吳 豐 付新利

1山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南 250000 2山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院風濕病科，濟南 250000

中醫(yī)對痹證的論述始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·逆調(diào)論》篇提出了“骨痹”的病名。歷代醫(yī)家根據(jù)其病因、病位、病機、臨床表現(xiàn)及病程長短對其進行分類，多將“風濕痹病”“歷節(jié)病”“痛風病”“頑痹”等以關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)的疾病歸屬于“痹證”范疇[1]?，F(xiàn)多指因機體正氣不足，致風、寒、濕、熱等外邪侵襲，或內(nèi)生痰濕、熱毒、瘀血，痹阻肢體經(jīng)脈，出現(xiàn)以肢體關(guān)節(jié)肌肉疼痛腫脹、重著麻木、屈伸不利甚至關(guān)節(jié)變形為特征的一類疾病，臨床中多將“痹證”歸屬于風濕性疾病中。西醫(yī)學中的風濕病是一大類以關(guān)節(jié)、骨、肌肉為主要癥狀，可累及內(nèi)臟器官的異質(zhì)性疾病[2]。關(guān)節(jié)疼痛在風濕病中十分常見，常見于彌漫性結(jié)締組織病、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎、伴風濕表現(xiàn)的代謝和內(nèi)分泌疾病等。桂枝芍藥知母湯方出自《金匱要略》，是歷代醫(yī)家常用于治療痹證的方劑，其在臨床中使用廣泛，且均取得了良好的療效。本文就其在痹證的臨床應(yīng)用進行論述，旨在探索其作用機制，并為本方合理應(yīng)用于臨床提供理論支持。

1 痹證的病因病機

關(guān)節(jié)疼痛在臨床上十分常見，導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛的病因較為復(fù)雜，西醫(yī)診治關(guān)節(jié)疼痛主要從關(guān)節(jié)炎癥、免疫性疾病、代謝性疾病、關(guān)節(jié)退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生、外傷、腫瘤、先天畸形等多種病因考慮[3]?！端貑枴け宰C篇》提出：“風寒濕三氣雜至，合而為痹”“所謂痹者，各以其時重感風寒濕之氣也”，奠定了痹證的基本病理因素，歷代醫(yī)家又補充了“熱、痰、瘀”等多種致病因素。多數(shù)醫(yī)家認為，痹證總以本虛標實、虛實夾雜、痰瘀互結(jié)為主，實證多由風、寒、濕、熱、痰、瘀等病理因素導(dǎo)致，本虛則多因肝腎虧虛、營衛(wèi)氣血不足等致病[1]?？偟膩碚f，因正氣不足或外感六淫邪氣或內(nèi)生痰瘀，致經(jīng)絡(luò)痹阻，發(fā)生關(guān)節(jié)肌肉疼痛。

2 桂枝芍藥知母湯組成及方義

桂枝芍藥知母湯出自《金匱要略·中風歷節(jié)病脈證并治第五》：“諸肢節(jié)疼痛，身魁羸，腳腫如脫，頭眩，短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之”。本方組成為桂枝4兩，芍藥3兩，甘草、麻黃、附子各2兩，白術(shù)、知母、防風各4兩，生姜5兩。徐忠可[4]在《金匱要略論注》中言：“桂枝行陽，知母、白芍養(yǎng)陰，方中藥品頗多，獨掣此三味以名方者，以此證陰陽俱痹也。桂枝去棗加麻黃以助其通陽，加白術(shù)防風以伸脾氣，加知母附子以調(diào)其陰陽，謂欲制其寒則上之郁熱已甚，欲治其熱，則下之肝腎陽已痹，故桂、芍、知、附寒熱辛苦并用而各當也”，共奏通陽行痹、祛風除濕、和營止痛之效。有學者[5]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯對炎癥細胞因子、破骨細胞活化均有抑制作用，可以通過降低核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號通路傳導(dǎo)活性，減少骨保護素(osteoprotegerin，OPG)與NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of the nuclear factor kappa B ligand，RANKL)表達，減少類風濕因子(rheumatoid factor，RF)合成從而達到抗炎與抗骨破壞作用。

3 臨床應(yīng)用

3.1 類風濕關(guān)節(jié)炎

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以滑膜炎、滑膜增生為主要特征的自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為對稱性關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，易導(dǎo)致骨破壞，晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、活動受限，甚者勞動能力喪失。中國RA的發(fā)病率為0.28%～0.4%，男女罹患本病的比例約為1∶3[6]。臨床上，很多學者使用桂枝芍藥知母湯加減治療痹證，均收獲了良好的療效，如金實教授[7]運用桂枝芍藥知母湯治療活動期的類風濕性關(guān)節(jié)炎。金教授認為，活動期類風濕關(guān)節(jié)炎多表現(xiàn)為寒熱并重，且多夾有陰虛，桂枝芍藥知母湯有寒熱并調(diào)、兼有養(yǎng)陰作用，臨證處方多以桂枝芍藥知母湯為主方，加減化裁，屢奏奇效。謝健等[8]對桂枝芍藥知母湯進行網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯抗RA作用可能是通過逆轉(zhuǎn)炎癥-免疫系統(tǒng)的失衡、調(diào)節(jié)機體代謝、緩解骨破壞和抑制血管新生而實現(xiàn)。研究[9]發(fā)現(xiàn)該方能減少炎癥因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)滑膜細胞凋亡，抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)生成，減輕關(guān)節(jié)滑膜炎及血管翳的產(chǎn)生，從而緩解RA病情進展。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)是RA滑膜炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵炎癥因子，幾乎參與RA炎癥反應(yīng)的所有環(huán)節(jié)。桂枝芍藥知母湯能夠減少膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型(collagen-induced arthritis，CIA)大鼠血清中TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2及MMP-9含量從而阻止關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解和破壞，抑制RA滑膜炎癥[10]。桂枝芍藥知母湯通過抑制RA病變的滑膜組織中VEGF表達，抑制VEGE的產(chǎn)生，從而起到減輕病變部位炎癥反應(yīng)、減輕病理損傷、有效抑制關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的作用[11]。張青等[12]對桂枝芍藥知母湯進行網(wǎng)絡(luò)藥理學分析后發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯通過影響p38蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinases，p38 MAPK)、環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)2、醛酮還原酶1成員C2(aldo-keto reductase 1 member C2，AKR1C2)等多個靶點蛋白從多條途徑作用于炎癥反應(yīng)，從而改善RA關(guān)節(jié)癥狀。楊連玉等[13]觀察桂枝芍藥知母湯治療活動期類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效，對照組患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷片治療，觀察組患者采用桂枝芍藥知母湯治療，對比2組患者的臨床癥狀改善情況、疼痛評分、實驗室指標等；觀察組總有效率96.97%，顯著高于對照組的75.76%，表明桂枝芍藥知母湯治療活動期RA有一定的優(yōu)勢。李樹崗等[14]采用桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥與單用西藥組(非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥及激素)對照治療寒熱錯雜型RA，結(jié)果顯示桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥組不論在臨床體征、中醫(yī)證候評分、實驗室指標還是在總有效率方面的改善情況均顯著優(yōu)于對照組。

3.2 痛風性關(guān)節(jié)炎

痛風性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂，導(dǎo)致單鈉尿酸鹽析出，沉著于關(guān)節(jié)及其周圍關(guān)節(jié)囊、滑膜囊、軟骨中，從而引起病損及炎癥反應(yīng)的一種疾病。研究[15]發(fā)現(xiàn)，痛風性關(guān)節(jié)炎患病率逐漸升高，與年齡增長呈正相關(guān)，且呈現(xiàn)低齡化趨勢。痛風性關(guān)節(jié)炎的病理機制復(fù)雜，不僅有高水平尿酸的參與，而且還存在一定程度的炎癥反應(yīng)，雖然存在自限性，但在臨床中因為關(guān)節(jié)癥狀的反復(fù)發(fā)作以及并發(fā)癥的出現(xiàn)極大地影響了疾病的預(yù)后[16]。目前西醫(yī)一般從針對痛風性關(guān)節(jié)炎的病理機制展開治療，多使用抑制尿酸生成藥物、促進尿酸排泄藥物、抗炎藥物等，存在較多的不良反應(yīng)?，F(xiàn)代研究[17]發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可調(diào)節(jié)T細胞功能，從而抑制免疫，減輕炎癥過程，改善循環(huán)，對痛風性關(guān)節(jié)炎高尿酸血癥時期、急性發(fā)作期均有較好的防治作用。肖麗萍等[18]采用桂枝芍藥知母湯結(jié)合中醫(yī)護理與口服秋水仙堿聯(lián)合常規(guī)護理對照觀察40例痛風性關(guān)節(jié)炎患者，結(jié)果顯示觀察組患者血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血尿酸(uric acid，UA)水平、疼痛評分明顯低于對照組。胡陽廣等[19]通過臨床觀察桂枝芍藥知母湯對急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者血漿炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合西藥(秋水仙堿)的治療效果比單用秋水仙堿效果好，不論在改善臨床癥狀方面，還是降低血漿白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、TNF-α水平方面，桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合西藥組均優(yōu)于對照組。沈維增等[20]在桂枝芍藥知母湯原方基礎(chǔ)上加豨薟草、桑枝、懷牛膝、土茯苓、川萆薢加強祛風除濕、舒筋活絡(luò)的作用，治療風寒濕痹型急性痛風性關(guān)節(jié)炎，并與單純西藥組(秋水仙堿+塞來昔布)對比，治療7 d，觀察總有效率、臨床療效、關(guān)節(jié)腫痛指數(shù)、UA、IL-6、ESR、CRP和臨床安全性等指標變化，結(jié)果顯示治療組在關(guān)節(jié)腫痛指數(shù)、炎癥指標及UA下降水平均優(yōu)于對照組，且在臨床安全性評價上較對照組無胃腸道不良反應(yīng)、血常規(guī)異常、肝腎損害等明顯不良反應(yīng)。王永輝等[21]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎的作用機制可能與降低Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)2、TLR4、及Toll-髓性分化因子(myeloid differentiation factor，MyD)88表達，增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)、抑制蛋白κB(inhibitor of kappa B，IκB)-α表達，抑制NF-κB信號通路傳導(dǎo)的活化，降低Toll-MyD88信號通路炎性因子表達有關(guān)。

3.3 膝骨關(guān)節(jié)炎

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種進行性關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變，以膝關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)，伴有骨摩擦音、晨僵、關(guān)節(jié)肥大、出現(xiàn)骨贅等，多發(fā)生于中老年人，女性較男性多見[22]。其發(fā)病率逐年增加，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，目前尚缺乏根治性療法。單梅花[23]臨床觀察發(fā)現(xiàn)桂枝芍藥知母湯治療KOA療效確切，能顯著改善患者臨床癥狀，且無明顯不良反應(yīng)。夏敏聰?shù)萚24]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)桂枝芍藥知母湯治療骨關(guān)節(jié)炎的機制可能為促進關(guān)節(jié)軟骨生長、修復(fù)和代謝，參與細胞增殖、分化、凋亡，抵抗氧化應(yīng)激、抗炎，調(diào)節(jié)全身其他免疫系統(tǒng)來干預(yù)關(guān)節(jié)軟骨-骨的動態(tài)平衡，從而發(fā)揮控制病情進展的作用。張付民等[25]通過觀察桂枝芍藥知母湯治療KOA模型大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨中磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、哺乳動物雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的mRNA和蛋白表達水平顯著升高，同時病理形態(tài)也有改善，表明桂枝芍藥知母湯可通過上調(diào)P13K/Akt/mTOR信號通路改善模型大鼠KOA。王興凱等[26]以桂枝芍藥知母湯加獨活、牛膝為基本方，配合電針治療KOA患者180例，結(jié)果顯示總有效率為92.2%，表明加味桂枝芍藥知母湯配合電針治療KOA療效可靠。李鳳等[27]將70例KOA患者隨機等分入對照組與試驗組，對照組采用口服布洛芬緩釋膠囊，試驗組則使用桂枝芍藥知母湯和針刺，2組均治療10次后對比療效，結(jié)果試驗組在改善Lysholm評分及WOMAC評分方面均優(yōu)于對照組。

3.4 脊柱關(guān)節(jié)病

脊柱關(guān)節(jié)病(spondyloarthropath，SPA)，又稱血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(seronegative spondyloanthropathy)，表現(xiàn)為中軸關(guān)節(jié)和外周大關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍的炎癥。強直性脊柱炎為其代表性疾病，常累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱，特征性病理表現(xiàn)為韌帶附著端病。近年來該病發(fā)病率逐漸增多，患者以中青年男性為主。脊柱和關(guān)節(jié)強直是SPA患者的主要致殘原因。臨床上石印玉教授[28]使用桂枝芍藥知母湯為基礎(chǔ)方分期論治強直性脊柱炎，對于急性期(熱毒邪實)、緩解期(氣血肝腎不足)及發(fā)病初期均有顯著療效。石教授認為本方寒熱并用，對風寒濕熱痹均有療效；熱象明顯者可加用土茯苓、白花蛇舌草、半枝蓮、連翹等清熱解毒的中藥；虛證表現(xiàn)可用杜仲、續(xù)斷、熟地黃、山茱萸等補肝腎強筋骨之品；或加用半夏、天南星、白芥子、三棱、莪術(shù)等以化瘀滌痰；亦加入土鱉蟲、全蝎、蜈蚣等活血搜剔經(jīng)絡(luò)藥以祛風除濕、通絡(luò)除痹[29]。陳倩倩等[30]用桂枝芍藥知母湯加減治療強直性脊柱炎，中藥組予基礎(chǔ)方為芍藥20 g，知母、防風、白術(shù)、桂枝各10 g，生姜、制附片、麻黃、甘草各6 g，分偏寒、偏熱、偏濕、偏痛加減治療；對比西藥組予以柳氮磺吡啶聯(lián)合甲氨蝶呤，中藥組療效確切(好轉(zhuǎn)+很好)占到78.9%，顯著高于西藥組的57.7%；表明桂枝芍藥知母湯加減治療強直性脊柱炎具有顯著臨床療效。孫波等[31]通過多單位聯(lián)合收集病例觀察桂枝芍藥知母湯加減治療脊柱關(guān)節(jié)病的臨床療效，設(shè)立中藥組和西藥組，并對中藥組進行分期論治，分為急性期和緩解期，均采用桂枝芍藥知母湯加減治療，西藥對照組予柳氮磺吡啶聯(lián)合甲氨蝶呤，治療觀察12周；結(jié)果中藥組在VAS的改善上顯著優(yōu)于西藥對照組，桂枝芍藥知母湯加減方治療脊柱關(guān)節(jié)病在部分患者上能達到和西藥同樣的療效，且對于疼痛明顯或主觀癥狀多的患者，采用中藥治療有一定的優(yōu)勢。

3.5 腰椎間盤突出癥

腰椎間盤突出癥(lumber disc herniation，LDH)是常見的腰部疾病之一，是因腰椎間盤變性、纖維環(huán)破裂、髓核組織突出，壓迫刺激神經(jīng)根及馬尾神經(jīng)，引起腰腿痛的一種疾病，好發(fā)部位為第4/第5腰椎(L4/L5)或第5腰椎/第1骶椎(L5/S1)[32]。西醫(yī)將其分為凸起型、突出型和游離型3型，多認為其發(fā)病機理為：椎間盤病變機械壓迫神經(jīng)根；腰椎間盤突出纖維環(huán)破裂后，髓核液對神經(jīng)根的化學刺激；椎間盤損傷或病損后，髓核組織成為抗原，產(chǎn)生免疫反應(yīng)[33]。目前認為腰椎間盤突出主要因椎間盤退變導(dǎo)致，梁衛(wèi)東等[34]發(fā)現(xiàn)炎性因子在椎間盤退變中起著重要的作用，IL-1β、IL-6、TNF-α可能通過抑制PI3K/AKT細胞增殖通路來抑制髓核細胞Ⅱ型膠原的表達，從而使椎間盤發(fā)生退變。黃守鑌等[35]也發(fā)現(xiàn)椎間盤退變患者血清IL-18、IL-6、hs-CRP水平均顯著高于健康人群，且炎癥因子水平與基質(zhì)細胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)水平呈正相關(guān)。研究[36]發(fā)現(xiàn)桂枝芍藥知母湯有抗炎止痛、改善關(guān)節(jié)微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等作用。張蓋[37]運用桂枝芍藥知母湯加減配合骨盆牽引治療腰椎間盤突出癥37例，治療30 d，總有效率為83.7%。邊俊等[38]通過觀察經(jīng)皮椎間孔鏡技術(shù)聯(lián)合桂枝芍藥知母湯加味治療腰椎間盤突出癥療效，設(shè)立手術(shù)治療組和聯(lián)合組，觀察腰腿疼痛評分(視覺模擬評分)、腰椎功能評分(Oswestry功能障礙指數(shù))、復(fù)發(fā)率，結(jié)果提示聯(lián)合應(yīng)用組均優(yōu)于手術(shù)治療組。

4 小結(jié)

桂枝芍藥知母湯為《金匱要略》中的經(jīng)典方劑，方中藥味雖不多，但熔桂枝湯、桂枝附子湯、麻黃湯及麻黃加術(shù)湯等眾方為一爐，具有通陽行痹、祛風除濕、和營止痛之效，除因痹證日久風濕之邪固著難去者，治療痹癥確有療效。隨著人們對經(jīng)方的重視逐漸加強，對經(jīng)方的研究不斷深入，結(jié)合現(xiàn)代藥理學研究，目前桂枝芍藥知母湯在RA、OA、SPA、痛風性關(guān)節(jié)炎等風濕性疾病中應(yīng)用廣泛；然而，如何創(chuàng)新復(fù)方現(xiàn)代藥理研究技術(shù)，研究本方治病的理論基礎(chǔ)與作用機制，更好地使本方服務(wù)于臨床，仍是今后需努力的方向。