姚輝杰

山東省濟(jì)寧北湖省級旅游度假區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)寧 272072

相關(guān)研究資料顯示，在惡性腫瘤患者中，約有50%～70%的患者會在同一時間出現(xiàn)程度不同的疼痛，約有1/4 的患者至死都沒有有效解決疼痛問題[1]。在臨床中，最初相關(guān)研究學(xué)者[2]把爆發(fā)性癌痛做出了一項(xiàng)定義，認(rèn)為其是特殊癌癥疼痛狀態(tài)，患者通過實(shí)施藥物控制基礎(chǔ)疼痛的情況下，依然會發(fā)生急性疼痛加劇或突發(fā)疼痛加劇的情況，此情況嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量、交往能力以及日常自理能力?，F(xiàn)階段臨床多應(yīng)用藥物對癌痛患者實(shí)施治療，常見藥物包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、阿片類藥物、非甾體抗炎藥等，其中重度癌痛患者一線用藥多為阿片類藥物，不過不同患者對于阿片類藥物敏感度存在區(qū)別，且現(xiàn)階段關(guān)于此種藥物不同情況對應(yīng)劑量的使用缺少相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]?！冻扇税┩粗委熤改稀穂4]的相關(guān)內(nèi)容顯示，可以將阿片類藥物控釋制劑作為臨床重度癌痛患者的背景給藥，而鹽酸羥考酮緩釋片具有其特有的控釋技術(shù)，能夠在癌痛的臨床治療中產(chǎn)生顯著優(yōu)勢。本研究主要分析硫酸嗎啡緩釋片聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片對中晚期癌癥患者爆發(fā)痛產(chǎn)生的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月至2018年12月濟(jì)寧北湖省級旅游度假區(qū)人民醫(yī)院的104 例癌痛患者作為研究對象，采用隨機(jī)抽簽法將其分為對照組（52 例）和觀察組（52 例），對照組中，男27 例、女25 例；年齡26～74 歲，平均（61.38±6.10）歲；腫瘤類型：乳腺癌4例、肺癌20 例、腸癌7 例、胃癌8 例、肝癌13 例；疼痛程度：中度30 例、重度22 例；疼痛部位：腰痛5 例、胸肋痛21 例、背痛9 例、腹痛8 例、四肢痛9 例。觀察組中，男28 例、女24 例；年齡28～73 歲，平均（61.61±6.02）歲；腫瘤類型：乳腺癌6 例、肺癌21 例、腸癌8例、胃癌8 例、肝癌9 例；疼痛程度：中度28 例、重度24例；疼痛部位：腰痛6 例、胸肋痛22 例、背痛8 例、腹痛7例、四肢痛9 例。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

依照《癌癥疼痛診療規(guī)范》[5]中的疼痛數(shù)字評分（numeric rating scales，NRS）對疼痛強(qiáng)度進(jìn)行分級，包括無痛（0 分）、輕度（1～3 分）、中度（4～6 分）、重度（7～10 分）。

本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者及家屬均知情同意且自愿簽署相關(guān)同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①預(yù)期生存時間＞3 個月的患者； ②有清醒的神志，能夠準(zhǔn)確表達(dá)疼痛程度的患者；③經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷為惡性腫瘤的患者；④患者NRS 評分≥4分，且疼痛位置相對固定，痛點(diǎn)≤3 處者；⑥患者Karnofsky 功能狀態(tài)評分[6]≥40 分，年齡在18～75 歲間者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡液質(zhì)者；②處于妊娠或哺乳期者；③對研究相關(guān)藥物過敏者； ④同時患有智力或精神障礙者；⑤同時患有腎、肝及心等功能異常者。

1.2 方法

對照組患者實(shí)施口服硫酸嗎啡緩釋片（生產(chǎn)廠家：萌蒂(中國)制藥有限公司，生產(chǎn)批號：19030002，規(guī)格：30 mg/片）治療，初始用藥劑量為每次30 mg，每隔12 h 服用一次，24 h 內(nèi)根據(jù)患者NRS 評分適當(dāng)增加藥量，最大劑量為每次120 mg。觀察組患者實(shí)施在對照組患者基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片（生產(chǎn)廠家：英國BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，生產(chǎn)批號：190865，規(guī)格：10 mg/片）口服治療，若患者疼痛程度為中度，鹽酸羥考酮緩釋片的初始用藥劑量為每次10 mg，每隔12 h 服用一次；若疼痛程度為重度，則每次20 mg，每隔12 h 服用一次。根據(jù)患者NRS 評分適當(dāng)調(diào)整用藥時間及用藥劑量，最大劑量為60 mg。

兩組患者皆連續(xù)治療一周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①比較組間疼痛緩解情況，具體包括輕度緩解、部分緩解以及完全緩解三種，觀察患者疼痛緩解率。根據(jù)WHO 疼痛療效準(zhǔn)則[6]聯(lián)合NRS 法聯(lián)合進(jìn)行判別：NRS 評分下降到0 分，患者完全沒有疼痛為完全緩解；NRS 評分下降幅度＞50%，疼痛感明顯改善，不會影響到睡眠為部分緩解；評分下降幅度＜50%，疼痛感得到一定改善，不過依然有明顯的痛感為輕度緩解。總緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。②觀察兩組患者治療前后血清指標(biāo)變化情況，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及P 物質(zhì)（substance P，SP）。于治療前及治療后對患者空腹靜脈血進(jìn)行采集，采集量6 ml，離心時間8 min，轉(zhuǎn)速4000 r/min，離心半徑10 cm，取上層血清，利用ELISA 法對上述血清指標(biāo)含量進(jìn)行檢測。③比較兩組患者疼痛穩(wěn)定情況，包括爆發(fā)痛次數(shù)與疼痛穩(wěn)定時間。疼痛穩(wěn)定時間為第一次用藥開始到第一次疼痛控制穩(wěn)定之間的時間差，疼痛控制穩(wěn)定為患者連續(xù)2 d維持在24 h 內(nèi)爆發(fā)痛次數(shù)＜3 次，NRS 評分在3 分以下。并記錄患者24 h 爆發(fā)痛的次數(shù)。④生活質(zhì)量利用中文版癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（functional assessment of cancer therapy-general，F(xiàn)ACT-G）[7]做出評估，其內(nèi)容涵蓋日常生活、人際交往、生活興趣、精神狀態(tài)四項(xiàng)，總分為10 分，分值與生活質(zhì)量呈反比。⑤對患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄，涵蓋便秘、嗜睡乏力、尿潴留、惡心嘔吐及頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疼痛緩解率的比較

兩組患者的疼痛緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者疼痛緩解率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的血清TNF-α、IL-6、SP、5-HT、β-EP 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后的血清TNF-α、IL-6、SP 低于本組治療前，5-HT、β-EP 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者治療后的血清TNF-α、IL-6、SP 含量低于對照組，5-HT、β-EP 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血清指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清指標(biāo)的比較（±s）

與對照組治療后比較，aP＜0.05

組別 TNF-α（g/L） IL-6（ng/L） SP（pg/ml） 5-HT（g/L） β-EP（pg/ml）觀察組（n=52）治療前治療后t 值P 值對照組（n=52）治療前治療后t 值P 值7.03±0.69 2.86±0.68a 31.040＜0.001 215.36±16.70 155.97±15.45a 18.824＜0.001 7.01±0.72 3.30±0.75 25.733＜0.001 214.04±17.31 189.73±15.46 7.553 0.001 80.38±5.61 41.05±4.93a 37.975＜0.001 37.60±4.15 68.72±5.69a 31.864＜0.001 41.09±4.50 78.14±5.62a 37.109＜0.001 81.01±5.44 59.92±4.65 21.251＜0.001 36.99±4.49 54.43±5.50 17.713＜0.001 40.76±4.62 62.81±5.70 21.671＜0.001

2.3 兩組患者疼痛穩(wěn)定時間及爆發(fā)痛次數(shù)的比較

觀察組爆發(fā)痛次數(shù)[（14.61±3.15）次]低于對照組[（17.23±3.22）次]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.194、P=0.001）。觀察組疼痛穩(wěn)定時間[（67.70±16.94）h]低于對照組[（82.41±17.46）h]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.360，P=0.001）。

2.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分的比較

兩組治療前的生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的生活質(zhì)量評分低于治療前，且觀察組患者治療后的生活質(zhì)量評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分的比較（分，±s）

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分的比較（分，±s）

與對照組治療后比較，aP＜0.05

組別 生活興趣 日常生活 人際交往 精神狀態(tài)觀察組（n=52）治療前治療后t 值P 值對照組（n=52）治療前治療后t 值P 值6.98±1.21 3.40±1.03a 16.246＜0.001 7.30±1.56 3.16±1.02a 16.107＜0.001 7.49±0.98 3.49±0.95a 21.133＜0.001 7.10±1.50 2.40±0.86a 19.602＜0.001 7.00±1.16 5.17±1.05 8.434 0.001 7.19±1.75 4.60±1.28 8.614 0.001 7.53±1.01 5.00±1.02 12.710＜0.001 7.04±1.39 3.95±0.90 13.456＜0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

癌痛會對患者的心情、生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量及活動等帶來不利影響，若疼痛長時間持續(xù)發(fā)生，還會導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種不良情緒，如抑郁、恐懼、焦慮等。現(xiàn)階段癌痛產(chǎn)生的機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)。其一，受過大心理壓力的影響；其二，機(jī)體內(nèi)臟及血管遭受癌細(xì)胞侵入；其三，受癌細(xì)胞浸潤的影響，其周邊淋巴細(xì)胞會分泌出致痛物質(zhì)；其四，周邊神經(jīng)與組織受到癌組織的生長與轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生壓迫，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)缺血及壞死；其五，治療期間出現(xiàn)較大的不良反應(yīng)造成患者身體損傷[8-11]。大部分中重度患者都會比較傾向于藥物治療，同時也能夠收獲較大益處，很多患者在接受合理用藥后，疼痛都能夠得到良好緩解。

目前臨床中最為常見的鎮(zhèn)痛藥物為鹽酸嗎啡緩釋片，其有效成分作用于機(jī)體中可以處于緩釋狀態(tài)，使藥理恒定發(fā)揮，同時口服的方式更加快捷簡便，針對各類不同的癌性疼痛都能夠產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)痛效果。該藥物屬于強(qiáng)效阿片受體激動劑的一種，能夠進(jìn)一步降低神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的釋放量，并對腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生一定的抑制作用，從而降低環(huán)磷酸腺苷在神經(jīng)細(xì)胞中的含量，對抑制各類疼痛產(chǎn)生積極作用，不過在用藥后，很多患者會出現(xiàn)多種程度不同的副作用，如呼吸抑制、嘔吐、惡心及便秘等[12-15]。有研究[16]顯示，患者用藥一個月后容易出現(xiàn)嗜酸等癥狀，且疼痛癥狀會在停藥后反彈，會對患者生活質(zhì)量造成諸多不利影響。鹽酸羥考酮緩釋片也是強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物的一種，該藥物的主要優(yōu)勢包括生物利用度高、沒有劑量封頂效應(yīng)、藥效持續(xù)時間長且起效快等，目前在中重度癌痛患者的臨床治療中已經(jīng)成為首選藥物之一[17-19]。該藥有效成分屬于阿片受體純激動劑的一種，能夠與阿片受體產(chǎn)生作用，而且面對各類疼痛都能夠產(chǎn)生一定的應(yīng)用效果[20-21]。相關(guān)資料顯示[22]，與其他阿片類藥物相比較，該藥物對于受體能夠產(chǎn)生更好的效果，且受體同內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛等聯(lián)系緊密，因此羥考酮在此類疼痛癥狀的止痛效果上更加突出。本研究結(jié)果表明，觀察組疼痛緩解率與對照組進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組疼痛穩(wěn)定時間明顯短于對照組，治療后爆發(fā)痛次數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這一結(jié)果可以看出，鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合硫酸嗎啡緩釋片能夠更快地緩解患者的疼痛癥狀，且效果較為穩(wěn)定。血清β-EP 主要可以同細(xì)胞膜產(chǎn)生的特異性受體結(jié)合，進(jìn)而降低疼痛信號的傳遞；5-HT 主要可以縮短機(jī)體疼痛時間，降低疼痛次數(shù)，使痛閾提升，而血清SP 屬于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的一種，主要作用為傳導(dǎo)痛覺與傷害性信息，進(jìn)而產(chǎn)生疼痛；TNF-α 主要可以對機(jī)體炎癥細(xì)胞的形成和聚集產(chǎn)生介導(dǎo)作用，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；IL-6 能夠使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加快，從而損傷患者肝臟功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清TNF-α、IL-6、SP 低于對照組，5-HT、β-EP 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見，鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合硫酸嗎啡緩釋片可以產(chǎn)生較好的抗炎效果，并能夠較好的改善疼痛癥狀。此外，觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同時兩組均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，由此可見，鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合硫酸嗎啡緩釋片的臨床用藥安全性較高。

綜上所述，在對患者實(shí)施硫酸嗎啡緩釋片治療的同時，聯(lián)合羥考酮緩釋片共同治療能夠?qū)Π┩椿颊弑l(fā)痛次數(shù)產(chǎn)生良好的控制作用，并進(jìn)一步提升疼痛緩解率，縮短疼痛穩(wěn)定時間，改善患者生活質(zhì)量。