吳雪 張彩蘋

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原030001

支氣管哮喘(哮喘)是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為主要特征的異質(zhì)性疾病,其氣流受限具有可逆性,病程延長可導(dǎo)致氣道重塑,臨床表現(xiàn)為喘息、咳嗽、胸悶等,常在夜間、凌晨發(fā)作及加重[1-2],對于中重度哮喘患者而言,國內(nèi)外哮喘防治指南推薦的治療方法主要為吸入性糖皮質(zhì)激素+長效β2受體激動劑加減癥狀控制性藥物(如白三烯調(diào)節(jié)劑、茶堿等),必要時可口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素,過敏性哮喘患者可聯(lián)合免疫療法[3-5],但仍有5%～10%的患者臨床控制不滿意,這部分患者往往用藥依從性差,且自行濫用糖皮質(zhì)激素、出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素依賴、糖皮質(zhì)激素停藥反應(yīng)和反跳現(xiàn)象等屢見不鮮,而長期糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的感染、代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、影響少兒生長發(fā)育等不良事件也給臨床工作帶來了極大的挑戰(zhàn)[6]。目前關(guān)于哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,氣道免疫-炎癥機(jī)制認(rèn)為,哮喘與Th2型炎癥相關(guān),其中IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)起到了重要作用[2,7]。有研究表明參與Th2型炎癥過程的哮喘靶向治療藥物的研發(fā)使得“難治性哮喘”這一現(xiàn)象大為減少,例如奧瑪珠單抗、美泊利單抗、貝那珠單抗等靶向藥已在部分國家和地區(qū)應(yīng)用于臨床,僅奧瑪珠單抗于2018年在中國應(yīng)用于臨床,基于此,本文主要對奧瑪珠單抗在哮喘中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 奧瑪珠單抗在哮喘中的應(yīng)用

1.1 奧瑪珠單抗的作用機(jī)制 奧瑪珠單抗是哮喘的第一個靶向治療藥物,它是一種人源化重組鼠單克隆抗Ig E抗體,相對分子質(zhì)量約為150 000,由兩條氨基酸殘基重鏈和兩條輕鏈組成,可以選擇性地與血清游離IgE結(jié)合,形成奧瑪珠單抗:IgE三聚體免疫復(fù)合物,能有效降低游離Ig E濃度并誘導(dǎo)循環(huán)嗜堿粒細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞表面的高親和力IgE受體表達(dá)降低,繼而阻斷IgE及其受體之間的相互作用,且研究表明其降低游離IgE濃度的能力具有劑量依賴性,因此,奧瑪珠單抗抑制所有IgE依賴性細(xì)胞事件:肥大細(xì)胞脫顆粒、與嗜堿粒細(xì)胞表面高親和力IgE受體結(jié)合表達(dá)、促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)行抗原遞呈、活化嗜酸粒細(xì)胞、合成IgE、氣道上皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、氣道平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等,進(jìn)而顯著抑制與哮喘相關(guān)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)過程,同時有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)奧瑪珠單抗還可以通過減少氣道網(wǎng)狀基底膜增厚來減輕哮喘患者氣道重塑[8-11]。由于其對IgE的靶向抑制作用,近年來奧瑪珠單抗被越來越多地應(yīng)用在哮喘的治療中。

1.2 奧瑪珠單抗的適用人群 在中國,《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》推薦將奧瑪珠單抗用于第Ⅳ級治療仍不能控制的中重度過敏性哮喘患者[5]。國際上,ERS/ATS 2019也建議將奧瑪珠單抗作為癥狀控制不佳的中重度難治性哮喘患者的附加治療,且2019年全球哮喘防治倡議(Global INitiative for Asthma,GINA)認(rèn)為符合以下條件的患者可能獲益更大:(1)長期對空氣變應(yīng)原過敏、皮膚點刺或特異性IgE陽性;(2)基線血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥260個/μl、呼 出 氣 一 氧 化 氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)≥20 ppb;(3)年齡≥6歲;(4)過去1年內(nèi)哮喘急性發(fā)作頻率大于臨床控制目標(biāo)[3-4]。上述3版指南均將過敏性哮喘患者作為奧瑪珠單抗的主要適用對象,篩選時人群特征也都涉及了以上4項指標(biāo),但在量化范圍方面略有差異。奧瑪珠單抗的官方說明書還限定了適用對象基線血清總IgE水平應(yīng)在30～1 500 U/ml(0.03～1.5 U/L),體質(zhì)量應(yīng)小于150 kg[12]。目前國內(nèi)在臨床和研究中主要將GINA指南和藥物說明書相結(jié)合來篩選適用患者,并發(fā)現(xiàn)療效顯著,但并非所有符合上述條件的過敏性哮喘患者使用奧瑪珠單抗后都獲益。Bousquet等[13]報道了44例過敏性哮喘患者在使用奧瑪珠單抗治療36周后仍無應(yīng)答。此外,有研究者證明奧瑪珠單抗對部分非過敏性哮喘患者病情的改善也有幫助[14-16]。

研究還發(fā)現(xiàn)某些生物標(biāo)志物可能對篩選適用人群有幫助。Suzukawa等[17]在應(yīng)用奧瑪珠單抗的中重度哮喘患者中監(jiān)測了30項血清炎性標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)對該藥應(yīng)答良好的患者的基線血清CXCL10和IL-12的水平較高,但該研究樣本含量較小(n=31),結(jié)論是否能應(yīng)用于臨床還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

2 奧瑪珠單抗的用法

目前眾多學(xué)者尚未發(fā)現(xiàn)奧瑪珠單抗在不同年齡、性別和種族中有療效差異。干粉制劑和液體預(yù)填充制劑安全性一致[18]。根據(jù)患者基線時血清總IgE水平和體質(zhì)量參照奧瑪珠單抗給藥劑量頻率表,每2周或每4周皮下注射1次,用藥療程目前尚無定論。臨床試驗表明,奧瑪珠單抗在至少使用12～16周后才能顯示出有效性[19],而Sorkness等[20]在研究中則發(fā)現(xiàn)在用藥前30 d內(nèi)即可減輕患者哮喘癥狀和急性發(fā)作頻率,這比之前的報道都要早,但GINA 2019仍然建議至少治療16周后再評估療效。該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)在6～20歲人群中每2周給藥比每4周更能減少哮喘急性發(fā)作頻率與吸入性糖皮質(zhì)激素使用劑量。

3 奧瑪珠單抗的療效評估

國內(nèi)外臨床研中常常通過對比哮喘患者使用奧瑪珠單抗前后的臨床癥狀控制情況、哮喘常規(guī)治療藥物使用情況、肺功能、自我感覺、實驗室檢查等來評估藥物療效,多項研究結(jié)果顯示該藥療效令人欣慰。

3.1 哮喘急性發(fā)作頻率、糖皮質(zhì)激素用量 奧瑪珠單抗可以有效降低患者哮喘急性發(fā)作頻率,減少糖皮質(zhì)激素用量。Busse等[21]應(yīng)用奧瑪珠單抗在難治性哮喘患者中開展了隨機(jī)對照研究,這些患者初始使用奧瑪珠單抗時并不立即停用糖皮質(zhì)激素,而是將前16周作為糖皮質(zhì)激素劑量穩(wěn)定期,觀察發(fā)現(xiàn):在此期間,奧瑪珠單抗組不僅發(fā)生哮喘急性發(fā)作的人數(shù)比安慰劑組少,而且發(fā)作頻率也顯著降低,在隨后為期12周的激素減量期,這種改善效果仍然存在,研究結(jié)束時,奧瑪珠單抗組停用糖皮質(zhì)激素的患者比例更大,糖皮質(zhì)激素劑量的減少率也明顯高于安慰劑組。與其他臨床研究的結(jié)果相似[22-23]。

3.2 肺功能變化 肺功能評估常用的指標(biāo)有第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)、FEV1%pred、最大呼氣流速等。目前已發(fā)表的臨床研究對奧瑪珠單抗組用藥前后肺功能變化的報道存在明顯差異。部分研究發(fā)現(xiàn),隨著用藥時間的延長,患者肺功能檢測比基線時有所提高,有些研究中FEV1%pred改善幅度可高達(dá)50%,而FEV1的變化則呈現(xiàn)出兩種趨勢:一是較基線時有改善,二是變化不明顯[24-26],但尚未發(fā)現(xiàn)用藥后肺功能減退的報道。分析FEV1變化不明顯的原因可能是:對哮喘病程較長的患者來說,其可能已經(jīng)發(fā)生了不可逆的氣道重塑,奧瑪珠單抗可抑制氣道重塑但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的氣道重塑,所以在哮喘早期即用藥可能效果更佳。另外,在這些研究中多使用均數(shù)來統(tǒng)計患者病程長短,因此,并未說明不同病程的哮喘患者肺功能變化情況如何,仍需進(jìn)一步研究。

3.3 患者自我感覺明顯改善 通常使用哮喘生活質(zhì)量調(diào)查問卷(asthma quality of life questionnaire,AQLQ)、哮喘控制測試(asthma control test,ACT)等量表來評估患者使用奧瑪珠單抗治療后臨床癥狀控制情況及自我感覺。研究表明,經(jīng)奧瑪珠單抗治療后患者AQLQ、ACT評分也較基線時明顯改善。一項納入了42項研究的薈萃分析[24]顯示,使用奧瑪珠單抗的患者從16周到1年的療程中,AQLQ評分的4個方面:哮喘癥狀、活動受限、環(huán)境刺激和情緒等均有改善,可高達(dá)55%,ACT評分也顯示,從短期(5～9個月)到相對長期(23～32個月)的時間里,其較平均基線水平持續(xù)提高約30%。

3.4 哮喘相關(guān)實驗室指標(biāo) 奧瑪珠單抗治療期間,患者外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)與FeNO水平也逐漸降低,而病程中該指標(biāo)升高則常常與哮喘病情加重相關(guān)[23-24],需要引起臨床醫(yī)師的注意。

需要指出的是,雖然臨床上參考血清IgE水平來篩選奧瑪珠單抗的適用人群并確定給藥劑量,研究也表明血清游離IgE水平隨著給藥次數(shù)的增加而逐漸降低,但是研究人員發(fā)現(xiàn)用藥期間游離IgE水平與治療后肺功能、FeNO、哮喘臨床癥狀控制等的變化并無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性,并且臨床上,在實驗室檢測所用試劑盒也較難區(qū)分血清游離型Ig E和結(jié)合型IgE,因此并未將血清IgE水平納入用藥后療效評估指標(biāo)[27]。

4 奧瑪珠單抗的安全性

4.1 常見的不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)多表現(xiàn)在注射部位,有疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢等;已經(jīng)報道的可能危及生命的過敏反應(yīng)有支氣管痙攣、低血壓、暈厥、蕁麻疹、咽喉或舌血管水腫等,需要警惕并積極處理;其他不良反應(yīng)有發(fā)熱、頭痛、皮膚潮紅、惡心、腹瀉、光過敏、乏力、感覺異常、手臂水腫等;罕見不良反應(yīng)有蠕蟲感染等[18]。有研究在患有哮喘和其他過敏性疾病的≥12歲人群中用藥后曾觀察到過惡性腫瘤事件(20/4 127)[12]。

4.2 深靜脈血栓事件 有學(xué)者報道了一例成年男子接受皮下注射奧瑪珠單抗治療哮喘15個月后出現(xiàn)肺栓塞和下肢靜脈血栓的案例,排除其他可能因素后,其認(rèn)為奧瑪珠單抗可能是引起靜脈血栓栓塞的誘因[28]。與此相關(guān)的一項EXCELS研究觀察了奧瑪珠單抗與心血管、腦血管事件的關(guān)聯(lián),研究顯示奧瑪珠單抗組較對照組發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險增加[29],而來自25個隨機(jī)對照試驗和2個奧瑪珠單抗延伸研究的心血管事件匯總分析的結(jié)果則顯示,并沒有發(fā)現(xiàn)奧瑪珠單抗組和安慰劑組之間的深靜脈血栓發(fā)生率有任何差異[30]。奧瑪珠單抗的長期安全性仍然值得關(guān)注。

4.3 妊娠期用藥 目前關(guān)于奧瑪珠單抗在妊娠人群中應(yīng)用的隨機(jī)對照研究極少,多為個案報道或觀察性研究。日本學(xué)者報道了3例婦女用藥期間懷孕并分娩健康嬰兒的案例[31-32]。Namazy等[33]在250例妊娠婦女中進(jìn)行了前瞻性觀察性研究,評估了孕婦及嬰兒的圍產(chǎn)期結(jié)局(包括活產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、主要先天性異常等),并與篩選的疾病匹配組對比,并未發(fā)現(xiàn)使用奧瑪珠單抗的孕婦有發(fā)生嬰兒重大先天性異常風(fēng)險的增加,即便如此,仍建議妊娠及哺乳期婦女謹(jǐn)慎使用奧瑪珠單抗。

5 奧瑪珠單抗減量或停藥

根據(jù)奧瑪珠單抗的作用機(jī)制,雖然其可有效阻斷Ig E依賴性細(xì)胞事件,但并不能減少機(jī)體再次接觸過敏原時導(dǎo)致的B細(xì)胞、漿細(xì)胞分泌抗原特異性IgE,因此,停用奧瑪珠單抗后血清IgE的數(shù)量和濃度仍可再次升高引發(fā)后續(xù)炎性級聯(lián)反應(yīng),哮喘癥狀再次發(fā)作,Slavin等[10]的研究證實了這一可能。該研究發(fā)現(xiàn),在治療不到1年后停用奧瑪珠單抗會導(dǎo)致數(shù)月內(nèi)病情恢復(fù)到治療前的狀態(tài)。而Nopp等[34]的研究則表明大多數(shù)已使用奧瑪珠單抗約6年的成年哮喘患者,在停藥3年后病情仍有改善或保持不變。因此,明確奧瑪珠單抗治療哮喘的安全給藥療程至關(guān)重要,遺憾的是,目前相關(guān)研究報道甚少,臨床上仍由經(jīng)治醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗來決定。

關(guān)于哮喘癥狀改善后患者奧瑪珠單抗減量策略的研究報道也較少。Domingo等[35]在35例重度過敏性哮喘患者中開展了相關(guān)研究,認(rèn)為口服糖皮質(zhì)激素超過1年的GINAⅤ級患者中有1/3可以在開始奧瑪珠單抗治療2～4年內(nèi)逐漸安全撤藥,其撤藥策略值得參考:哮喘患者使用奧瑪珠單抗治療至少1年半后口服糖皮質(zhì)激素減至最小耐受劑量,同時要求肺功能大于等于奧瑪珠單抗治療前水平,此時先將奧瑪珠單抗劑量減少一半,6個月后若臨床癥狀穩(wěn)定,則再次減半;減量后需要反復(fù)加用口服糖皮質(zhì)激素和/或肺活量檢查惡化超過10%,則將劑量加至之前的水平,直至穩(wěn)定。雖然該研究樣本量少,但仍為臨床上探索奧瑪珠單抗給藥療程和減量策略提供了思路。

6 奧瑪珠單抗聯(lián)合變應(yīng)原特異性免疫療法

多項研究報道了奧瑪珠單抗聯(lián)合變應(yīng)原特異性免疫療法在治療牛奶、花粉、塵螨等過敏反應(yīng)中的療效,比單用免疫療法的脫敏效果更顯著[36]。哮喘中以過敏性哮喘表型為多,故推薦在有明確過敏原的中重度哮喘患者中早期、持續(xù)使用奧馬珠單抗聯(lián)合變應(yīng)原特異性免疫療法,靶向治療聯(lián)合病因治療可能療效更佳。

7 小結(jié)

哮喘的全球患病率逐年上升,中重度哮喘更是給患者、家庭和社會帶來了沉重負(fù)擔(dān),奧瑪珠單抗主要用于GINAⅣ～Ⅴ級的中重度過敏性哮喘,可減少患者哮喘急性發(fā)作頻率、減輕哮喘癥狀、改善肺功能、提高生活質(zhì)量、減少糖皮質(zhì)激素用量甚至停藥,聯(lián)合特異性抗原免疫療法進(jìn)行病因治療可能療效更顯著。奧瑪珠單抗在國內(nèi)上市,填補(bǔ)了我國哮喘靶向治療的空白,對醫(yī)患雙方來講既是機(jī)遇又是挑戰(zhàn)。未來還有許多問題亟待解決:如尋找可用于評估藥物療效的生物標(biāo)志物,長期用藥的安全性和療效,妊娠、老年等特殊人群用藥安全性方面還需長期隨訪評估,且用藥療程、癥狀改善后的激素及奧瑪珠單抗減量策略等尚無定論,需積極探索。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突