腦缺血再灌注損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)燈盞花素可明顯抑制腦缺血后大鼠caspase-3的表達(dá)，減輕腦組織損傷，改善神經(jīng)功能，挽救缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞。作為絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的重要分支之一，p38 MAPK在細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞周期和生長等各種生理和病理過程中起重要作用[21]，燈盞乙素可抑制缺氧缺血性腦損傷大鼠p38 MAPK 磷酸化，從而抑制細(xì)胞凋亡，提示燈盞乙素對缺氧缺血性腦損傷所致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用[22]。燈盞花素可以通過降低caspase-1活性和減少IL-1β的釋放，抑制巨噬細(xì)胞中核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體3炎性小體的活化，從而減輕細(xì)胞凋亡[23]。還有研究顯示，燈盞花素通過降低腦缺血大鼠腦組織氧化酶2、8-羥基脫氧鳥苷、4-羥基壬烯醛和3-硝基酪氨酸的水平，減少caspase-3蛋白含量和受損腦組織神經(jīng)元核的數(shù)量，上調(diào)腦組織中縫隙連接蛋白43、核因子E2相關(guān)因子/血紅素氧合酶-1的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，降低氧化損傷，縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能[24-25]。

4 對神經(jīng)生長因子的影響

神經(jīng)生長因子是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的生物活性因子，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)中。通過增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，可促進(jìn)腦缺血后行為功能的恢復(fù)[26]。神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化有利于神經(jīng)系統(tǒng)的生長、發(fā)育和修復(fù)，在缺血性卒中方面具有很大的治療潛力[27]。Jiang等[28]將腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因修飾后的神經(jīng)干細(xì)胞注射于缺血性卒中小鼠中，結(jié)果顯示其可以有效地產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而提高小鼠的存活率。還有研究發(fā)現(xiàn)，將糖皮質(zhì)激素受體siRNAs基因敲除后，成年小鼠大腦中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 /酪氨酸激酶受體TrkB信號被抑制，促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)的表達(dá)水平升高， 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)水平減少，腦梗死面積增加，小鼠神經(jīng)行為缺陷加重[29]。李俊彥等[30]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和TrkB的表達(dá)，激活下游信號因子，從而促進(jìn)大鼠腦源性神經(jīng)元的存活和生長。拉熱等[31]研究結(jié)果提示，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合燈盞花素可增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平，有效改善新生兒缺氧缺血性腦病患兒的神經(jīng)功能,減少后遺癥。

5 對腦水腫、血腦屏障的影響

水通道蛋白4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腦水腫密切相關(guān)的雙向水轉(zhuǎn)運(yùn)通路[32]，被認(rèn)為是新生兒缺氧缺血性腦損傷發(fā)展、惡化的主要原因之一，缺氧缺血性腦損傷損傷后伴有腦水腫改變，損傷3 h后水通道蛋白4 mRNA表達(dá)開始增加，24 h到達(dá)高峰[33]。燈盞花素可以顯著降低腦梗死大鼠水通道蛋白4蛋白的表達(dá)水平及腦含水量，提示燈盞花素可能通過抑制水通道蛋白4的表達(dá)來減輕腦水腫[34]。燈盞乙素可減輕缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織水腫,降低低氧誘導(dǎo)因子1α和水通道蛋白9表達(dá)水平,抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[35]。燈盞花素還可以抑制腦組織P-糖蛋白的表達(dá)水平，從而修復(fù)腦缺血引起的氧化損傷[36]。

6 對細(xì)胞色素P450酶基因的影響

細(xì)胞色素P(cytochrome P,CYP)450酶基因是分布在人體各種組織中結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的一組血紅素同工酶，其中20-羥-二十烷四烯酸是CYP代謝產(chǎn)物之一，降低20-羥-二十烷四烯酸水平可以減少中風(fēng)后的腦損傷[37]。CYP4A是腦血管功能障礙的調(diào)控受體[38]，抑制CYP4A11的表達(dá)，可以促血管松弛[39]。研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素可通過下調(diào)腦組織中CYP4A1、CYP4A3、CYP4A8的表達(dá)來改善大鼠腦缺血再灌注損傷，降低腦缺血再灌注損傷大鼠的死亡率和行為功能評分[40]。

7 小 結(jié)

此外，燈盞花素還具有減弱缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的自噬，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮，減少血管壁中血栓素A2的合成，抑制血小板活化和聚集，降低血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等功能[41-42]。

綜上所述，燈盞花素的腦保護(hù)作用機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡、減輕腦水腫、促進(jìn)血管生成、增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等有關(guān)。隨著研究的深入，燈盞花素的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制會(huì)更加明確，從而為臨床腦血管病的治療提供更可靠的理論依據(jù)。