王越

（江蘇省市場(chǎng)監(jiān)督管理局，江蘇 南京 210036）

長(zhǎng)期以來，王越博士從事醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和藥品監(jiān)督管理工作，積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合理論研究及前沿跟蹤，在國(guó)家藥品審評(píng)審批制度改革、藥品監(jiān)管體制機(jī)構(gòu)改革，以及泰州中國(guó)醫(yī)藥城建設(shè)等重大歷史性舉措的江蘇實(shí)踐中發(fā)揮了重要作用。十三五期間，江蘇省藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管成效顯著，區(qū)域藥品安全狀況全國(guó)領(lǐng)先。帶領(lǐng)專業(yè)團(tuán)隊(duì)持續(xù)助力全省醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了江蘇制藥行業(yè)新藥申報(bào)和注冊(cè)多年位居全國(guó)榜首，新藥申報(bào)量持續(xù)占全國(guó)的30%以上，創(chuàng)新藥獲批數(shù)量最高占比達(dá)全國(guó)60% ~ 70%，仿制藥一致性評(píng)價(jià)通過率和總數(shù)持續(xù)保持全國(guó)第一。

1 聚糖：生物結(jié)構(gòu)和功能多樣性的主要構(gòu)件

糖類與脂類、蛋白質(zhì)和核酸，同為組成生命的基礎(chǔ)大分子。然而，與核苷酸構(gòu)成基因、氨基酸構(gòu)成蛋白質(zhì)的線性和單一組合連接方式不同，單糖聚合為聚糖（glycan）可以由多種單糖、多位點(diǎn)、多空間方位的方式連接，產(chǎn)生多種結(jié)構(gòu)的多聚體，包括了線性和分支狀結(jié)構(gòu)，如由單一葡萄糖就可聚合成直鏈淀粉和肝糖原這2種結(jié)構(gòu)全然不同的聚糖。除了為生物體儲(chǔ)存和提供能量外，還有一大類由多種單糖聚集而成的聚糖（例如N-糖鏈或O-糖鏈等）修飾在核酸、蛋白質(zhì)或脂類等分子上。其中，存在于細(xì)胞表面的糖鏈，與細(xì)胞膜脂質(zhì)及蛋白質(zhì)共價(jià)連接，形成了豐富的細(xì)胞表面動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)。在生命活動(dòng)中，聚糖與其他3類生物大分子協(xié)同，參與生物的多種生理和病理過程之中。

聚糖以其復(fù)雜性和多變性，構(gòu)成了生物多樣性的重要一環(huán)。人類基因組約有30 000 ~ 60 000條基因；人類蛋白質(zhì)組有1 000 000種以上的蛋白；而有一半以上的蛋白都有不同的聚糖進(jìn)行修飾，產(chǎn)生出無數(shù)的變化。例如：紅細(xì)胞表面的血型H抗原決定簇，以是否具有末端N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）或半乳糖（Gal）殘基，決定ABO不同血型?？梢哉f，生物系統(tǒng)的信息流始于基因組，它決定著生物的種性。由基因編碼形成的各種蛋白質(zhì)構(gòu)成了生物功能的基石，而聚糖則像建筑于其上的屋宇一樣，展示著生命的多樣性，調(diào)節(jié)并影響生理和病理過程。例如：受精過程中，聚糖調(diào)節(jié)精子獲能和精卵識(shí)別過程；N-聚糖多分支結(jié)構(gòu)上發(fā)生多巖藻糖基化和唾液酸化促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展；聚糖與聚糖結(jié)合蛋白既調(diào)節(jié)免疫功能，又介導(dǎo)了病原體與宿主的相互作用，等等。正因?yàn)榫厶堑奶厥獾匚患捌浣Y(jié)構(gòu)的多樣性和可塑性，它們成為生物功能多樣性和疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。聚糖在生命活動(dòng)中作用的重要性，以及作用的復(fù)雜性，吸引了大批科學(xué)家對(duì)其開展深入研究，進(jìn)而逐漸形成了一門新興學(xué)科——糖組學(xué)（glycomics）。

2 糖組：疾病診斷與治療的新興靶點(diǎn)

參與生命過程的細(xì)胞和組織中的全套聚糖，稱為糖組（glycome）。類似于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，糖組學(xué)專注于定義復(fù)雜碳水化合物的結(jié)構(gòu)和功能，如在糖蛋白、糖脂和糖胺聚糖中發(fā)現(xiàn)的復(fù)合聚糖（complex glycan）?；蚪M學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞中能夠合成蛋白質(zhì)的指令，蛋白組學(xué)的研究揭示了在機(jī)體生命不同階段發(fā)揮重要功能的蛋白質(zhì)。然而，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)的行為通常取決于其所依附的聚糖。因而糖組學(xué)的研究被認(rèn)為是基因組學(xué)研究之后的又一重要進(jìn)階。

糖組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，聚糖的生物合成和降解對(duì)正常細(xì)胞功能至關(guān)重要，而糖基化的改變與疾病相關(guān)。如免疫和炎癥過程中，聚糖與選擇素（selectin，一種可解碼聚糖結(jié)構(gòu)攜帶信息的糖蛋白）之間的相互作用在血液白細(xì)胞歸巢，以及腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。近年來，以聚糖在細(xì)胞黏附過程中的作用為靶標(biāo)而設(shè)計(jì)的抗體和小分子拮抗劑進(jìn)入臨床研究階段。在感染過程中，細(xì)菌表面的黏附分子和病毒表面的外殼蛋白，通過細(xì)胞表面的聚糖與細(xì)胞結(jié)合，入侵宿主；而宿主細(xì)胞的表面復(fù)雜黏蛋白，通過結(jié)合多糖阻止病原體的侵入。研究人員在了解病原體和人體細(xì)胞基于聚糖和聚糖結(jié)合蛋白的“斗爭(zhēng)史”的基礎(chǔ)上，衍生開發(fā)出了新型抗生素、聚糖疫苗和抗病毒藥物。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞普遍存在蛋白糖基化的改變和異常，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞特性改變，或?yàn)槟[瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。基于此，以糖蛋白為基礎(chǔ)的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)并用于腫瘤診斷，如癌胚抗原（CEA）、癌抗原（CA199、CA125）和前列腺特異性抗原（PSA）等。以聚糖和糖型為基礎(chǔ)的新型腫瘤標(biāo)志物也已成為臨床診斷的新方向。

然而，盡管糖組學(xué)從提出概念至今已有30多年的發(fā)展，人們對(duì)復(fù)合聚糖結(jié)構(gòu)和功能的了解也有了很大進(jìn)步，但遺憾的是仍鮮見將其相關(guān)知識(shí)轉(zhuǎn)化用于藥物研發(fā)的成功案例，糖組學(xué)領(lǐng)域里的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究仍面臨著挑戰(zhàn)。

3 糖組學(xué)應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

聚糖的構(gòu)效關(guān)系研究顯示，聚糖常常表現(xiàn)出功能和結(jié)構(gòu)重疊關(guān)系，即：某一結(jié)構(gòu)的聚糖可能因合成的地點(diǎn)或結(jié)合的底物不同，而具有許多不同的功能；或反之，幾個(gè)結(jié)構(gòu)相似的不同聚糖可能產(chǎn)生相同的功能。因此，從疾病診斷、治療藥物和試劑開發(fā)的角度來看，阻礙基于聚糖的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的瓶頸主要存在于合成方法、分析手段和生物學(xué)功能的描述架構(gòu)中。同時(shí)，整合上述3種研究方法，對(duì)于闡明聚糖的構(gòu)效關(guān)系，從而開發(fā)出創(chuàng)新藥物和診斷試劑尤為重要。

一、聚糖研究需要更成熟的合成方法。在生物體內(nèi)，聚糖的合成是通過生物合成酶的協(xié)同作用產(chǎn)生的，沒有模板的輔助或復(fù)制，完全不同于基因和蛋白的合成方式。因此，復(fù)合聚糖不能采用簡(jiǎn)單的擴(kuò)增策略合成。而現(xiàn)有的聚糖合成方法僅能采用化學(xué)合成、酶催化合作以及微生物合成。這些方法各有優(yōu)勢(shì)，但都有一定的局限性。要開展大規(guī)模的針對(duì)聚糖的功效研究，必須要有新的低成本且高效的合成技術(shù)，以便捷地獲得聚糖供研究使用。

二、聚糖研究需要更完善的分析手段。聚糖的結(jié)構(gòu)單元、化學(xué)鍵和空間組成的多樣性和復(fù)雜性，使得無論是在體內(nèi)、體外分析聚糖的組成和結(jié)構(gòu)都非常具有挑戰(zhàn)性。現(xiàn)在通過質(zhì)譜（成像）、高效液相、毛細(xì)管電泳（CE）、芯片、核磁共振（NMR）以及正交標(biāo)記等互相協(xié)調(diào)、各取所長(zhǎng)地對(duì)聚糖開展綜合分析，但仍常遇盲人摸象的困境。因此，需要在更多的學(xué)科交流和團(tuán)隊(duì)合作下，開發(fā)更完善的分析手段，以獲得聚糖的功能和構(gòu)造關(guān)系。

三、聚糖生物學(xué)功能的闡述需要新的描述框架。在生物體內(nèi)，聚糖主要在多細(xì)胞層面上發(fā)揮功能，并且多以多價(jià)相互作用的方式進(jìn)行。若用制藥行業(yè)經(jīng)典的體外細(xì)胞模型、小分子先導(dǎo)化合物的篩選方式、以化學(xué)計(jì)量比為1∶1的強(qiáng)聚糖結(jié)合劑的篩選方法，就可能會(huì)在研究特定的生物過程中，忽略掉復(fù)合聚糖在其中作用的至關(guān)重要的信息。比如在設(shè)計(jì)抑制白細(xì)胞歸巢和外滲的化合物的例子中，就需要同時(shí)考慮多價(jià)性和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。因此，新的聚糖生物功能的描述框架，是目前將聚糖研究的成果用于藥物開發(fā)工作的另一挑戰(zhàn)。

機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。有全球產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)分析指出全球糖組學(xué)/糖生物學(xué)的市場(chǎng)規(guī)模，預(yù)計(jì)在2020—2027年將以12.6%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，從2020年的9.2億美元，攀升至2027年的21億美元。

4 本期文章點(diǎn)評(píng)

本期《藥學(xué)進(jìn)展》“糖組學(xué)及其在疾病診療中的應(yīng)用前景”專題邀請(qǐng)到多位糖組學(xué)和糖生物學(xué)研究領(lǐng)域的專家學(xué)者撰寫綜述，就聚糖相關(guān)分子與疾病的研究進(jìn)展，特別是對(duì)老年性疾病中糖相關(guān)分子作用的糖組學(xué)研究成就，以及糖組學(xué)理論應(yīng)用于肝病的診療實(shí)踐，進(jìn)行了深入的介紹，旨在通過聚焦糖組學(xué)研究成果，為新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及疾病診療開拓新的思路、創(chuàng)出新的疆域。

由復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系陳力教授團(tuán)隊(duì)撰寫的《糖相關(guān)分子在疾病中作用的研究進(jìn)展》一文聚焦糖相關(guān)分子與人類健康和疾病的關(guān)系，介紹了常見腫瘤的血清糖相關(guān)標(biāo)志物、常見病原體感染靶點(diǎn)的相互作用的聚糖，以及糖蛋白甘露糖糖苷酶（glycoprotein mannosidase，gpM）的生物學(xué)功能與相應(yīng)gpM缺陷所引起的疾病。文章匯集大量研究成果，強(qiáng)調(diào)了聚糖及相關(guān)分子，在腫瘤、感染和遺傳疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著無可替代的重要作用。

南京醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系蘇東明教授和病理生理學(xué)系梁秀彬教授團(tuán)隊(duì)撰寫的《蛋白質(zhì)糖基化與衰老相關(guān)性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展》一文詳細(xì)介紹了衰老過程中糖組學(xué)的改變情況。在衰老的復(fù)雜進(jìn)程中，人體內(nèi)的分子、細(xì)胞和器官損傷的積累，使得年長(zhǎng)者在疾病的易感性方面產(chǎn)生了顯著的變化，引發(fā)了一系列的老年性疾病，如心血管、神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病等。利用生物標(biāo)志物對(duì)衰老的過程進(jìn)行預(yù)測(cè)、診斷，是及時(shí)開展衰老相關(guān)性疾病治療的必要條件。聚糖及其復(fù)合物在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的生物學(xué)過程中的重要作用，提示了它們具有成為老年性疾病生物標(biāo)志物的可能。在與衰老相關(guān)的糖組學(xué)研究中，有可能發(fā)現(xiàn)多因素的老年性疾病潛在的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，并使之應(yīng)用于臨床實(shí)踐，造福人類。

先思達(dá)生物科技有限公司通過前期挖掘腫瘤組織和細(xì)胞糖組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肝病聚糖和糖組的特異性改變和異常，率先將有關(guān)理念應(yīng)用于肝病相關(guān)檢測(cè)中。由陳萃英博士團(tuán)隊(duì)撰寫的《糖組檢測(cè)在肝臟疾病診療中的應(yīng)用現(xiàn)狀與未來展望》綜述了糖組檢測(cè)在肝纖維化、肝硬化、肝癌診斷和肝移植中的進(jìn)展和潛力，為慢性肝病患者的全周期管理提供新的手段和信息。

5 展望

我們正處于廣闊的知識(shí)前沿，人們將逐漸揭示聚糖復(fù)合物在自然界的作用，以及它們?nèi)绾螀⑴c到生物學(xué)、健康和疾病的各個(gè)方面。這種代際變化將類似于過去幾十年中基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)被見證的變化。隨著愈來愈多的研究關(guān)注聚糖在發(fā)育、慢性疾病、感染和腫瘤等生理病理過程中的變化，這一學(xué)科在后基因組時(shí)代的生命科學(xué)研究中，正逐漸成為新的前沿和熱點(diǎn)。

與此同時(shí)，在臨床轉(zhuǎn)化過程中，糖組學(xué)的研究成果逐漸顯示出的成功案例，正在激勵(lì)著科學(xué)家們不斷將其應(yīng)用到實(shí)踐中。例如，用于抗流感的磷酸奧司他韋、用于抗凝的肝素、基于6-磷酸甘露糖路徑的溶酶體貯積病的酶替代療法，以及用于肝癌早期診斷的核心巖藻糖基化的α-甲胎蛋白（AFP-L3）的獲批和臨床應(yīng)用，展現(xiàn)了聚糖在醫(yī)學(xué)診斷和治療中的價(jià)值。加之?dāng)M糖藥物領(lǐng)域近年來的飛速發(fā)展，預(yù)示著糖組學(xué)在藥物和診斷產(chǎn)品開發(fā)、藥品上市后的監(jiān)測(cè)和警戒，以及基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)審評(píng)的臨床研究中有著巨大潛力和廣闊前景。