劉云韋綜述 時(shí)立新審校

甲狀腺在垂體釋放的促甲狀腺激素(TSH)的直接控制下釋放甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)。T3的生物活性遠(yuǎn)高于T4，約為后者的5倍，因此絕大多數(shù)生物作用是通過T3介導(dǎo)的。甲狀腺激素(TH)強(qiáng)烈影響每個(gè)細(xì)胞和器官的生長、發(fā)育和代謝。值得注意的是，心臟和甲狀腺在個(gè)體發(fā)育過程中源自相同的胚胎起源，活性T3可通過基因組和非基因組途徑對(duì)心臟產(chǎn)生直接影響。它們在心血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括調(diào)節(jié)與維持心肌收縮力、電生理功能和心臟結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵過程。一項(xiàng)薈萃分析表明[1]，亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)與動(dòng)脈壁增厚、硬化、內(nèi)皮功能障礙和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著相關(guān)性。現(xiàn)概述SCH引起心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn)增加的可能機(jī)制，SCH與心律失常、CAD、心力衰竭的聯(lián)系，以及當(dāng)前SCH的治療對(duì)CVD的影響。

1 亞臨床甲狀腺功能減退癥概述

亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)是指在游離甲狀腺激素濃度正常的情況下TSH水平升高。SCH是一種高度流行的疾病，其影響5%～16% 的成年人口，在老年人和女性中更為常見[2]。SCH患者每年進(jìn)展為顯性疾病的風(fēng)險(xiǎn)為2%～6%[3]。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)通過促進(jìn)甲狀腺炎性反應(yīng)而引起自身免疫性甲狀腺炎，這是SCH最常見的原因之一[4]。此外，性別、年齡、種族、碘狀況和吸煙等均能影響SCH患病率[5]。當(dāng)TSH水平在參考范圍上限和9.9 mIU/L之間時(shí)，SCH可歸為1級(jí)，當(dāng)血清TSH水平≥10 mIU/L，可歸為2級(jí)。2級(jí)SCH與進(jìn)展為明顯甲狀腺功能減退癥的速度增加有關(guān)，尤其是在女性和TPO-Ab陽性的患者中；相反，在60%的1級(jí)SCH患者中，TSH水平可在5年內(nèi)恢復(fù)正常[6]。

TSH水平升高與心血管疾病增加有關(guān)，其與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的確切水平存在一些差異，但普遍的共識(shí)是，TSH高于10 mIU/L的水平與更多的心血管疾病相關(guān)[7]。Moon等[8]也指出，高TSH水平與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和新的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尤其是在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高的受試者中。一項(xiàng)基于35項(xiàng)隊(duì)列研究的大規(guī)模薈萃分析表明，SCH與CVD風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率增加有關(guān)，特別是在具有高CVD風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中，另外在老年人群中也觀察到SCH和高CVD風(fēng)險(xiǎn)參與者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。

2 SCH導(dǎo)致CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制

與SCH患者CVD發(fā)展有關(guān)的機(jī)制尚未明確闡明。關(guān)于SCH增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制，Manolis等[10]指出，它們可能包括在這些患者中更常見的常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素(如高血壓、血脂異常、胰島素抵抗)，但也包括可能與TSH水平升高有關(guān)的因素，如低度炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和血栓形成增加等。

2.1 SCH與高脂血癥 Hussain等[11]的研究表明，SCH與血脂異常之間存在密切聯(lián)系。與對(duì)照組相比，SCH患者的血脂異常更明顯，SCH患者的總膽固醇、血清三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯升高，高密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低?？傊惓＜捌鋵?duì)心血管系統(tǒng)的危險(xiǎn)影響，包括舒張功能不全、缺血性心臟病、心力衰竭和總體病死率的增加，SCH會(huì)導(dǎo)致血脂水平升高和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。王欣等[12]的研究也指出，老年SCH患者存在脂質(zhì)代謝異常并且是動(dòng)脈粥樣硬化高危人群，存在心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)。與甲狀腺功能障礙相關(guān)的血脂異常還可增加血清尿酸水平，高尿酸血癥會(huì)促進(jìn)炎性反應(yīng)，并可能增加血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

2.2 SCH與胰島素抵抗 Ebrahimpour等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，SCH可能對(duì)胰島素抵抗(HOM-IR)有顯著影響，HOM-IR是糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。SCH患者的HOM-IR與血清同型半胱氨酸水平之間存在顯著的直接相關(guān)性，這種相關(guān)性表明，在SCH患者中，HOM-IR可能在血清同型半胱氨酸升高中起作用。血清同型半胱氨酸可通過促進(jìn)血栓形成、促進(jìn)活性氧產(chǎn)生、刺激血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)膠原的不規(guī)則形成、刺激中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移等導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，從而引發(fā)和加劇動(dòng)脈粥樣硬化[15]。

2.3 SCH與炎性反應(yīng) Dey等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者(該研究中44%的患者)的高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平升高，hs-CRP是與心血管疾病相關(guān)的炎性標(biāo)志物之一。Yang等[17]的研究表明，巨噬細(xì)胞是TSH促炎性反應(yīng)和致動(dòng)脈粥樣硬化作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)，TSH激活巨噬細(xì)胞中的MAPK(ERK1/2、p38α和JNK)和IκB/p65通路，并增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和單核細(xì)胞的募集。此研究闡明了TSH作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素加重血管炎性反應(yīng)并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的新機(jī)制。

2.4 SCH與內(nèi)皮功能障礙 動(dòng)物和人類研究均強(qiáng)調(diào)一氧化氮(NO)作為亞臨床和臨床甲狀腺功能減退癥心血管風(fēng)險(xiǎn)的可靠生物標(biāo)志物的關(guān)鍵作用，NO對(duì)心血管系統(tǒng)、維持血管張力、控制白細(xì)胞黏附和血小板聚集具有有益作用[18]。Chen等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，TSH通過TSHR/AKT信號(hào)通路抑制NO的產(chǎn)生，TSHR在人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMEC-1)中表達(dá)，可促進(jìn)HMEC-1細(xì)胞增殖和超氧陰離子的產(chǎn)生，但通過阻斷內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)抑制NO的生成。另外Wang等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1/miR-126/TRAF7軸的失調(diào)是SCH內(nèi)皮功能受損的原因，以該軸為靶點(diǎn)可能改善SCH患者的內(nèi)皮功能，成為一種有希望的治療策略。

3 SCH與CVD

3.1 SCH與心律失常 Tayal等[21]的研究提示，SCH患者的P波持續(xù)時(shí)間較長，PR間期較長，電壓較低，即使是輕微的甲狀腺激素缺乏也會(huì)影響QRS電壓振幅，而低電壓與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Liu等[22]的研究表明，肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)患者甲狀腺功能低下與心房顫動(dòng)之間存在密切聯(lián)系，甲狀腺功能減退(顯性和亞臨床狀態(tài))對(duì)于評(píng)估HOCM患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率似乎很有價(jià)值。但在ELSA巴西研究的橫斷面分析中，亞臨床甲狀腺功能不全與心律失常無關(guān)，其縱向研究也指出，與甲狀腺功能正常的受試者相比，未發(fā)現(xiàn)心率變異性與SCH之間存在關(guān)聯(lián)[23-24]。

3.2 SCH與CAD 權(quán)曉慧等[25]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病合并SCH組患者內(nèi)皮素水平升高，NO水平降低，說明SCH患者存在血管內(nèi)皮功能紊亂，從而可能增加冠心病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。SCH可對(duì)CAD患者脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮功能和斑塊穩(wěn)定性造成不利影響，增加易損斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)[26]。曾祥川等[27]發(fā)現(xiàn)，SCH可增加急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),血清TSH水平可作為ACS患者預(yù)后不良的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)。另有研究指出[28]，SCH患者視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)升高與CAD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。血清RBP4水平也隨著狹窄血管數(shù)量的增加而升高。此外，RBP4增加與Gensini評(píng)分量化的CAD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。研究結(jié)果表明，在SCH患者中，血清RBP4與CAD的存在和嚴(yán)重程度相關(guān)。在一項(xiàng)回顧性、單中心觀察性研究中[29]，評(píng)估了接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)且無已知甲狀腺病理的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的院內(nèi)結(jié)局及短期和長期病死率。結(jié)果表明，與甲狀腺功能正常的患者相比，先前未知和未經(jīng)治療的SCH與較差的住院結(jié)果和較高的短期(30 d)和長期(4.2年±2.3年)病死率獨(dú)立相關(guān)。此外，Lee等[30]還發(fā)現(xiàn)，與PCI后3年甲狀腺功能正常的患者相比，SCH 患者重復(fù)血運(yùn)重建和心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。SCH與新發(fā)狹窄病變的重復(fù)PCI無關(guān)，但與支架內(nèi)再狹窄病變的重復(fù)PCI相關(guān)。CAD合并SCH的患者頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率高,且多合并有高血壓、血脂代謝紊亂及凝血異常等多種心血管危險(xiǎn)因素,應(yīng)積極干預(yù)以延緩動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生[31]。

3.3 SCH與心力衰竭(HF) 心力衰竭是65歲以上老年人群住院的最常見原因之一。HF預(yù)后較差，5年內(nèi)病死率超過50%。尤其是在TSH>10 mIU/L的老年人群中，HF的發(fā)生率增加，且預(yù)先存在HF的患者預(yù)后更差。左心室整體縱向應(yīng)變 (LVGLS)和左心房 (LA)相位應(yīng)變可以揭示亞臨床左心異常，并且是HF極好的預(yù)測因子。在一個(gè)未經(jīng)選擇的基于社區(qū)的隊(duì)列中，患有SCH的個(gè)體LA相位功能顯著受損，這種關(guān)聯(lián)可能與SCH受試者較高的HF發(fā)生率有關(guān)[32]。導(dǎo)致SCH中左心室 (LV)舒張功能障礙的潛在機(jī)制與內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈僵硬、炎性反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)，并由 TSH 細(xì)胞凋亡衍生的微粒驅(qū)動(dòng)。SCH 對(duì)LV收縮功能的影響更具爭議性，它不僅與心臟重構(gòu)有關(guān)，而且與SCH患者易患導(dǎo)致HF的疾病有關(guān)[33]。Meng等[34]的一項(xiàng)包括75例HF和SCH患者的研究表明，SCH患者的腦鈉肽(BNP)水平升高，SCH可被視為導(dǎo)致舒張功能障礙的心力衰竭的共病，與甲狀腺功能正常組相比，SCH組的舒張?jiān)缙谕ㄟ^二尖瓣的血流峰值速度/舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速度比值(E/E′)也更高。與甲狀腺功能正常的受試者相比，TSH>10 mIU/L的患者發(fā)生射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)更高。Kannan等[35]對(duì)1 365例平均年齡在57歲左右的HF患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，TSH≥7 mIU/L的SCH和低T3綜合征是非臥床心力衰竭患者的不良預(yù)后指標(biāo)，其對(duì)心室輔助裝置和心臟移植的需求增加，且均會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后。

4 SCH的治療

血清TSH水平隨著無甲狀腺疾病人群的年齡增長而升高，這一現(xiàn)象很可能導(dǎo)致對(duì)70歲以上人群SCH真實(shí)患病率的高估。然而，異常升高的TSH水平也可能與整體較低的代謝率和老年受試者更好的存活率有關(guān)。故對(duì)于SCH是否需要治療仍存在爭議。

4.1 左旋甲狀腺素(LT4)治療 Blum等[36]在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的185例老年參與者試驗(yàn)中，評(píng)估了使用LT4進(jìn)行SCH治療對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響。中位治療18.4個(gè)月后，LT4組和安慰劑組的平均頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度無顯著差異(P=0.300)。另一項(xiàng)涉及65歲以上SCH患者的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)也未能顯示LT4治療對(duì)嚴(yán)重心血管事件(如心房顫動(dòng)和心力衰竭)的發(fā)生有積極影響[37]。另外，在一項(xiàng)涉及SCH和AMI患者的初步研究中，與安慰劑相比，LT4治療在52周后并未顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)[38]。這些發(fā)現(xiàn)均不支持使用LT4治療SCH可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

但干預(yù)研究表明[39]，LT4替代治療的SCH患者的幾個(gè)心功能參數(shù)正?；琇T4治療可預(yù)防進(jìn)行性左心室功能障礙，改善收縮、舒張功能及全身血管阻力和內(nèi)皮功能。Pandrc等[40]的研究也證實(shí)了接受治療的SCH個(gè)體心臟結(jié)構(gòu)和功能的超聲心動(dòng)圖改善。在一項(xiàng)回顧性觀察研究中，LT4治療降低了40～70歲SCH患者發(fā)生致死性和非致死性CAD事件的風(fēng)險(xiǎn)[41]。Biondi[42]的薈萃分析表明，對(duì)血清TSH水平高于10 mIU/L的SCH患者進(jìn)行治療以降低CAD和HF的風(fēng)險(xiǎn)是合理的?？傮w而言，SCH的治療對(duì)年輕患者更有益，但對(duì)老年患者(≥75歲)獲益較少。在老年患者中，LT4治療也應(yīng)個(gè)體化，最好從低劑量開始，并且在TSH水平≥10 mIU/L時(shí)開始，以避免過度治療對(duì)心血管的不良影響[43]。

目前，還沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估接受LT4替代治療的SCH患者長期的心血管結(jié)局。治療的基本原則是基于降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和防止進(jìn)展為顯性甲狀腺功能減退的可能性。年輕的SCH患者應(yīng)考慮治療，特別是如果他們有與甲狀腺功能減退一致的癥狀、心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素、抗TPO-Ab陽性或血清TSH水平持續(xù)>10.0 mIU/L。但LT4治療可能與醫(yī)源性甲狀腺毒癥有關(guān)，尤其是在老年患者中，故決策過程需要考慮LT4過度治療的風(fēng)險(xiǎn)及由此產(chǎn)生的不良后果，如骨密度降低、心力衰竭和心房顫動(dòng)等。

4.2 中醫(yī)藥治療 近年來，中醫(yī)藥治療SCH已取得一定成就，其療效確切，不良反應(yīng)少，可為SCH的治療提供新思路。趙瑩等[44]指出，扶脾通陽穴位貼敷治療SCH,可有效降低患者TSH水平,并可調(diào)整中醫(yī)證候、改善體質(zhì)。鄒國輝等[45]研究表明，健脾化瘀活血散結(jié)劑可通過調(diào)整頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、血脂、血壓及有效改善FT4、TSH水平，一定程度上對(duì)血脂水平恢復(fù)正常起到積極的作用，從而對(duì)高血壓合并SCH患者動(dòng)脈粥樣硬化具有治療及延緩進(jìn)程的作用。金匱腎氣丸聯(lián)合LT4能夠有效降低老年SCH合并冠心病患者的血脂水平，改善甲狀腺功能，抑制炎性反應(yīng)，提高治療效果[46]。劉星佑[47]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾法聯(lián)合LT4治療SCH可改善患者血脂水平，臨床療效顯著。

5 小 結(jié)

綜上所述，大量研究表明，SCH與CVD之間存在顯著相關(guān)性，SCH可通過血脂異常、胰島素抵抗、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙等增加CVD風(fēng)險(xiǎn)，并與心律失常、冠心病、心力衰竭等密切相關(guān)。對(duì)于SCH的治療是否可以改善CVD的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后目前仍存在較大爭議，大多數(shù)國際社會(huì)指南建議，SCH的治療決定應(yīng)根據(jù)患者年齡、血清TSH升高程度、癥狀、CVD風(fēng)險(xiǎn)和其他共病情況進(jìn)行個(gè)體化，且在開始對(duì)老年人SCH進(jìn)行LT4治療時(shí)必須謹(jǐn)慎，同時(shí)還需要更大規(guī)模的研究來明確LT4治療SCH對(duì)CVD長期預(yù)后的影響。另外，中醫(yī)藥治療SCH雖具有一定的療效，但目前對(duì)中醫(yī)中藥治療SCH缺少統(tǒng)一的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，也缺少科學(xué)性的療效評(píng)價(jià)方法，還需要更科學(xué)、更標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性大規(guī)模臨床研究，提供更多的臨床證據(jù)指導(dǎo)SCH的中醫(yī)藥治療。