夏亞萍 雒云祥 路小燕

1天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 301700 2天津中醫(yī)藥大學附屬武清中醫(yī)院重癥醫(yī)學科，天津 301700

隨著人口老齡化程度加重、社會節(jié)奏不斷增快，冠心病、心力衰竭等心臟疾病患者逐漸增多，常伴隨高血壓、糖尿病、腎功能不全及各種并發(fā)癥。冠心病合并腎功能不全患者的發(fā)病率呈逐年增高趨勢，尤其是老年人、女性、高血壓人群。心與腎是維系人體生命活動的兩大重要臟器，二者中任一器官的功能紊亂都可影響另一器官，甚至產(chǎn)生不可逆的器官功能衰竭。心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是指心血管疾病和腎臟疾病進展過程中兩者相互影響的綜合征，任何一方都會導致和加重另外一方的進展，存在惡性循環(huán)的臨床狀況。近年來，CRS發(fā)病率逐年增高，預后差，致死率高。本文將著重對CRS的中西醫(yī)治療進展進行綜述。

1 CRS概述及流行病學

2008年，腎病學家Ronco等[1]將CRS定義為在病理生理機制紊亂的狀態(tài)下，因心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙導致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征。CRS可分為5個臨床亞型：Ⅰ型為急性CRS，主要是急性心功能惡化導致急性腎功能受損；Ⅱ型為慢性CRS，即慢性心功能不全導致慢性腎功能障礙；Ⅲ型為急性腎-心綜合征，是腎功能急劇惡化導致的急性心損傷；Ⅳ型為慢性腎-心綜合征，是慢性腎功能不全導致心功能下降；Ⅴ型為繼發(fā)性CRS，由于全身性系統(tǒng)疾病所致的心腎功能障礙，如敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

中國心力衰竭注冊登記協(xié)作組進行了一項多中心、前瞻性中國心力衰竭注冊登記研究[2]，對2012年1月—2014年12月國內(nèi)88家醫(yī)院8516例心衰患者的數(shù)據(jù)資料進行分析后發(fā)現(xiàn)，心衰患者中慢性腎臟病占29.7%(2109/7102)。美國腎臟病學會急性腎損傷咨詢小組進行了一項薈萃分析[3]，納入了全球共154個急性腎損傷隊列研究，涉及的住院人群共計3 585 911人，分析顯示這些住院人群的總體急性腎損傷發(fā)病率為23.2%(95%可信區(qū)間21.0%～25.7%)其中心力衰竭患者為32.4%(95%可信區(qū)間29.0%～36.0%)。由此可見，心力衰竭與腎功能不全密切相關，惡性循環(huán)。

2 CRS西醫(yī)發(fā)病機制及西醫(yī)治療現(xiàn)狀

2.1 發(fā)病機制

CRS發(fā)病機制極為復雜，其發(fā)病機制可歸納為以下幾個方面：血流動力學改變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)過度激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous systern,SNS)興奮、一氧化氮(nitric oxide,NO)-反應性氧自由基(reative oxygen radicals,ROS)失衡、炎性反應、貧血和肥胖[4]等，其中血流動力學改變是關鍵因素，SNS、氧化應激及炎癥反應是CRS的重要調(diào)控因子。心衰患者心排血量減少，心房充盈壓升高，靜脈充血，腎臟血流灌注受損，導致腎臟血流灌注量減少，腎小球濾過率降低，水鈉潴留，腎臟呈不可逆性損害，RAAS和SNS被過度激活[5]；RAAS系統(tǒng)一旦激活，心臟前負荷增加，水鈉潴留，導致心功能進一步惡化。RASS過度激活亦可導致血管收縮、血壓升高、水鈉潴留、SNS被激活，心血管系統(tǒng)進一步惡化。SNS在CRS的發(fā)病中起著重要作用，SNS激活可誘發(fā)心肌細胞凋亡、壞死，神經(jīng)肽Y的釋放增多，血管收縮，心臟功能進一步惡化；同時，心肌細胞中的β-腎上腺素受體的敏感性下降，壓力感受器反射失調(diào)，血壓難以控制。NO具有改善心肌灌注、調(diào)節(jié)血管舒縮、調(diào)節(jié)血壓和血流分布的作用，NO與ROS處于動態(tài)平衡，NO-ROS失衡會加重心腎功能損害。NO減少與ROS增多可損傷線粒體，加重心肌和腎臟細胞的炎癥反應[6]。RAAS的激活也會損害線粒體功能，增加線粒體衍生的氧化應激，進而導致機體損傷、腎器官病變以及水鈉潴留。研究[7]表明，外源性血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)使得心力衰竭大鼠腎線粒體損傷，致使氧化應激，腎小球濾過率降低，并產(chǎn)生蛋白尿，腎功能進一步惡化。此外，CRS患者體內(nèi)存在大量腫瘤壞死因子-α、白介素-6及C反應蛋白等各種炎性介質(zhì)，這些炎性因子作用于機體后，可損傷血管內(nèi)皮，在誘導機體抵抗能力增強、修復受損組織的同時，也會引發(fā)組織細胞的損壞、變性、壞死。

2.1 CRS的西醫(yī)治療現(xiàn)狀

CRS的西醫(yī)治療主要基于心腎同治，臨床治療手段主要包括利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)及血液凈化等。

利尿劑為治療心衰的常用藥，一直飽受爭議，因其在降低心臟前負荷、改善心功能的同時會使血容量減少，腎組織灌注量不足，加重腎臟損害，從而增加CRS患者的病死率，但緩慢靜脈滴注適量利尿劑可減輕腎功能損傷和降低利尿藥抵抗。過度激進的利尿劑導致血管內(nèi)容量減少，但也有研究[8]表明，使用利尿劑的患者生存率高于未使用的，并且還可改善患者預后。趙英雄[9]等選取70例心腎綜合征患者分為對照組和觀察組，觀察組在對照組吸氧、擴管、ACEI、ARB治療基礎上，加以小劑量呋塞米、多巴胺持續(xù)微量泵注射治療，結果發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率(94.3%)顯著高于對照組(77.1%)，心腎功能得以改善。

血管擴張藥物可改善血流動力學，減輕心臟后負荷，降低心肌耗氧量，提高心排血量，但使用時應控制此類藥物的滴速，速度過快易引起血壓快速下降，激活RAAS和SNS系統(tǒng)，進一步誘發(fā)心腎損傷。

ACEI和ARB也是治療心衰常用藥之一，一方面可保護心臟腎臟血管，延緩CRS惡化進程；另一方面會改變腎臟的血流動力學，減少腎臟的血流灌注，造成腎功能損傷。在CRS患者中應謹慎使用ACEI或ARB，應以最低劑量開始服用，并應在開始和調(diào)高劑量期間密切監(jiān)測腎功能和血鉀水平，及時調(diào)整用藥，以減少腎臟惡化的發(fā)生率，這對于脫水患者尤其重要，并可改善CRS患者的預后[10]。

貧血是CRS的并發(fā)癥之一，貧血加重心腎功能的惡化；EPO能糾正貧血，改善心腎功能，減緩心腎功能惡化進程。一項隨機雙盲對照研究[11]表明，選取51例CRS合并貧血患者，研究組26例患者皮下注射EPO糾正貧血，對照組25例使用0.9%氯化鈉注射液作為安慰劑，2組均使用鐵劑；結果顯示，與單獨口服鐵劑治療相比，EPO和口服鐵可顯著糾正貧血，改善心臟功能、左心室重構和B型利鈉肽水平。

藥物治療結果不明顯者，可聯(lián)合血液凈化治療，血液凈化可將體內(nèi)多余的液體去除，減輕心室前負荷，最終改善心腎功能，防止病情進一步惡化。陳文宇[12]等選取130例CRS患者，對照組患者采取血液透析治療，觀察組患者采取血液透析聯(lián)合卡托普利治療，結果顯示觀察組患者尿蛋白定量、BUN、血肌酐水平顯著低于對照組。

3 CRS中醫(yī)病因病機及治療現(xiàn)狀

祖國醫(yī)學并無CRS的確切病名，多歸屬于“怔忡”“痰飲”“水腫”“不寐”“喘促”等范疇。CRS病位在心腎，與肺、脾、肝密切相關，病因多為情志刺激、復感外邪、勞倦太過。心、腎兩臟在生理狀態(tài)下表現(xiàn)為水火既濟，相互制約，朱丹溪在《格致余論》中云：“人之有生，心為火居上，腎為水居下，水能升而火能降。一升一降，無有窮已，故生意存焉?！毙木由辖箤訇?，在五行中屬火；腎居下焦，在五行中屬水；在上者宜降，在下者宜升，升已而降，降已而升；心與腎之間的水火升降互濟，維持了兩臟之間生理功能的協(xié)調(diào)平衡。

關于病機，心腎失交、水火不濟為根本，濕、毒、痰、瘀為標。周育平等[13]認為心腎不交是CRS發(fā)病的核心，水火不濟、心腎陽虛、心火獨亢、腎水不足是主要病機特點，水濕內(nèi)停是主要病理產(chǎn)物。邢海濤等[14]認為，瘀血與水濕關系密切，血瘀阻滯氣機從而導致水停，“血不利則為水”是其主要病機，是產(chǎn)生CRS的重要機制。臟腑功能衰弱，累及心腎肺脾，致使心腎陽虛，氣血生化乏源，脾失健運，易生痰濕；陽虛失于溫煦則無力推動氣血運行，氣滯血瘀，腎陽虧虛，無法蒸騰氣化水濕，則水濕痰飲內(nèi)停。濕毒、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，隨著氣機的升降出入，可引起患者咳嗽、喘憋、胸悶等不適。故其治則以交通心腎、益氣溫陽、活血利水為主。

3.1 交通心腎

《傷寒論》云：“少陰病，得之二三日以上，心中煩，不得臥，黃連阿膠湯主之”。黃連阿膠湯切合CRS基本病機，符合心腎相交原理，功能上可瀉心火、滋腎陰、交通心腎。鄒艷玲[15]在螺內(nèi)酯、美托洛爾片、氯沙坦片等西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用黃連阿膠湯治療30例CRS患者，發(fā)現(xiàn)治療組的臨床有效率及癥狀有效率均顯著高于對照組。交泰丸功以清心降火、溫腎助陽，出自于《韓氏醫(yī)通》，與CRS病機相符，也是臨床治療中的常用方劑。方中黃連、肉桂二味藥，一寒一熱，一陰一陽；黃連苦寒歸心，下交腎水，能使心腎水火陰陽相交；肉桂辛熱走腎，助腎之氣化，上濟心火。歐陽秋芳[16]等將80例CRS患者隨機分為治療組和對照組，每組40例；對照組患者給予糾正水及電解質(zhì)紊亂、抗感染、降壓、調(diào)節(jié)血脂、降低蛋白尿等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎上加服交泰丸(黃連15 g，肉桂1.5 g)。治療后治療組患者心功能療效、腎功能療效均顯著高于對照組，心腎改善總有效率整體高于對照組；2組患者Scr、BUN、血清糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)水平較治療前明顯下降，且治療組Scr、BUN、AGEs水平顯著低于對照組。

3.2 益氣溫陽、活血利水

周衛(wèi)國等[17]把66例心腎陽虛型CRS患者隨機分為對照組和治療組，對照組33例予強心、降壓、利尿、抗心律失常等西醫(yī)常規(guī)治療，治療組33例在對照組治療基礎上聯(lián)合濟生腎氣丸加味(制附子10 g，肉桂5 g，熟地黃30 g，山藥15 g，山茱萸15 g，牡丹皮10 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，車前子10 g，牛膝10 g，白術15 g，薏苡仁15 g，澤蘭10 g)。治療后治療組臨床療效明顯高于對照組；2組患者血漿B型腦利鈉肽前體(Pro-BNP)、光抑素(CysC)、Scr均較治療前顯著下降，且治療組顯著低于對照組。鄭啟艷等[18]采用Meta分析評價溫陽利水益氣活血法配合西醫(yī)基礎療法治療心腎綜合征，共納入12篇隨機對照試驗、1011例CRS患者，結果發(fā)現(xiàn)運用溫陽利水益氣活血法配合西醫(yī)基礎療法能夠顯著提高CRS的臨床有效率，降低BNP、Scr水平，增加心臟射血分數(shù)(EF)，改善心、腎功能。張敏等[19]選取100例擴張型心肌病心力衰竭合并腎功能不全患者在強心、利尿等藥物治療基礎上加服補元養(yǎng)心湯，治療后患者左室內(nèi)徑(LVD)、左室射血分數(shù)(LVEF)、心胸比率、腦鈉肽(BNP)、CRP、SCr、BUN和尿酸水平均較治療前顯著降低。在CRS臨床治療過程中，應注意使用葶藶子、黃芪、白術、茯苓、附子、丹參等具有溫陽利水、益氣活血作用的中藥。

4 總結與展望

CRS病理生理機制錯綜復雜，ACEI和ARB、利尿劑等西藥臨床運用較為局限，中西醫(yī)結合治療不僅可以顯著改善中醫(yī)證候，且臨床療效顯著高于單純西藥治療。中醫(yī)藥為中華民族瑰寶，雖在治療CRS上已取得顯著成效，但在降低病死率方面仍有不足，需結合中、西醫(yī)兩套理論體系，進一步深入研究CRS發(fā)病機制與病因病機，制定合理的臨床診療指南，實現(xiàn)中西醫(yī)優(yōu)勢互補，以期降低CRS患者致死率，提高危重者后期生活質(zhì)量。